《药用原辅材料备案管理规定》
原辅料、药包材监管2012.04
一、我国原辅料及药包材的监管体系我国原辅料及药包材的注册为行政许可项目，SFDA及各省市、自治区、直辖市的FDA 负责原辅料的生产许可和批准文号管理。
近几年，我国不断学习美国FDA的药品管理经验，逐步推进药品管理制度改革，多次征集DMF制度意见，原先的原辅料和药包材的注册制度将逐渐被DMF备案制度取代。
1、我国原料药的监管体系原料药是指化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
《中华人民共和国药品管理法》将原料药归入药品管理，对原料药（Active Pharmaceutical Ingredient，API）实行SFDA统一审批的生产许可制度，制药企业必须取得GMP证书和药品生产许可证；注册依据《药品注册管理办法》，需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件；申报可分为新药、仿制药（已有国家标准）、补充申请、进口和进口再注册这5类，但如果不在国内销售和使用则可以不注册（按化工原料论）。
目前，我国原料药的法定标准有《中国药典》、部颁标准、新药转正标准等。
如果原料药尚无相关法定标准则需根据SFDA审评中心颁布的系列指导原则进行质量研究，自行拟定企业标准后连同制剂一起按新药申报，批准后该原料药实行试行标准。
另一方面，为提高我国药物研发的质量和水平，SFDA颁布了《CTD格式申报药学部分主要研究信息汇总表（原料药）》和《CTD格式申报资料撰写格式（原料药）》等，预计数年内CTD申报将取代《药品注册管理办法》附件2。
由于药品注册中存在的种种问题，我国正在逐步推进原辅料及药包材的DMF制度（Drug Master File，药用原辅材料登记备案），SFDA已于2008.03完成DMF制度框架初稿，并于2010.09.16发布了“关于征求药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）意见的通知”，2011.11.30再次发布了“关于再次征求《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》意见的通知”。
《药用原辅材料备案管理规定》
《药用原辅材料备案管理规定》药用原辅材料备案管理规定是为了规范药用原辅材料的生产、销售和使用，保障药品安全和人民健康而制定的法规。
该规定共分为十二个章节，包括了药用原辅材料的备案范围、备案申请流程、备案条件以及备案后的监督管理等内容。
首先，该规定明确了药用原辅材料备案的范围。
药用原辅材料指的是用于制造药品或者作为中草药材料的物质，包括化学原料药、生物制品原料、中草药材料等。
凡属于国家药品目录中的药用原辅材料，都需要进行备案。
其次，该规定详细地阐述了备案申请的流程和程序。
备案申请人需要向国家药品监督管理部门提交备案申请文件，包括备案申请表、药用原辅材料的科学命名和质量标准等资料。
申请人还需要提供生产工艺流程、质量管理体系和质量控制标准等相关证明材料。
第三，该规定规定了备案条件和标准。
备案申请人必须具备一定的资质和条件，包括拥有合法注册资本、拥有合格的生产设施和设备，以及具备科学的质量管理体系和质量控制标准。
备案材料必须真实可靠，确保药用原辅材料的质量安全和有效性。
最后，该规定还强调了对备案后的药用原辅材料的监督管理。
国家药品监督管理部门会对备案的药用原辅材料进行监督抽检，确保其质量安全。
备案申请人还需要定期向国家药品监督管理部门报告生产和销售情况，并接受监督检查。
总的来说，《药用原辅材料备案管理规定》的出台是为了加强对药用原辅材料的管理和监督，保障药品质量安全和人民健康。
这对于规范药品市场、遏制假冒伪劣药品的流通具有重要意义。
同时，该规定对备案申请人提出了一系列的要求，推动药用原辅材料行业的健康发展。
《药用原辅材料备案管理规定》
《药用原辅材料备案管理规定》第一章总则第一条为加强药用原辅材料的管理，保证药品的安全、有效和质量可控，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本规定。
这里交待了“上位法”根据法学原理，该“规定”属于部门规章，其效力是最低的，不得与上位法冲突如若冲突，以上位法为准当然了，《药品管理法》据说也在探讨如何修订而混身贴满了补充规定补丁的《药品注册管理办法》，也差不多该再次升级了吧第二条在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。
由此可见，首先中药饮片这个顽疾还是得不到更高位面的监管饮片依然是各省市诸侯监管，或者不监管此外，2005年就征求意见的《药用辅料注册管理办法》征求意见稿至今还没有看到搞出了什么名堂来这么些年了，SFDA可以拿出来作为依据的只有一个函《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》而药用辅料监管事实上还是诸侯割据，各地根据监管需要自行出台例如《天津市药用辅料注册管理办法》对于药用辅料，挺根本的一个问题，究竟什么是“已有国家标准”的辅料，都没有界定清楚相应的，什么是“新”辅料也就说不清楚了最后，我们发现，我们中国特色的DMF是和制剂注册捆绑的，这无疑也是中国创造，后有详述第三条药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照要求提交原辅材料相关信息的过程。
