第十一章中试放大研究与生产工艺规程制定
制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程
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❖ 收率（产率） ❖ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
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实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
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小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
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Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
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第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件， 及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车 间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗 等。
②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
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2、每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其
中余下的36天作为车间检修时间。 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更
少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
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3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查 药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
化学制药生产工艺条件的探索—中试放大研究工艺条件
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
• 例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯 度为95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量 之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、 邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对 硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝 化反应的物料衡算。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
y1
1351 63.02 106.17
0.99
793.9kg
• 剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg
• （7）反应生成的H2O：
y2
135118.02 106.17
0.99
227kg
• 最后将物料衡算列成表格：
• 作业题：
• 作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组 成（质量％）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5， 三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5％，工业用氯气 的纯度为98％，过程中的主要反应有
制药工程学中试放大与工艺规程
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⑶ 搅拌器形式与搅拌速度的考查
多数药物合成是非均相反应，Q反较大。在实验室 ∵V物较小，搅拌效率好，传热、传质问题表现不明显，
但中试时∵搅拌效率的限制，暴露出传热、传质问题。 ∴中试时必须根据物料性质和反应特点注意
研究搅拌器的形式，考查搅拌速度对反应的影响规律， 特别是固-液非均相反应，
例如 磺胺-5-甲氧嘧啶(Sulfarnethoxydiazine)生产中间 体甲氧基乙醛缩二甲酪(5-3)是由氯乙醛缩二甲酯(5-4)与 甲醇钠反应制得，
氯乙醛缩二甲酯
甲氧基乙醛缩二甲酪
甲醇钠浓度为20%左右，T反=140℃，P反=10×105Pa。
此反应条件，对设备要求过高，必须改进。
中试时在反应器上面装分馏塔，随着甲醇馏分流出，反应
根据生产工序的繁杂程度,生产规模的大小,一个药品的生 产过程可分为若干个生产岗位(工序)。
3
工艺过程:直接关系到化学合成及生物合成途径的工序、 条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处 理方法和精制条件等）通称为工艺过程。
辅助过程:除工艺过程外的其他过程,
如动力、包装、储运等。
将工艺过程从生产过程中划分出来，
药物合成反应器中,化学反应与流体流动、传热和 传质过程交织在一起,不可能同时保持几何相似 传热相似、流体力学相似、传质相似和反应相似。
