免疫耐受介绍
医学免疫学：第15章 免疫耐受
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
医学免疫学课件免疫耐受
调整抗原剂量
在免疫耐受形成初期，给予大剂量 抗原刺激，可以打破免疫耐受状态 。
使用免疫调节剂
使用免疫调节剂，如抗CD25单克隆 抗体、IL-2、IFN-γ等，可以调节 Treg细胞的功能，打破免疫耐受状 态。
针对免疫耐受的治疗策略
抑制Treg细胞功能
通过抑制Treg细胞的功能，可以增强免疫应答，打破免疫耐受状 态。
VS
转录因子与免疫耐受
转录因子是调节基因表达的蛋白质，可影 响免疫细胞的分化、增殖和功能。例如， Foxp3是一种表达于调节性T细胞的转录 因子，对维持免疫稳态具有重要作用。
CHAPTER 03
免疫耐受与疾病
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免 疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 这类疾病可能由多种因素引发，包括遗传、 环境、内分泌失调等。免疫耐受的打破可能 导致自身免疫性疾病的发生。
激活抗原提呈细胞
通过激活抗原提呈细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以增强免疫 应答，打破免疫耐受状态。
调整B细胞功能
通过调整B细胞的功能，如抑制B细胞表面的PD-L1表达，可以增强 免疫应答，打破免疫耐受状态。
免疫耐受在疫苗设计中的应用
疫苗设计需要考虑免疫耐受的因 素，避免诱导机体产生免疫耐受
。
Байду номын сангаас
在疫苗设计中，需要选择合适的 抗原和剂量，以诱导产生有效的
当前免疫耐受研究主要面临以下挑战：1）免疫耐受 形成机制尚不完全清楚；2）如何打破免疫耐受，提 高机体免疫力；3）免疫耐受与自身免疫性疾病、肿 瘤等疾病的关系仍需深入探讨。
免疫耐受研究的未来方向
• 随着免疫学研究的深入，未来免疫耐受研究将朝着以下方向发 展：1）深入研究免疫耐受形成的分子机制，为开发新的治疗策 略提供理论依据；2）探索新的免疫调节手段，打破免疫耐受， 提高机体免疫力；3）研究免疫耐受与疾病发生发展的关系，为 疾病治疗提供新的思路。
第十二章 免疫耐受
表12- 1
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
诱生抗原 小剂量TD抗原
高带耐受
大剂量TD或TI抗原
参与细胞
产生速度
T细胞
快，1天
T和B细胞
慢，8～15天
持续时间
长,120～135天
短，40～50天
3.抗原注射的途径 诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。
第四节
人工终止耐受
意义：治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染
性疾病等。
举例：
理化或生物因素 耐受原结构改变；
交叉抗原 与耐受原结构类似。
（1）自发终止 已建立了耐受性的个体如无抗原的再度 刺激，免疫耐受性随着体内抗原被清除而自 行消退，重新出现对特异抗原的免疫应答， 此即为免疫耐受性的自发终止。 （2）特异终止 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏 已建立的耐受性。 a. 注射化学结构改变的耐受原 如通过理化及生物因素使抗原结构改变
免疫耐受与免疫抑制的比较
免疫耐受 免疫抑制 免疫活性细胞发育缺损 或增殖分化障碍 先天缺损或人为产生， 如X-射线，免疫抑制药物， 抗淋巴细胞血清的作用 无 一时性 已应用于变态反应， 自身免疫病和移植 感染与肿瘤
产生原因
产生条件 特异性 持续性 临床应用 合并症
细胞系消失或不活化 Ts细胞的抑制作用 可先天或后天获得， 特别是免疫功能未成熟 或减弱时容易形成 高 长期，一时性或终生 实验治疗阶段 无
免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。 前者称天然耐受（natural tolerance），后 者称获得耐受（acquired tolerance）。外 来的或自身的抗原均可诱导免疫耐受，这 些抗原称耐受原（tolerangen）。针对自身 抗原呈现的免疫耐受称自身耐受（self tolerance）。
15 _免疫耐受
第二节
免疫耐受机制
（mechanism of immune tolerance）
根据免疫耐受形成时期不同分为
中枢耐受（central tolerance）——是指在T、B细胞发 育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral tolerance）——是指成熟的T及B 细胞，遇到内源性或外源性抗原，不产生正免 疫应答，而显示免疫耐受。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
同一种抗原，因条件不同，既可是免疫原也可以是耐受原。
一种物质引起免疫应答的条件： 易被APC摄取 同时含有T细胞表位、B细胞表位 在APC中经消化产生的多肽适于和MHC结合 专职APC为T细胞活化提供双信号 活化的Th细胞为B细胞提供辅助信号
活化的T、B细胞周围具有适于其增殖分化的细胞因子微环境
力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提呈，因 缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应
答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不