虽说还没有出台细则，但这个信息平台如何搭建的确很引人遐想，或瞎想全英文提交就不要想了，这是个主权问题就是不知道能否实现全电子提交，这应该不至于需要提供公证认证的证明性文件原件吧如果电子提交，如何防范侵入，篡改和失窃？该系统是不是要去做一个信息系统安全认证？如同SFDA要求企业这认证那认证一样该信息平台是否也需要出示相应资质，操作人员是否也需要获得相应培训并取得相应资质？毕竟，DMF中的技术秘密，是攸关企业身家性命的第四条原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照《药品注册管理办法》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》实行注册管理，同时实行备案管理。
我国探索建立药用辅料DMF制度
我国探索建立药用辅料DMF制度添加者： admin 发布时间： 2009-7-3 22:29:00点击率： 0“由于药用辅料对药品的质量和安全具有重要意义，我国药品监管部门一直对其实行注册管理，注册管理对药用辅料行业起到了严格监管、规范发展的重要作用，但同时也存在一些诸如行政成本较高等弊端。
”在日前由中国药品生物制品检定所举办的“2009药用辅料及药包材质量控制技术国际论坛”上，国家食品药品监督管理局药品注册司司长张伟介绍说，我国正在探索实行药用辅料的DMF（药用原辅材料登记备案）管理制度，该制度有望加强制剂生产企业对原辅料的审计责任，提高对辅料技术审评的水平和效率。
辅料在制剂中的用量多、种类复杂，辅料本身的安全性、辅料质量的均一性、辅料之间的相互作用以及辅料与活性成分之间的相互作用对药物制剂质量影响明显。
为此，国家局向国务院申请保留了对辅料实行注册管理的权利。
2004年6月国务院发布了《国务院对确需保留行政审批项目设定行政许可的决定》（国务院令第412号），该文件上从法律上确定了对药用辅料实行注册审批的合法性。
2005年，国家局印发了《药用辅料注册申报资料要求》，从新药用辅料、进口药用辅料、已有国家标准药用辅料、已有国家标准空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶补充申请以及再注册等六个大项规范了药用辅料申报资料要求。
“通过实行注册管理，我国药用辅料行业不断规范和壮大，生产技术和管理水平不断提高，质量标准不断完善，极大地推动了医药行业的发展。
但在实践中也存在一些不容忽视的问题。
”张伟强调，首先是模糊了制剂企业所使用辅料的审计责任，制剂生产企业作为所选用辅料的责任主体体现不够，在批准制度下，制剂企业往往把责任推脱给辅料生产企业和实施审批的药监部门。
其次，辅料生产企业不愿把详细的技术资料交给制剂企业申报，药监部门在制剂审评过程中无法进行详细审查，只能依赖所批准证明文件，但许多药用辅料没有批准证明文件。
第三，生产现场检查和GMP检查局限于已注册的原料药和制剂企业，对实际生产所用辅料缺乏延伸，原始物料的生产过程对药品质量影响的可控性差，药品质量责任的可追溯性差。
DMF备案管理制度与药用铝管企业生产标准Microsoft PowerPoint 演示文稿
DMF备案管理制度与药用铝管行业标准目录1 2 3 4什么是DMF备案管理制度DMF备案管制度对药包材市场的影响DMF备案管理制度对药用铝管企业的影响总 结一、什么是DMF备案管理制度？原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，意味一文号吃终身时代终结。
原料药、药用辅料、包装材料品质相互影响，渗透。
CFDA网站发布《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》，原料药批准文号终结，DMF备案制度正式落地。
1、CFDA发布DMF备案制度的公告药物主控文件(Drug Master File，DMF)制度，是一个国际上较为成熟的原辅料信息的动态管理制度。
1）原料药、药用辅料和包装材料在药品注册申请时一并审批。
2）不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。
3）业界普遍认为，这是我国原料药监管从审批制向DMF制度的过渡。
2、DMF备案管理制度由来DMF是提交给药品监管部门的包含一种或多种人用药物在生产、加工、包装或存储中所用设备、工艺或物质的详细保密信息的文件材料。
DMF制度是目前美国、欧州、日本等发达国家普遍接受的对原辅料包材等的技术要求。
原、辅材料及药用包材的生产企业出于保密目的，防患商业不正规当竞争而不愿意将自己产品的核心信息交给制剂厂家，而这些与质量属性相关的信息及其动态变化对于制剂厂商来说又十分重要。
3、初衷是保护API供应商的生产技术信息DMF能为使用方提供行业数据和信息共享，保障终产品质量、疗效、安全。
经过多年实施和完善，已成为一个国际公认的较为科学的管理规则。
建立药用原辅材料信息动态管理平台，标准规范化信息的收集整理，最大化利用。
使原辅材料的管理由药品监管部门单一负责的方式转向社会化、公开化，形成企业、行业、社会和政府共同参与管理的工作格局。
4、DMF制度是业界公认的科学管理制度5、DMF制度建立需有强大信息管理系统作支撑形成了一套科学规范的审查管理流程。
原料药、药用辅料、药包材新规2019年第56号公告解读
原料药、药用辅料、药包材新规2019年第56号公告解读较2017年第146号公告，范围扩大，在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的原料药、药用辅料、药包材均适用于2019年第56号公告要求。
7月有许多重要的文件发布，其中2019年第56号公告对原辅包厂家、制剂厂家有重要的影响，56号公告发布的内容较多（后有详细解读），其中最重要的有几点：•原料药登记人可以在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等。
••原料药技术审评将收费。
目前的收费标准即药品、医疗器械产品注册收费标准的公告（2015年第53号）中药品的收费标准。
••仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，可进行单独审评审批。
••原料药需进行GMP检查。
••原料药的变更申请需经过批准，依据的法规是《药品注册管理办法》附件4。
•国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），原食品药品监管总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号），现就进一步明确原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）与药品制剂关联审评审批和监管有关事宜公告如下：一、总体要求（一）原辅包的使用必须符合药用要求，主要是指原辅包的质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。
原辅包与药品制剂关联审评审批由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。
新增“原辅包登记人”概念。
2017年第146号公告的描述是“药品制剂申请人仅供自用的原料药、药用辅料和药包材，或者专供特定药品上市许可持有人使用的原料药、药用辅料和药包材，可在药品制剂申请中同时提交原料药、药用辅料和药包材资料（资料要求参照本公告执行），不进行登记。
加强药用辅料监督管理的有关规定
《加强药用辅料监督管理的有关规定》（征求意见稿）药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的质量。
为进一步加强药用辅料生产、使用的监管，确保药品质量安全，依据《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等相关法规，制定有关规定如下。
一、药品制剂生产企业必须加强购入药用辅料的质量管理（一）药品制剂生产企业是药品质量责任人。
必须切实加强药品质量管理，确保药品质量安全。
必须严格药用辅料使用的管理，按照药品监管部门核准的处方工艺，使用符合药用要求的药用辅料生产药品。
凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题，药品制剂生产企业必须承担主要责任。
（二）药品制剂生产企业应健全质量管理体系，确保质量管理部门有效履行质量保证和质量控制职责。
企业负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门履行职责。
确定物料供应商应进行审计并经企业质量管理部门批准。
（三）药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。
应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行现场质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案，并报省级药品监督管理部门备案。
（四）药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。
凡购入的药用辅料，都必须按照药品批准注册时核准的质量标准进行检验，确保符合药用要求。
对有国家标准的药用辅料，必须符合国家标准的要求。
（五）药品制剂生产企业应与药用辅料供应商签订质量协议，随时掌握所使用药用辅料的变更情况，研究和评估变更对制剂质量的影响，并按照《药品注册管理办法》的要求进行申报。
二、药用辅料生产企业必须加强产品质量管理（六）药用辅料生产企业必须对产品质量负责，按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求组织生产。
应健全企业质量管理体系，加强对生产所对原材料的供应商审计，严格原材料质量控制，按照产品注册核准的处方工艺组织生产，规范产品批号的编制，保证产品质量稳定。
药用辅料管理政策走向及质量标准建立原则技术要求
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背景介绍：药用辅料现状
由于对辅料的审批、要求不严格，有些中间体生产企 业在生产辅料时，尤其是生产小品种时，为尽快获得 市场回报，在生产批件上作假，或者根本没有药用辅 料生产批号，而制剂企业在逐利的前提下购买这些辅 料，给群众用药安全造成隐患。工业辅料与药用辅料 之间目前的市场价格相差7％～8％——这就是有些企 业倾向于选用工业辅料的原因所在（无针对性规定， 不检、不查）。 “齐二药” 事件的发生就是受这个大 气候所影响而发生的。
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背景介绍：
1. 2006年6月29日～30日国家局注册司召集中检 所、药典会及有关省市药检所召开了药用辅料 标准研讨会。
2. 会议决定加强药用辅料管理，解决当前药用辅 料突出问题，提高药用辅料标准。
3. 会议讨论并审定“药用辅料标准工作指导原则 ”
4. 讨论了药用辅料标准起草工作中存在问题。 5. 落实了104种药用辅料标准的起草工作。 6. 遴选了61种常用注射用辅料。
2， FDA定义为：制剂中除主药(API)以外的非活性成分。 3， IPEC （国际辅料协会）定义为：在制剂中经过合理的安全 性评价的除了活性成分或前体以外的其他物质，其功能如下：
1) 、在给药系统的生产过程中起辅助作用； 2)、保护、支持、加强药品的稳定性、生物利用度、或病人 的依从性； 3)、 有助于药品的鉴别； 4)、 增强药品的安全性、有效性或者药品在储存或使用过 程中的其他特性。
分步管理：（先行原则：标准先行、高危品种先行、注射用
辅料先行、已经使用未有标准先行） （时间表：明年上半年发布《药用辅料管理/注册
管理办法》；GMP管理；抽检制度；）