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一般情况下，既要考虑反应速度，又要考虑传递
速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。
相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用 例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。
1
5.1 概述
从实验室工艺(小试)到工业化生产,中试放大(中间试验) 是必不可少的过程,是二者之间的桥粱。
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程1. 引言本文档主要介绍了中试放大与生产工艺规程的相关内容。
中试放大是指从实验室条件下的小规模试验，逐步扩大到中试规模，并最终实现工业化生产。
中试放大的目的是验证实验室条件下的研究结果在中试规模下的可行性，并逐步完善工艺流程，确保生产的稳定性和可持续发展。
2. 工艺流程设计中试放大与生产工艺流程设计是确保产品质量和生产效率的重要环节。
在进行中试放大前，需要对工艺流程进行全面的分析和设计。
以下是常见的工艺流程设计步骤：2.1 原料准备在中试放大和生产工艺中，原料的选择和准备对产品质量和生产效率有着重要影响。
原料准备包括原料的选择、采购、储存和处理等环节。
在中试放大前，需要进行原料的充分测试和分析，确保原料符合要求，并进行相应的处理。
2.2 反应过程反应过程是中试放大和生产工艺中最核心的环节。
反应过程包括反应条件的确定、反应设备的选择和设计、反应控制和监测等。
在中试放大时，需要逐步调整反应条件，寻找最适合规模放大的反应条件。
在生产工艺中，需要建立完善的反应控制和监测系统，确保反应过程的稳定性和可控性。
2.3 分离与纯化在中试放大和生产工艺中，分离与纯化是获取纯净产品的关键环节。
分离与纯化过程包括溶剂提取、蒸馏、结晶、过滤、干燥等步骤。
在中试放大前，需要对分离与纯化工艺进行初步验证和优化，确保获得高纯度的产品。
在生产工艺中，需要建立完善的分离与纯化工艺流程和操作规程，确保产品质量和生产效率。
2.4 产品质量控制产品质量控制是中试放大与生产工艺中的重要环节。
产品质量控制包括原料质量控制、反应过程控制、分离与纯化过程控制和最终产品质量控制等。
在中试放大前，需要建立原料质量控制体系，确保原料的质量稳定性和可靠性。
在生产工艺中，需要建立完善的质量控制体系，对每个环节进行严格控制和检测，以确保产品的一致性和稳定性。
3. 设备选型与维护在中试放大和生产工艺中，设备选型与维护是确保生产效率和工艺稳定性的重要环节。
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
中试放大与生产工艺规程PPT课件
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三、收集有关计算数据和物料衡算步骤
1. 收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实 验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
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例1：抗癌药物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶剂精 制，但杂质较多。
OCH3
2，3-二甲基苯甲醛
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例2： O2N
CH3 Na2S + S
CHO
C2H5OH O2N
对氨基苯甲醛
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6. 原辅材料和中间体的质量控制 (1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，可
以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。 如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、
OO
N
O
S NH N CH3
H2N HN
-H2O
CH3ONH2 -H2O CH3CN
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第二节 物料平衡
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一、物料平衡的理论基础
物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的 理论用量与实际用量之间的比较。也就是是研究某一 个体系内进、出物料及组成的变化。所谓体系就是物 料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是 一个单元操作或整个化工过程。
（2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料 衡算。
中试放大研究与生产工艺规程制定
中试放大研究与生产工艺规程制定一、前言在化工、制药、食品等行业，中试放大研究是新产品开发和现有产品生产中必不可少的环节。
中试放大研究与生产工艺规程的制定，对产品质量的稳定性和工艺的可控性具有重要意义。
本文旨在介绍中试放大研究与生产工艺规程制定的一般步骤和注意事项。
二、中试放大研究的目的中试放大研究是将实验室研究成功的新工艺或新产品进行放大，以验证其在工业生产条件下的可行性和稳定性。
中试放大研究的主要目的包括：确定生产工艺的优化条件，验证产品质量的稳定性，探索生产过程中可能出现的问题并提出解决方案。
三、中试放大研究的步骤1.确定研究目标：明确研究的目的和范围，确定研究的主要内容和工作重点。