引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance）。 （抗原浓度低→免疫忽视） 将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答。
第一节
• 先天耐受：
免疫耐受的形成及表现
胚胎期，不成熟的T、B细胞接触自身抗原或外 来抗原，形成对所接触抗原的免疫耐受。这种耐受 可持续终生。 • 后天耐受： 受多种因素影响导致免疫系统原本对此抗原应 答的能力消失，这种耐受待影响因素消失后可恢复。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
胚胎期
在新生期
（四）细胞因子的作用
IL-7、BAFF（B-cell-activating factor family):
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
免疫耐受
免疫耐受
概述 对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效 应细胞或特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答效应的现象，称为免疫耐受 （immu- nological tolerance）。即特 异性的免疫无应答现象。
免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生 称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
BSA
小鼠
测 Ab
5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
医学免疫学-免疫耐受
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
第十一章免疫耐受
第十一章免疫耐受免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。
对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。
这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。
由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。
正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。
目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节免疫耐受的发现和人工诱导一、天然免疫耐受现象1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。
这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。
Owen 称这一现象为天然免疫耐受。
Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
免疫耐受名词解释
免疫耐受名词解释免疫耐受是指机体对特定抗原或病原体的免疫系统不产生明显的免疫反应的状态。
当免疫系统能够识别和抑制对自身组织产生免疫反应时，称为自身免疫耐受；而当免疫系统对外来抗原或病原体产生免疫反应的能力被降低或抑制时，称为免疫耐受。
免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，它能够保护机体免受自身免疫性疾病和过敏反应的侵害。
在正常情况下，免疫系统会对抗抗原和病原体，以保护机体不被感染。
然而，有时免疫系统会出现错误，对自身组织产生免疫反应，导致自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
此外，免疫系统也会对一些无害物质产生过敏反应，导致过敏性疾病的发生，如花粉症、哮喘等。
对于这些疾病，免疫耐受的建立和维持非常重要。
免疫耐受可以通过多种机制来实现。
一种机制是自身免疫耐受。
在胚胎发育和早期生命阶段，免疫系统会经历一系列的发育和教育过程，识别和删除自身T细胞和B细胞，从而防止它们对自身组织产生免疫反应。
如果这个过程出现了错误，误删除或误保留了自身免疫细胞，就可能导致自身免疫性疾病的发生。
另一种机制是耐受性诱导。
在某些特定情况下，例如移植器官移入、抗原投予等，通过控制免疫系统的激活和调节，可以诱导机体对特定抗原保持耐受状态。
这种通过外界干预诱导的免疫耐受可分为中央耐受和周边耐受。
中央耐受是指在胸腺和骨髓中诱导T细胞和B细胞对自身抗原产生耐受；而周边耐受是指在外周淋巴oid器官中诱导T细胞和B细胞对特定抗原产生耐受。
这种通过干预诱导的免疫耐受在移植器官移入和免疫疗法中具有重要意义。
另外，还有一种机制是免疫抑制。
免疫抑制是指通过抑制或调节免疫系统的激活和功能，降低机体对抗原和病原体的免疫反应，从而达到免疫耐受的目的。
常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、免疫抑制剂等。
这种通过药物干预抑制免疫系统功能的方法在器官移植、自身免疫性疾病治疗等领域有重要应用。
总之，免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，可以防止自身免疫性疾病和过敏反应的发生。
免疫耐受概述、诱导条件、形成、机制及建立
疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。
２、形成机制
* 中枢免疫耐受
胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在 中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫 耐受。