分级管理：（国家局/注册、新；省局分级管理/已有标准）
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辅料标准制定原则：
药用原辅料药包材关联性评审的问题解答
6、药包材生产企业在药包材情况发生变更时，有意隐瞒变 更，到药品出现质量问题后才能被发现，有好办法解决这个
问题吗？
• 《公告》中明确规定了药包材生产企业及药品注册申请人的责任和义 务，即药包材、药用辅料发生改变处方、工艺、质量标准等影响产品 质量的变更时，其生产企业应主动开展相应的评估，及时通知药品生 产企业，并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料。药品注册 申请人应确保所使用药包材符合药用要求，并及时掌握药包材的变更 情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，按照《药品注册管理办 法》等有关规定向食品药品监督管理部门提交相应的补充申请。为了 避免因供应商问题对药品质量产生影响，一方面药品生产企业会更加 倾向于选择信用更好、服务质量更好和产品质量更好的药包材生产企 业；一方面会在双方信息沟通方面建立机制，确保及时获取变更信息 ；另外，会在双方协议中提出对药包材变更方面的要求。（本期答题 专家为沈阳药科大学亦弘商学院副院长兼教务主任韩鹏
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
4、原进口包材在进口注册证到期后，原用户用何文件支持 继续使用？是否包材生产企业进行资料备案申报即可？
• 答：此问题中描述的进口包材注册证有效期已届满的情况，可以参照 总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（ 2016年第134号）中第五条的规定。药包材注册证在2017年12月31 日前到期，有效期延续至2017年12月31日。2017年12月31日之后 ，也可继续在原药品中使用。如果原药品在2017年12月31日之前递 交其药品延续注册，有效期届满的药包材注册证可以作为证明文件； 如果原药品在2017年12月31日之后递交其药品延续注册，依据公告 可以继续使用该药包材，但届时无该包材的证明文件可用。建议药包 材厂商在公告给予的2017年12月31日过渡期，考虑递交有效期届满 的包材品种的关联审评资料。(本期问题由中国医药包装协会专家解 答)
药用辅料的又一次丑闻-药用辅料有哪些
药用辅料的又一次丑闻:药用辅料有哪些如果将2006年药用辅料的第一次大丑闻回顾一下，它像极了表现荒诞社会的一出黑色幽默：江苏人王桂平伪造了系列文件，将工业用二甘醇冒充为丙二醇卖给了齐齐哈尔第二制药厂。
“齐二药”只注重了书面材料，化验室也没有分辨出真伪就将材料入库，并且贴上了合格标签。
此后这5桶假冒辅料一路顺风地被用在了“齐二药”的5种制品中，发往全国各地，其中就包含了在广州中山医院置人于死命的注射用“亮菌甲素”。
于是出现了震惊全国的“齐二药”事件，在医院诊治普通疾病的患者，因为假药命丧黄泉。
50多岁的采购员钮忠仁忠厚老实，却是个曾在车间工作和当过门卫的工人，不具备基本的化学知识。
实验室主任陈桂芬只有初中一年级文化水平。
副总经理郭兴平说，“齐二药”用于药品生产的原材料有1000多种，丙二醇是一种小辅料，没有考虑过要安排对供货商进行实地考察。
正是这种毫不起眼的辅料丙二醇，在毒性高出若干倍的工业原料二甘醇的代替下，成为杀手。
卫生部全国合理用药监测系统专家孙忠实向本刊记者提到，这次“毒胶囊”事件是“齐二药”事件之后，公众又一次注意到药用辅料带来的丑闻。
药用辅料曾在相当长时期内，没有受到中国制药行业的重视。
用中国食品药品检定研究院研究员金少鸿的话来说，原来中国企业认为能生产原料了，说明这个药已经有了，实际上并不是这样。
药品的原料仅仅是其中一部分，另外还有辅料，两个合在一起才称为药品，还要加一点包装材料，整个才是药。
给病人吃的不仅仅有活性成分，还有辅料，还有内包装、外包装都得算，这对我们药品就提出了新的概念。
药品研发的时候就要把原料药、辅料、处方、试剂，所有的东西都考虑进去。
从辅料的功能、处方组成、相融性各个方面控制质量。
这背后更大的背景，是中国制药行业近些年来的更新换代。
安徽山河药用辅料股份有限公司总经理尹正龙告诉本刊，国内制药企业大部分是中小企业，生产的产品基本上都是普药，利润低，所以成本压力大。
随着医药行业转型升级，产品结构也在不断调整，一些中小企业被重组或淘汰，企业向生产新型药品方面发展，在药品做成剂型的过程当中，用什么样的辅料显得越来越重要。
4《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》
附件1化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）第一章总则第一条（目的依据）为提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》制定本管理规定。
第二条（总体要求）化学原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）应当符合药用要求，其质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。
第三条(关联审评审批制度) 国家药品监督管理局（以下简称国家局）在审评审批药品制剂时，对化学原料药一并审评审批，对相关药用辅料、药包材一并审评。
仿制境内已上市药品所用的化学原料药（以下简称“仿制化学原料药”）可申请单独审评审批。