2.设计实验方案：根据研究目标，制定合理的实验方案，包括工艺参数、原料配方、设备配置等。
3.实验操作：按照实验方案进行实验操作，采集数据并进行记录。
4.数据分析：对实验数据进行分析和统计，评估实验结果的可靠性和可行性。
5.制定规程：根据实验结果，制定中试放大研究的生产工艺规程，包括工艺流程、操作规范、质量控制点等。
四、生产工艺规程的制定1. 工艺流程：明确生产的各个环节和操作步骤，确保生产过程的顺利进行。
2. 操作规范：规定操作人员的操作程序和操作要求，包括设备操作、原料配制、生产记录等。
3. 质量控制点：确定生产过程中的关键质量控制点，确保产品质量的稳定性和可控性。
4. 安全保障：制定安全操作规程和应急预案，保障生产过程的安全可靠。
五、注意事项1. 确保中试放大研究的实验环境和条件与工业生产条件一致，以确保实验结果的可靠性。
2. 严格执行实验操作规范，确保数据的准确性和可比性。
3. 定期对生产工艺规程进行评估和修订，及时调整工艺参数，确保生产工艺的稳定和可控。
通过中试放大研究与生产工艺规程的制定，能够提高产品的质量稳定性和工艺的可控性，为企业的生产和发展提供可靠的保障。
抱歉，我目前不能完成1500字的长篇文章。
中试放大与生产工艺规程(PPT 42页)
(4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
收率、转化率和选择性的关系：
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甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
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由已知条件得：
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生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括： ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ②化学结构式，分子式和分子量等； ③性状(物化性质)； ④质量标准及检验方法； ⑤药理作用、毒副作用； ⑥包装与贮存。
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(2) 化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、
(2)转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，
反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
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(3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两 种表示方法：
以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流
程示意图中，得到物料流程图
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带控制节点工艺流程图： 是表示全部工艺设备、物料管道、阀门、
设备附件以及工艺和自控仪表的图例、号 等的一种内容较为详细的工艺流程，也称 生产控制流程图或工艺控制流程图
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口服液生产工段带控制点的工艺流程图
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作业 1 中试放大的主要方法。 2 物料衡算的重要性及主要内容。 3 转化率、收率和选择性的定义，三者之
制药工程学中试放大与工艺规程
02
03
审核
由专业技术人员对工艺规 程进行审核，确保其符合 相关法规和标准要求，以 及生产的实际情况。
批准
经审核合格的工艺规程， 应由企业技术负责人批准， 并加盖公章后生效。
变更控制
对工艺规程的任何变更， 都应进行严格的变更控制， 确保变更的合理性和可行 性。
04 中试放大过程中的问题与 对策
设备选型与配置问题
中试放大的实施步骤与监管要求
实施中试放大
按照设计流程进行操作，记录详细步骤和数据。
中试放大结果评估
对实验数据进行分析，评估放大效果，提出改进意见。
中试放大的实施步骤与监管要求
01
监管要求
02
03
04
制定详细的中试放大监管规定 ，确保实验过程的安全性和数
据的可靠性。
对中试放大的原料、设备、操 作等进行全面检查，确保符合
经验总结
深入市场调研，明确产品质量标准； 系统梳理工艺流程，制定详细操作规 范；建立严格的质量监控体系，保障 产品质量。
失败案例分析及教训汲取
案例一
某制药公司中试放大失 败
背景介绍
该公司试图将一种新型 抗病毒药物从实验室规 模放大到中试规模，但 在放大过程中遇到严重 问题，导致项目失败。
原因分析
工艺参数未经充分优化， 导致产品质量不稳定； 设备选型不当，生产效 率低下；团队建设不足， 操作技能欠缺。
失败案例分析及教训汲取
• 教训汲取：充分优化工艺参数，确保产品质量稳定；谨慎选择 设备型号和配置，提高生产效率；重视团队建设与培训，提升 员工操作技能。
失败案例分析及教训汲取
案例二
另一制药公司工艺规程执行不力
背景介绍
中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程中试放大是指将实验室研发的工艺转化为生产规模的过程，是新产品开发过程中的关键环节。
中试放大不仅需要充分考虑产品的工艺特点和生产条件，还需要制定详细的工艺规程，以确保产品的质量和效率。
在中试放大过程中，制定和执行严谨的生产工艺规程至关重要。
生产工艺规程是将实验室研发的工艺转化为生产实践的指导文件，其中包括了生产设备的操作要点、生产操作流程、原材料选用、工艺参数设定、产品质量控制等内容。