* 外周免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触 抗原所形成的免疫耐受。
中枢免疫耐受：克隆清除 （ Clonal deletion）
免疫耐受 需要
有 + +
无或弱 保护自身
耐受原(tolerogen):诱导耐受形成的 抗原。
同一抗原物质在不同情况下可为耐受 原或免疫原，主要取决于抗原的理化 性状及剂量，免疫途径和被免疫个体 的遗传背景等。
完全耐受（complete immunotolerance）：机体同时发生T、 B细胞耐受。
胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触
（自身）抗原
相应自身反应性淋
巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞
（forbidden clone）或发生凋亡
成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原
产生应答）
Ｎossal，Ｂ细胞克隆流产（clonal abortion）学说：
骨髓Ｂ细胞发育早期，若前Ｂ细胞在发育为Ｂ 细胞之前接触抗原，则Ｂ细胞发育即终止，导 致Ｂ细胞中枢耐受。
致克隆失能
Ｂ细胞耐受
较难 较长（约７０天） 较短（～５０天） ＴＤ和ＴＩ抗原
可耐受 不耐受 可耐受 不耐受 克隆流产 抑制ＳＩgＭ表达 致克隆失能
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受
免疫抑制
直接原因 发生机制
特异性
特异性免疫细胞被排除 或不能被活化 免疫系统未成熟，免疫力 减弱，抗原性状改变而 诱生 针对特异抗原
第十五章 免疫耐受(精)
产生抗体
不产生抗体
低带耐受
高带耐受
抗原剂量过低
不足以激活免疫细胞 <1olerance
抗原剂量过高
诱导细胞凋亡, 活化调节性T细胞
高带耐受
High zone tolerance
T 细胞与B细胞耐受
低带耐受
参与细胞 产生速度 持续时间 抗原种类 T细胞 快（1-2天）
第十五章 免疫耐受 Immunological tolerance
概念
免疫耐受： 机体免疫系统对特定抗原的免疫无应答状态称为免疫耐受。 • 具有特异性：免疫系统只对特定的抗原不应答，对不引起 耐受的抗原，仍能进行良好的免疫应答。 • 免疫抑制及免疫缺陷：对各种Ag均呈低应答或无应答，无 Ag特异性。 • 免疫耐受的形成可以是天然形成，也后天获得。 • 耐受原:诱导耐受形成的抗原称耐受原。 • 免疫应答和免疫抑制共同维持免疫系统的自身平衡。 • ：
(二）B细胞中枢耐受的建立 1.自身反应性B细胞在骨髓中的阴性选择导致 克隆清除。 2.自身反应性B细胞在骨髓中识别自身抗原后, 重排轻链的VJ基因（ receptor editing，受体 编辑），产生新的BCR，不再对自身抗原产 生应答。
第二节 外周耐受的机制
• 外周耐受： 成熟的T、B细胞遇内源性或外源性抗原， 不产生免疫应答，而显示免疫耐受。
B细胞产生抗体
3. 抗原免疫途径 • 口服抗原经胃肠道诱导局部淋巴结及小肠 固有层B细胞产生sIgA，但却导致全身免疫 耐受(耐受分离现象)。与抑制性细胞因子的 产生，抑制全身T细胞应答有关。 • 静脉注射最易诱导全身耐受。 • 腹腔注射次之。 • 皮下及肌肉注射最难。
4.抗原的持续存在 • 持续存在的抗原易导致免疫耐受并维持耐 受状态。 • 有生命的耐受原（自身细胞，某些病毒细 菌）建立的免疫耐受不易消退。 • 无生命的耐受原易被降解且无自我复制能 力，耐受维持时间短。
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
Immunological Tolerance (p151-160)
免疫耐受
Immunological tolerance 免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特 异性的无应答状态。
特性： 抗原特异性
诱导性
转移性 非遗传性
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
建立耐受的方法
• • • • • • • • 口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2
Th1
打破耐受的意义：
肿瘤应答分子用于肿瘤患者的治疗 • 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 • 细胞因子及其抗体的合理使用: IFN-γ, TGF-βAb • 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
Th
活化、增殖
B7
CD28
B细胞活化的“双信号模型”
分泌细胞因子
Th
CD40L CD40
BCR 抗原 分泌细胞因子
Th CD40 BCR 抗原
不能增殖分化
3.免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
4. 细胞因子的作用
自身应答(SLE,RA)
（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚 层营养不良症）
• AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. • The protein is a transcription factor that is believed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.