第四条(原辅包登记) 化学原料药、辅料及药包材（以下简称原辅包）实施登记管理，原则上原辅包登记人应为原辅包生产企业，境外原辅包企业应当指定中国境内的企业法人办理相关登记事项，按要求在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台（以下简称原辅包登记平台）登记相关产品信息并提交登记资料，外文资料应当按照要求提供中文译本。
第五条（关联审评结果公开）国家局药品审评中心（以下简称药品审评中心）建立原辅包登记平台，并设立信息公开栏目向社会公开原辅包的登记号、产品名称、企业名称、给药途径等基本信息，供相关申请人或者持有人选择。
化学原料药关联审评审批或单独审评审批通过的，药用辅料、药包材关联审评通过的，药品审评中心在原辅包登记平台更新登记状态标识。
第六条（登记号管理原则）同一企业在同一生产场地生产的同一原辅包产品，生产工艺和质量标准相同的，应按照同一登记号登记。
采用不同原理的生产工艺（如发酵、合成、半合成等）生产的同种原料药可按照不同登记号登记，采用相同原理的生产工艺生产的同种原料药应选择最优工艺进行登记。
第二章责任与义务第七条（药品上市许可持有人责任）药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。
药用辅料管理办法征求意见稿（2）
药用辅料管理办法征求意见稿（2）药用辅料管理办法征求意见稿第十八条药品制剂厂商应当及时了解制剂所使用的原辅材料的变更情况，对原辅材料变更带来的影响进行研究和评估，并根据相关注册管理规定进行制剂的变更申报。
同时应当对变更后的原辅材料进行审计。
第四章备案信息的使用第十九条药品制剂申请人申报注册时，在按照相关规定提交申报资料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况、备案号及备案人的授权文件。
对于原辅材料未进行备案的或者该原辅料已备案但未经备案人授权的制剂注册申请不予受理。
第二十条国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂注册申请时，将药品制剂使用原辅材料的备案信息作为制剂申报资料的一部分用于审评。
第二十一条药品制剂研究机构和生产企业应当对选用的药用原辅材料进行充分的研究和验证，同时还应对原辅材料供应商资质和生产质量保证体系审计，形成供应商审计报告。
必要时，可直接对原料药的起始物料和中间产物等进行审计。
第二十二条药品监督管理部门对已批准上市的药品制剂进行监督检查时，根据备案信息对生产所使用的原辅材料进行溯源检查。
第五章备案信息的管理第二十三条药用原辅材料备案资料由公开部分、受限公开部分和保密部分和备案号组成。
公开部分可供公众查询，包括供应商名称、产品名称、备案首次提交及变更时间、备案状态、备案号、地址、电话、传真等。
受限公开部分，药品制剂生产企业可通过原辅材料生产企业授权查询。
保密部分，在确认药品注册申请人提交备案资料持有人出具的授权后，药品监督管理部门按备案信息保密标准操作指南（SOP）使用备案资料用于关联审评。
第二十四条生产药品制剂所使用的原辅材料应当与原辅材料备案信息始终保持一致。
第二十五条药品制剂企业或授权的第三方审计人员在审计药用原辅材料中发现实际情况和备案内容不符，应当主动停止使用该原辅材料进行制剂注册申请和生产使用。
第二十六条药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，并予以公示，五年内不再接受该企业原辅材料的'备案。
药用关键原料法规要求
质量部QA
CONFIDENTIAL© 2016 OPM
8/1/2016
We OPtiMize Cell Cul 3. 4. 5. 6. 7.
GMP法规对物料要求 药企物料分类 物料料入库放行流程 物料质量标准和检测流程 物料投诉流程 物料供应商审计 物料运输要求
工艺用水是制药企业关键原料
8/1/2016
物料质量标准和检测
质量标准
• 参考药典标准(Ch.P、EP、USP) • 企业标准 • 风险评估确定质量标准、检测项 目
检测操作规程
• 参考药典标准(Ch.P、EP、USP) •方法确认 •方法验证
8/1/2016
物料有效期/复验期
• 物料应在有效期内使用
•
•
8/1/2016
药企物料类别
OPM 培养基
• 关键原料 • 一般原料
• 药用级别 • USP/EP
原料 包装 材料
• 内包装 • 外包装
辅料
耗材
• 关键耗材 • 一般耗材
8/1/2016
物料管理
分区管理 标识管理
• 待验区、合格区、不合格 • 退货区、发货区
• 状态标识（合格、不合格、待验、已取样）
• 没有效期规定的物料可以按照复验期管理，但物 料不能无限制复验，复验后规定效期，复验后一 般不再复验。 • 物料有效期根据产品稳定性试验数据确定。
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印刷包装材料管理
• 建立印刷包装材料设计、审核、批准SOP • 印刷保存专人管理，避免混淆、差错。 • 印刷包装材料变更受控管理。 • 印刷包装材料设置专门区域，妥善存放，未经批 准人员不得入内。 • 印刷包装材料材料发放记录、物料平衡。 • 过期或作废印刷包装材料要销毁和记录。
药用辅料监管法规、质量标准现状分析及应对措施
药用辅料监管法规、质量标准现状分析及应对措施摘要：辅料作为药物制剂处方的重要组成部分，指的是制剂处方中除主要活性成分的其他物质，在制剂处方中具有塑性、增溶、载体的功能，同时也是药物治疗、预防、诊断各个作用发挥的前提条件。
国内从2017年开始就药用辅料监管提高了力度，不断借鉴西方国家的管理经验、成效，积极应对新时代下药用辅料领域转型要求，更改管理方法，加速辅料的研发过程。
基于此，本研究以药用辅料监管的历史进程为切口，分析了药用辅料的生产现状、质量标准，最后提出了药用辅料监管、质量问题的措施。