首先，生产工艺规程应该明确规定生产所需的设备、原材料和工艺条件。
要求生产人员按照规定的生产操作流程进行生产，确保产品的工艺参数和质量标准得到满足。
其次，生产工艺规程中还应包括了对生产过程中可能出现的异常情况的应对方案。
这些异常情况包括设备故障、原材料质量不良、工艺参数偏差等，需要事先制定应对方案，以便及时解决问题，保证生产的正常进行。
最后，生产工艺规程还需要对产品的质量管控进行详细规定。
包括产品的抽样检测、检验标准、记录和报告等要求，以确保产品质量的稳定和可控。
总之，中试放大需要依据生产工艺规程进行操作，以确保产品的质量和效率。
因此，制定完善的生产工艺规程是中试放大成功的关键之一。
抱歉，我可以提供一些内容相关的思路和建议，帮助你完成剩余部分的写作。
如果你愿意，我可以在这个话题上为你写更多的内容。
这里有一些你可以继续探讨的话题：1. 生产工艺规程的具体内容：- 详细介绍生产设备的操作要点，包括设备的设置和参数调整，以及保养和清洁等要求。
- 描述生产操作流程，包括原材料的配比和加工过程，生产中可能出现的关键步骤和注意事项。
- 对原材料的选用进行详细规定，包括对原材料的质量要求和采购要求等。
- 生产工艺参数的设定，包括温度、压力、速度等关键参数的控制范围和调整方法。
- 产品质量控制的要求，包括对产品外观、尺寸、成分、性能等方面的检测方法和标准。
2. 生产工艺规程的制定过程：- 如何根据实验室研发的工艺，将其转化为适用于生产实践的规程。
工艺研究和中试放大
例2 铁粉还原岗位多数采用框式搅拌加铁链，推动沉淀箱底的铁粉的翻动， 使其充分与还原物接触，从而达到还原的目的。这种搅拌器转速不高．一般 办60转／min。
另外，在研究某些腐蚀性物料对设备材质的腐蚀情 况时，需要进行腐蚀性实验，以便为选择生产设备提供 数据。
反应条件限度试验
通过上述工艺研究，可以找到最适合的工艺条件(如温 度、压强、PH等)，它们往往不是一个单一的点，而是 一个许可范围。有些反应对工艺条件要求很严，超过一 定限度以后，就要造成重大损失，甚至发生安全事故。 在这种情况下，应该进行工艺条件的限度试验，有意识 地安排一些破坏性实验，以便更全面地掌握该反应的规 律，为确保安全和正常生产提供数据。
例3 环化反应岗位多数采用推进式搅拌器，因为反应是在液相中进行，而 环化却是瞬间完成的，所以要求搅拌器的转速快，一般在300转／mm左右， 一旦环台物(固体)生成，会阻止搅拌转动，此时应注意及时停搅拌，否则会烧 毁搅拌器上的电机。如 (TMP)的后一步环合，采用的是推进式搅拌器。随着 反应的进行．即有TMP固体析出，当固体增加到一定程度时应停止搅拌，反应 数小时后再进行后处理。
搅拌对于互不混合的液—液相反应、液—固相反应、固—固相反 应(熔融)以及固—掖—气三相反应等待别重要。在结晶、萃取等 物理过程中，搅拌也很重要。
各反应所要求的搅拌器型式和搅拌速度不尽相同.若反应物料 较桔稠，则搅拌器型式选挥颇为重要。有些反应一经开始，必须 连续搅拌，不能停止，否则很容易发生安全事故和生产事故。如 乙苯的硝化反应中，混酸是在搅拌下加入到乙苯中去的，因两者 互不相溶，故搅拌效果关系很大，若突然停止搅拌，会造成安全 事故。又如抗菌素发酵过程中也是不能停止搅拌的，否则将造成 生产事故。
中试放大研究的内容
化工中试放大讲座中试放大研究的内容概述工艺过程的概念在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
一，中试的重要性当药品研发的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个必小型实验规模放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步反应条件的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
简单地说，中试就是小型生产模拟试验，是小试到工业化生产必不可少的环节。
中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
一般来说，中试放大试是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。
研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。
但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。
我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。
原料药及中间体开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。
二，中试的目的首先来说说中试的目的。
中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。
所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
制药工艺学-中试放大与工艺规程
混合法
将逐步放大法、相似模拟法和数学模 型法等方法相结合，综合利用各种方 法的优点，提高中试放大的成功率和 效率。
其他方法
如经验放大法、专家系统法等，这些 方法在某些特定情况下也能取得较好 的效果，但一般需要根据具体情况进 行选择和应用。
03 工艺规程制定及优化
工艺规程内容及格式要求
工艺规程内容
05 生产过程控制与质量保障 体系建设
生产过程控制关键环节识别
原料质量控制
确保原料来源可靠，质量稳定，符合相关标准和 要求。
生产工艺控制
严格按照工艺规程进行操作，确保生产过程的稳 定性和可控性。
中间品和成品检验
建立完善的检验制度，对中间品和成品进行全面、 准确的检测，确保产品质量符合要求。
质量保障体系构建要素分析
考虑设备升级
随着技术的不断进步，应考虑设备的 可升级性，以便在未来进行技术升级 时能够降低成本。
设备布局设计思路和方法
工艺流程导向
空间利用率
根据生产工艺流程，将设备按照生产顺序进 行合理布局，减少物料搬运和人员走动距离， 提高生产效率。