(整理)第十一章免疫耐受
第十一章免疫耐受免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。
对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。
这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。
由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。
正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。
目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节免疫耐受的发现和人工诱导一、天然免疫耐受现象1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。
这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。
Owen 称这一现象为天然免疫耐受。
Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
免疫学-免疫耐受
克隆排除学说（clonal deletion）
胚胎期的免疫细胞存在 着无数具有不同反应特 异性的细胞克隆
某一克隆在胚胎期与相 应抗原接触后，即被破 坏清除或被抑制成为克 隆禁忌
该个体出生后再接触同 一抗原产生，即表现为 对此抗原的无反应性
后天因素（一）抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3)表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
第二节 免疫耐受机制
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴 细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐 受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的 未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性(anergy)状态。
阴性选择与Fas-FasL介导的凋亡有关
但高浓度自身抗原处于免疫隔离部位，
T细胞不活化，不致病。
B细胞免疫忽视：
B细胞可活化，但Th不活化辅助，不增殖、分化
可溶性单体抗原无法使BCR交联，不活化、凋亡
（二）克隆无能及不活化
T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。 其中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T、B细胞不能活化，处于无能状 态。
克隆无能
T细胞活化需双信号，仅有第一信号而缺乏第二信号，T细胞不能活化、增殖， 处于一种无能状态，即克隆无能
【免疫学总结】免疫耐受
【免疫学总结】免疫耐受免疫耐受对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应及或特异性抗体，从而不能执行免疫应答的现象，称免疫耐受诱导免疫耐受的抗原称耐受原第一节免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受⒈胚胎期嵌合体形成中的耐受接触同种异型抗原所致免疫耐受⒉在胚胎期人工诱导的免疫耐受胚胎发育期，不成熟自身免疫应答细胞接触自身抗原后，发生克隆清除，形成对自身抗原的耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受㈠抗原因素⒈抗原剂量抗原剂量过高或过低引起的免疫耐受，称为低带及高带耐受⒉抗原类型及剂型单体易激活耐受，多聚体易产生应答⒊抗原免疫途径静脉注射及口服易致全身耐受⒋抗原持续存在⒌抗原表位特点能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位⒍抗原变异㈡机体方面的因素受客观环境因素影响第二节免疫耐受机制中枢耐受指在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受外周耐受指成熟T、B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受一、中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择，启动细胞凋亡，致克隆消除，减少出生后自身免疫病的发生。
诱导中枢耐受的抗原：1)体内各组织细胞普遍存在的抗原2)组织特异性抗原如部分内分泌相关蛋白，胰岛素、甲状腺球蛋白可表达于胸腺髓质上皮细胞。
二、外周耐受1.克隆清除及免疫忽视克隆清除指体内某些组织特异性抗原浓度很高，且外周存在对其有高亲和力的T细胞克隆，一旦与抗原接触后，可经APC提呈，但因这些未经活化的APC表达较少的协同刺激分子，不能产生第二信号，致使此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，而被克隆清除。
免疫忽视指体内某些组织特异性抗原浓度低，或外周存在的T细胞克隆对其亲和力低，虽由活化的APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化T 细胞，表现为自身组织特异性抗原与自身应答性T细胞克隆并存状态，在正常情况下不引起自身免疫病，称为免疫忽视。
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高
无
一时或终生
一时性
实验治疗阶段
应用于临床
无
感染与肿瘤
免疫耐受现象
天然：血型嵌合体、自身免疫耐受 获得性：实验诱导等。
嵌合体（chimaeric）小鼠
免疫耐受形成的条件
(一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱
发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细
胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th
细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
2.抗原的剂量 小剂量TD-Ag T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受
表 低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
高带耐受
诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原
参与细胞 T细胞
第十二章 免疫耐受
——又称负免疫应答
免疫耐受（Immunological tolerance）
机体免疫系统接触某种抗原后，针对该 抗原的特异性无应答现象。
耐受原---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原 免疫原 特异性免疫应答 (如细菌、病毒、 耐受原 无特异性免疫应答
（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受； 抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。
2. 动物的种属和品系 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
Host age and antigen dose affect tolerance
newborn
adult
免疫耐受形成机制
克隆排除(中枢、外周) 克隆无能（anergy） 与BCR表达有关的机制（B细胞发育早期与抗
原的接触，大剂量TI-Ag与BCR的交联） Ts的作用 独特型抗体的作用。
（三）移植排斥反应
1. 阻断协同刺激信号 2. 阻断TCR对同种异体抗原的识别 3. 诱导免疫偏离 （四）肿瘤
打破患者对肿瘤抗原的免疫耐受，诱导抗原特 异性淋巴细胞激活。如B7基因转入瘤细胞、使 用超抗原活化NK细胞。
T和B细胞
产生速度 快，1天
慢，8～15天
持续时间 长,120～135天 短，40～50天
免疫耐受形成细胞学基础
3.抗原注射的途径 诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射
> 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间
抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。
免疫耐受的意义
一、免疫耐受的建立
生理性免疫耐受
保护机体不受损害
病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤
人为诱导免疫耐受 防治排斥反应等疾病
二、 打破免疫耐受
打破生理性耐受 自身免疫病
打破病原体、肿瘤耐受
控制疾病
医学上的应用
(一) I 型超敏反应 1. 使用细胞因子调节Th1、Th2 细胞的失衡诱导
免疫耐受 2. 口服抗原诱导耐受 3. 皮下反复注射小剂量变应原 （二）自身免疫病 1. 协同刺激分子的阻断 2. 口服自身靶抗原 3. 细胞因子治疗调节Th1、Th2细胞
毒素、异种个 体组织抗原等)
非特异性低应答或无应答状态：
免疫缺陷（Immunodeficiency） 免疫抑制（Immunosuppression）
免疫耐受与免疫抑制的比较
原因
产生条件 特异性 持续性 临床应用 合并症
免疫耐受
免疫抑制
细胞系消失或抑制 免疫细胞缺损或功能
障碍ห้องสมุดไป่ตู้
可先天或后天 先天缺损或人为产生