关键词：药用辅料；监管法规；质量标准药用辅料指的是药物生产、调配处方时应用的赋形剂与附加剂，通过药物剂型与给药途径、方法匹配，保障药物活性成分可以快速运输到患者的特定部位中，发挥出治疗功能。
在药剂学领域发展影响下，国内外都积极开展了药剂类型、系统、技术的创新，并从药用辅料种类、质量角度上提出了新的需求，特别是药物传递、渗透性强的高分子药用辅料，相关部门要提高监管的力度，制定质量标准、法规，提高对药物开发、生产过程中生产企业的重视，加速药用辅料的发展。
1药用辅料在药物安全性及相关法规概述1.1药用辅料对药品安全有效的重要性作为药物制剂的组成部分，药用辅料是药物性能、功能性发挥的重要保障。
基于安全性角度，除了辅料中蕴含的杂质，辅料与药材包中存在一定的相互作用，会影响药物安全与有效性[1]。
因为药用辅料生产过程十分复杂，一旦出现问题，难以探究问题产生的原因，导致药物生产的关键参数、质量属性受到影响。
从功能性角度，在制剂生产中药用辅料划分成稀释、黏合等多个类型，划分的标准是具体的功能与指标。
1.2药用辅料监管相关法规从1984年《中华人民共和国药品管理法》出台以来，国内各个地区开展了科学的药物管理，但从地区药物管理情况来看，该法规还存在一定缺陷与不足[2]。
对此，国家相关部门分别在2001、2019年对文件进行了完善。
发达国家药用辅料审评审批制度对我国的启示
关键 词 ： 药用辅料 ； 审评 审 批 ； 分 类 管 理 中图分类号 ： Ｆ ２ 文 献标识码 ： Ａ
一
文章编 号 ： １ ６ ７ ２ — ３ １ ９ ８ （ ２ Ｏ １ ３ ） ０ ７ — ０ ０ ３ ５ — ０ ３
府 管 理 局 将 低 收 入 家 庭 贷 款 提 供 了全 面 的 保 障 ， 在 对 抵 押 及 时的解决 ， 加大 资金 的投 入 ， 加大 中低层 收 入家庭 在 购房 贷款 保险数额 的上 限进 行 确 定 时 ， 将 居 民 家 庭 收 入 水 平 与 上 的 支 持 。 。
１ 我 国药 用辅 料注 册 审批 制度 发展 进 程
２ ０ ０ ４ 年 ６月 ， 国务院发 布《 对确需 保 留的行 政审批 项 目
式 。 分 类 管 理 是 结 合 我 国辅 料 产 业 发 展 、 市 场环 境 、 监 管 资 源、 企 业诚信 度等多方 因素而 提 出的辅 料 管理 模式 ， 符合 目
根据《 药 品管 理 法》 的规定 ， 药 用 辅 料 是 指 生 产 药 品 和 部 门对 药 用 辅 料 的 注 册 审 批 权 限 。２ ０ ０ ５年 ６月 ， Ｓ Ｆ ＤＡ 发 调 配 处 方 时所 用 的 赋 形 剂 和 附 加 剂 。 近 年 来 ， 一 方 面 制 剂
工 艺 不 断 发展 、 药品质量 要求 ｆ ｌ 渐提 高 ， 另 一 方 面 我 国 药 用
０ １ ０年 ９月 ， Ｓ Ｆ ＤＡ 就 《 药 用原 辅 材料 备 案 管 理规 定 》 征 求 虽然 药用辅料 并 非 药 物 的 活性 成 分 ， 但 我 国 法 律 要 求 ２ 意见 ， 提 出了对药用辅 料进行 备案 的管 理 模式 ， 表 明 药 用 辅 “ 生产药 品所需 的原料 、 辅料， 必 须符 合药 用要 求” 。作 为 药 料 分 类 管 理 的 思 想 正 逐 步 完 善 起 来 。 铬 超 标 药 用 胶 囊 事 件 品组 成 中特 殊 而 又 不 可 或 缺 的 部 分 ， 药 用 辅料 的审 评 审批 发 生后 ， Ｓ Ｆ Ｄ Ａ于 ２ ０ １ ２年 ８月 １日发 布 了 《 加 强 药 用 辅 料 监 制度 意义重 大 ， 同时又有 着区别 于药 品审批制度 的独特 性 。 督 管理 的有关规定 》 ， 进 一 步 明 确 对 药 用 辅 料 分 类 监 管 的 模
国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的..doc
国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知国食药监办 [2012]212号2012年 08月 01日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局 :为进一步加强药用辅料生产和使用管理, 保证药品质量, 依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例等法律法规, 国家食品药品监督管理局组织制定了《加强药用辅料监督管理的有关规定》。
现印发你们,请督促行政区域内相关企业遵照执行,并做好监督检查工作。
国家食品药品监督管理局 2012年 8月 1日加强药用辅料监督管理的有关规定药用辅料是药品的重要组成部分,直接影响药品的质量。
为进一步加强药用辅料生产、使用的监管,确保药品质量安全,依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等相关法律法规规章,特规定如下:一、药品制剂生产企业必须保证购入药用辅料的质量(一药品制剂生产企业是药品质量责任人。
必须切实加强药品生产质量管理,确保药品质量安全。
必须严格药用辅料使用的管理, 按照药品监督管理部门核准的处方工艺, 使用符合要求的药用辅料生产药品。
凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题, 药品制剂生产企业必须承担主要责任。
(二药品制剂生产企业必须健全质量管理体系。
应确保质量管理部门有效履行质量保证和质量控制职责, 企业负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门履行职责。
确定药用辅料供应商应进行审计并经企业质量管理部门批准。
(三药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。