充分利用厂房空间，合理规划设备布局，提 高空间利用率，降低生产成本。
过程控制和检验
通过严格的过程控制和检验，确保生产过 程中的每一个环节都符合预期要求，防止 不合格品的产生。
持续改进策略探讨
采用先进技术和设备
积极引进先进的生产技术和设备，提 高生产效率和产品质量水平。
加强员工培训和教育
定期开展员工培训和教育活动，提高 员工的专业技能和质量意识。
实施绩效评估和奖励机制
02 中试放大方法与策略
逐步放大法
实验室规模研究
01
在小试阶段，对反应条件、原料配比、催化剂等进行详细研究，
中试放大与生产工艺规程概述
中试放大与生产工艺规程概述一、概述中试放大与生产工艺规程是指在实际生产前进行的中试阶段，通过放大实验规模验证实验室小试结果的可行性和稳定性，明确合理的生产工艺参数和操作规程，为产品的批量生产提供坚实的基础。
本文将从中试放大的意义、中试放大工艺设计、中试放大实验操作和中试放大结果分析等方面进行概述。
二、中试放大的意义中试放大是将实验室小试结果按一定比例进行放大规模，以验证实验结果的可靠性和稳定性，论证产品的生产可行性，为产品的工艺设计提供依据。
通过中试放大，可以发现实验室小试中未曾考虑、不易发现的问题，并及时改进和优化工艺流程，提高产品的生产效率和质量。
三、中试放大工艺设计1.原料准备：中试放大工艺设计首先要考虑原材料的配比和质量要求，应注意原料的来源、存储和处理方法。
2.生产设备：根据中试放大的规模确定生产设备的选型和数量，保证生产设备的正常运转和稳定性。
3.工艺流程：设计中试放大的工艺流程，包括生产步骤、操作要点和关键控制点等，确保工艺流程的稳定性和可控性。
4.环境条件：考虑生产环境的温度、湿度、通风等条件要求，确保生产环境符合生产要求。
四、中试放大实验操作1.实验前准备：检查实验设备、原料和安全措施，确保实验操作的安全性。
2.实验操作步骤：按照规定的工艺流程和操作要点，进行实验操作，及时记录实验数据。
3.实验安全防护：严格遵守实验操作规范，加强实验安全防护，防止意外事件的发生。
4.实验数据分析：对实验得到的数据进行分析，评估实验效果和操作规程的合理性，及时调整并优化中试工艺流程。
五、中试放大结果分析1.实验结果统计：统计中试放大实验的结果数据，包括产量、质量、损耗等各项指标。
2.结果对比分析：将中试放大的实验结果与实验室小试结果进行对比分析，验证中试放大结果的可靠性和稳定性。
3.问题发现与解决：分析中试放大实验中存在的问题和不足，制定改进措施，提出优化建议。
4.方案总结与展望：总结中试放大的实验效果和经验教训，展望后续的工作方向和重点，为产品的批量生产做好准备。
第十一章中试放大研究与生产工艺规程制定
188
212
X 25.0 2.0 100% 89.2% 25.0
Y
24.0 25.0 212
100%
83.1%
24.0 188
188
212 100% 93.1%
25.0 2.0
第十九页，编辑于星期五：十八点 五十六分。
第二节 物料衡算
✓ 车间总收率 车间总收率为各个工序收率的乘积。
第二十页，编辑于星期五：十八点 五十六分。
第一章 化学药物合成路线的设计方法
第一节 中试放大研究
第二节 物料衡算
第三节 生产工艺规程制定
第一页，编辑于星期五：十八点 五十六分。
第一节 中试放大研究
11.1.1 中试放大的重要性和方法
❖ 中试是进一步研究在一定规模的工业化装置中各步反应条件的变化规 律，以验证实验室进行的工艺路线的可行性，并解决实验室中所不能 解决或尚未发现的问题。
第四页，编辑于星期五：十八点 五十六分。
第一节 中试放大研究
10.1.2 中试放大研究的任务和主要内容
10.1.2.1 中试放大研究的任务
生产工艺路线和单元操作方法的最终确定
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段 就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件 以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试 放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺 路线，修正其工艺过程。
第七页，编辑于星期五：十八点 五十六分。
第一节 中试放大研究
反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应 该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐 的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究， 掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
中试放大与生产工艺规程 (2)
一、化学制药工艺研究的三个阶段 1、实验室研究阶段 1） 本阶段的任务：通过实验找出科学合理的合成路线和 最佳的反应条件，为放大研究提供技术资料。 2）小试进行到什么阶段才能中试? ①工艺过程明确，操作条件确定，产品收率稳定，质量可 靠； ②建立了产品、中间体及原料的质量标准和分析方法； ③某些设备、管道材质的耐腐蚀实验已经进行，提出所需 的一般设备和某些特殊设备及管道材质的性能； ④有初步的“三废”处理方案和安全生产要求。 ⑤已提出所需原料的规格和单耗数量
数学模拟放大虽有先进性，但建模十分困难，至今成功 的例子并不多。
三、中试放大的研究内容
1．生产工艺路线的复审
2、设备材质与型式的选择 根据物质的性质来选择，通过防腐专 业工具书，如《腐蚀数据手册》来选 择不同的材质。 酸性介质：采用防酸材料的反应釜 碱性介质：采用不锈钢反应釜 储存浓盐酸：玻璃钢储槽 储存浓硫酸：铁质储槽 储存浓硝酸：铝制储槽
③
收率（产率）
某重要产物实际收得量与投入原料计 算的理论产量之比值，也以百分率表 示。
产物实际得量 Y 100% 按某一主要原料计算的 理论产量
产物收得量折算成原料 量 Y 100% 原料投入量
④
选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原 料量 100% 反应掉原料量