应按照《药品生产质量管理规范 (2010年修订》有关要求,对药用辅料生产企业定期进行质量评估,对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析,并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。
(四药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。
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《药用原辅材料备案管理规定》第一章总则第一条为加强药用原辅材料的管理，保证药品的安全、有效和质量可控，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本规定。
这里交待了“上位法”根据法学原理，该“规定”属于部门规章，其效力是最低的，不得与上位法冲突如若冲突，以上位法为准当然了，《药品管理法》据说也在探讨如何修订而混身贴满了补充规定补丁的《药品注册管理办法》，也差不多该再次升级了吧第二条在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。
由此可见，首先中药饮片这个顽疾还是得不到更高位面的监管饮片依然是各省市诸侯监管，或者不监管此外，2005年就征求意见的《药用辅料注册管理办法》征求意见稿至今还没有看到搞出了什么名堂来这么些年了，SFDA可以拿出来作为依据的只有一个函《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》而药用辅料监管事实上还是诸侯割据，各地根据监管需要自行出台例如《天津市药用辅料注册管理办法》对于药用辅料，挺根本的一个问题，究竟什么是“已有国家标准”的辅料，都没有界定清楚相应的，什么是“新”辅料也就说不清楚了最后，我们发现，我们中国特色的DMF是和制剂注册捆绑的，这无疑也是中国创造，后有详述第三条药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照要求提交原辅材料相关信息的过程。
虽说还没有出台细则，但这个信息平台如何搭建的确很引人遐想，或瞎想全英文提交就不要想了，这是个主权问题就是不知道能否实现全电子提交，这应该不至于需要提供公证认证的证明性文件原件吧如果电子提交，如何防范侵入，篡改和失窃？该系统是不是要去做一个信息系统安全认证？如同SFDA要求企业这认证那认证一样该信息平台是否也需要出示相应资质，操作人员是否也需要获得相应培训并取得相应资质？毕竟，DMF中的技术秘密，是攸关企业身家性命的第四条原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照《药品注册管理办法》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》实行注册管理，同时实行备案管理。
注射用辅料和新型辅料也按此管理。
直观的理解就是双轨制就好比避孕套，既要按医疗器械注册，又要按卫生用品备案显而易见的，对于企业而言，工作量增加了，从增进就业来看，是好事注射用辅料还好说，“新型”辅料如何界定？这么多年来，药用辅料的监管一直都是乱的别说药用级了，食品级的辅料都不知道用了多少至于包材，在中国虽说已经“注册管理”了但事实的真相是，一样的乱江浙一带的塑料作坊，往往都是十几家作坊凑份子，用一家最拿得出手的设施作门脸儿，取得注册证所有股东都可以“分享”该注册证，各自拉活儿，然后各自在自家作坊加工销售卖着狗肉，挂着羊头难保在DMF备案的时候，也是凑份子备一份，真正开工做活儿的时候依然是各回各家，各找各妈近年来塑料粒价格一直在涨，利润已经比较薄了凑份子也是节约成本的一种无奈吧第五条国家食品药品监督管理局负责建立统一的药用原辅材料备案信息平台，信息平台实行国家局和省级局分级管理。
国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用原辅材料备案信息平台的维护。
不知道近来是不是好些了，前些年审评中心网站老被人种灰鸽子病毒对于信息系统的安全，也要像对药品安全一样长抓不懈啊当前，审评中心的“电子提交”系统，对于附件的大小要求很苛刻，这样的容量显然不适用DMF的全电子提交这里还涉及到一个授权调取的问题，审评员调取DMF，需要怎样的授权程序？与该制剂注册无关的DMF，是否也能被调取？通读该征求意见稿，没有发现“授权引述”方面的规定而我认为，这恰恰是DMF的精髓，制剂商注册，必须有DMF持有人的授权信，才能够在申报资料中引述指定的DMF文件没有这个授权信指引，应该是谁都不能调取DMF文件来看的基于信息系统安全和风险评价的原则，调取DMF时应该有审评员电子签名，以及调取时间记录等信息存档第二章基本要求第六条境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交。
境外生产的药用原辅材料的备案信息应当由境外合法厂商驻中国境内办事机构或者由其委托的中国境内代理机构提交。
我可以把这理解成一个好消息早些年，大家还拿DMF当作美国FDA认证炒作的时候，滋生了一批专门给国内企业做DMF 的公司但是，现在这块市场已经趋于饱和了2005年时，做一套FDA归档DMF可以要价10多万，如今3万多也有人接活儿一旦中国特色DMF实施，这又是好大一块市场那帮做熟了欧美DMF的内行，须得赶紧行动起来，挖掘这块市场的客户资源了估计又会有很多内行打工仔单飞出来开公司了，没办法，国内辅料包材生产商的技术水平太差凭他们自己，估计没几家能捣鼓出一套DMF来而且，国外的辅料包材生产商也必须寻求代理进行备案相对而言，鬼子的钱更好赚，而且内行转换服务更容易（从中译英变成英译中当然更简单）商机啊要提醒一点的是，和鬼子签合同，金额一定要是人民币，美元一定要以签约时的汇率结算最近人民币升值可是越来越厉害了第七条药用原辅材料厂商应当如实提交备案信息，对所提交信息的真实性负责。
备案信息可作为药品制剂企业审计和药品监督管理部门监督检查的依据。
这一条本身并没有错问题是，备案信息如何作为“药品制剂企业审计”的依据？这至少要求中国的DMF向欧洲、加拿大的DMF一样，有公开部分和不公开部分而且公开部分需要有足够的深度但是对于原辅料包材生产商而言，即便是DMF的公开部分中，也有不少商业秘密的这就意味着，制剂商和原辅料包材供应商之间，要建立一种新的商洽模式，要签订保密协议，要有严密的审计更可怕的是，如果DMF持有人在制剂商不知情的情况下造了假一旦被发现，根据本征求意见稿，DMF会被撤销，而对应的制剂也就陪着死了这也为日益激烈的药品竞争提供了一个新思路把竞争对手的原辅料包材供应商搞死，间接的弄死竞争对手或者干脆手笔大一些，把竞争对手的其中一个辅料的供应商买下来，然后自宫DMF，一样可以把竞争对手弄死制剂企业基于自保考虑，可能得盘算入股或者干脆收购辅料包材供应商了毕竟，国内辅料包材普遍不规范，被有心人算计的可能性不低本规定是否会导致一场血色拼杀，我们拭目以待第八条药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查。
如上述，这很难原辅料供应商是卖产品的，不是卖技术的，技术是人家保命吃饭的秘密一旦接受制剂商的审计，大量的技术秘密都必须展示出来而说到药监局的监督检查很纠结的一个问题就是辅料和包材的GMP问题而且，如果按照药品现场核查一样的核查标准，去辅料包材厂参观访问，基本上是去一家灭一家有心人如果要灭掉某家的DMF，整理点黑材料往药监局一寄，来个有因检查端掉它真的不难第九条药品制剂厂商应当与制剂所使用的原辅材料厂商签订合同，明确各自的责任，并对所使用的药用原辅材料负有审计责任。
制剂商有审计责任，这无疑非常正确问题在于，国内的制药行业中，有多少企业具有审计能力？现在各企业采购部混的，都是些什么水平的人？他们具备审计能力？齐二药的采购去买丙二醇，结果买到了二甘醇，但愿只是个例难道说，这又是咨询公司的一个商机？第十条药品监督管理部门对通过药用原辅材料平台提交的备案信息，不单独进行审核。
但是按照后文第二十九条药用原辅材料备案信息无任何制剂链接使用的，其备案信息予以注销可见，DMF必须和制剂注册捆绑，也就是说是一定需要审核的关于和制剂注册的捆绑是否合理，容后详谈第十一条药品监督管理部门的工作人员应当对申请人提交的药用原辅材料备案信息负有保密的义务。
这也是企业最担心的地方把技术秘密袒露出来，就等于美女主动解衣只能考验对方是不是流氓了，觉悟，觉悟问题当然了，根据《中华人民共和国反不正当竞争法》这不仅仅是义务和觉悟问题同时也是刑事问题科技发达了，保密问题越发的难以控制即便设置了不能下载的只读格式一部手机，就能够把所需要的东西都拍摄下来第三章备案信息的提交和变更第十二条用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的药用原辅材料的厂商，应当通过药用原辅材料备案信息平台提交原辅材料的信息。
用于已批准上市药品制剂的原辅材料，可以在规定的时间内进行备案，备案时应提供使用该原辅材料的制剂情况。
首次用于药品制剂的原辅材料，可以在与其相链接的制剂注册申请提交后20日内进行备案。
这是非常厉害的一条不但是新药注册需要DMF，已上市的制剂也躲不过这一劫同样的，什么才算是“首次用于药品制剂的原辅材料”，得给个清晰明确的界定是这个物料首次使用呢还是这个厂家生产的该物料首次使用？第十三条原辅材料厂商提交的原辅材料备案信息应当包括生产过程中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等内容。
稳定性呢？工艺验证呢？检验报告呢？原辅料的包装容器呢？当然，细则还没有出来但愿是按照CTD格式和内容设定的，可别玩儿太多邪乎的东西此外，对于生物制品呢？重组DMA序列？质粒构建？单抗杂交瘤细胞？原始细胞母细胞工作细胞终末细胞的遗传稳定性？另外，对于包材呢？塑料的配方？色母粒的成分？钠玻璃的工艺？药物相容性？这资料应该详细到什么程度？CMC部分，可都是公司的核心秘密啊这就出现了一个悖论原辅料包材供应商之所以要备案DMF，就是因为不想让制剂商知道技术秘密但如果制剂商不审查DMF，实在不放心供应商的DMF资料是不是合格万一审评的时候，因为DMF不过关把你的制剂申请毙了，你找谁哭？所以供应商和制剂商之间，的确会很纠结总的来说，咱SFDA也是希望以此提高药品质量但显而易见的，如此施为，企业要增加很多审计成本和管理成本，乃至生产成本（原辅料包材价格肯定要因此上涨）可是，药价还在不停的被打压不过不要紧，死就死吧，很多年了，一直有个声音说，中国的制药企业太多了，死它90%都没有问题第十四条药用原辅材料备案完成后，备案信息平台自动赋予备案号。
本来还想着原辅料包材生产商能备个案，然后拿着备案号招商但如果按照第二十九条没有制剂采用的备案会被撤销那备案还有什么意思？还有什么意义？两年前，国内有些企业在背后推DMF制度的时候，其中一个想法就是原料药走注册途径时间太长，成本太高如果能走DMF备案，弄个备案号就能招商销售多好如今看台，这个想法没有得到SFDA的理解第十五条药用原辅材料厂商应当对起始物料、中间产物和生产过程等进行质量控制，对外购的起始物料和中间产物，应当对供应商资质和生产质量保证体系等进行审计，形成审计报告并作为备案信息一并提交。
试问国内的辅料和包材供应商，有几家能达到这样的要求？难道又要掀起一轮群体造假？如前述，达不到这个要求的，一查就死，再把相应的制剂也连坐弄死第十六条药用原辅材料生产发生变更时，原辅材料厂商应当进行相应的研究，评估其变更对该原辅材料质量的影响，及时变更备案信息，包括变更研究资料和评估报告，同时通知使用该原辅材料的药品制剂厂商。