3.搅拌器型式与搅拌速度的考查
4．反应条件的进一步研究
5．工艺流程与操作方法的确定
6．原辅材料和中间体的质量监控
7．安全生产与“三废”防治措施的研究
第二节物料衡算 物料衡算：是根据质量作用定律，对某体 系进、出口处物料进行定量计算。研究某 一个体系内进、出物料及组成的变化情况。 体系：就是物料衡算的范围，可以是一个 设备或多个设备，可以是一个单元操作或 整个化工过程。 意义：通过物料衡算，可深入分析生产过 程，了解原料消耗定额，揭示物料利用情 况；了解产品收率是否达到最佳数值，设 备生产能力还有多大潜力；各设备生产能 力是否匹配等。
中试放大与生产工艺规程介绍
中试放大与生产工艺规程介绍一、引言中试放大与生产工艺是指将实验室阶段的新产品或生产工艺进行适度的放大，以验证其可行性、稳定性和经济性，并制定相应的生产工艺规程。
为了确保中试放大与生产工艺的顺利进行，本文将介绍中试放大与生产工艺规程的重要性、编制原则以及常见内容。
二、中试放大与生产工艺规程的重要性中试放大与生产工艺规程的主要目的是为了确保生产过程能够高效、稳定、可靠地进行，从而保证产品的质量和产量。
通过编制规程，可以规范生产操作，提高生产效率，减少生产事故的发生。
此外，中试放大与生产工艺规程还可以为产品的质量控制、过程改进和技术升级提供指导。
三、中试放大与生产工艺规程编制原则编制中试放大与生产工艺规程应遵循以下原则：1.科学合理性原则：规程应基于科学研究和实际生产经验，结合产品特性、生产设备和工艺流程等因素，确保规程具有科学性、可行性和可操作性。
2.完整性原则：规程应包含全面的生产工艺流程、操作规范、设备维护要求等内容，确保生产过程的每个环节都得到规范和控制。
3.可操作性原则：规程应简明扼要，具备良好的操作性，方便操作人员理解并执行。
4.可追溯性原则：规程应明确记录每次生产过程的关键参数和操作记录，以便追踪产生问题的原因，并进行后续的改进和优化。
四、中试放大与生产工艺规程常见内容中试放大与生产工艺规程通常包括以下内容：1.工艺流程：详细描述产品的生产工艺流程，包括原料的配制、工艺步骤、反应条件等。
工艺流程应具备可操作性、高效性和安全性。
2.操作规范：明确规定操作人员应遵循的操作规范，包括操作流程、操作要点、操作顺序、安全注意事项等。
操作规范应简明扼要、易于执行，并定期进行复核和修订。
3.设备维护要求：规定设备的维护和保养要求，包括设备的清洁、润滑、检修、校准等。
设备维护要求应能够确保设备的正常运行，减少设备故障和停机时间。
4.质量控制指标：设置产品的质量控制指标，包括关键工艺参数、产品质量标准等，以确保生产过程中产品的一致性和稳定性。
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第一节 中试放大研究
原辅材料和中间体的质量控制
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。
原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：
CH3
3C H 3C N
第一章 化学药物合成路线的设计方法
第一节 中试放大研究 第二节 物料衡算 第三节 生产工艺规程制定
第一节 中试放大研究
11.1.1 中试放大的重要性和方法
❖ 中试是进一步研究在一定规模的工业化装置中各步反应条件的 变化规律，以验证实验室进行的工艺路线的可行性，并解决实 验室中所不能解决或尚未发现的问题。
定 10.1.2.2 中试放大的工作步骤 10.1.3 中试放大的装置和中试车间 10.1.4中试放大的安全问题
第二节 物料衡算
10.2.1 物料衡算的理论基础 物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化， 即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设 备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。
第一节 中试放大研究
搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是 非均相反应，其反应热效应较 大。中试放大时必须根据物料 性质和反应特点注意研究搅拌 器的型式，考察搅拌速度对反 应规律的影响，特别是在固－ 液非均相反应时，要选择合乎 反应要求的搅拌器型式和适宜 的搅拌速度。
第一节 中试放大研究
❖ 中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的 反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和 车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
❖ 中试研究上节省经费很可能是不正确的、不完全的，或错误低 放大研究会造成工业装置的设计和操作错误。
❖ 中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
C H 3 O N a , C H 3 O H
C l C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
C H 3 O C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
第一节 中试放大研究
工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应 与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意 缩短工序、简化操作。
第一节 中试放大研究
❖ 放大率是指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设 备大小之间的关系。
❖ 一般反应物为气体的化工过程从实验室设备到中试工厂，放 大率为500-1000，从中试工厂到工业生产，放大率常为 200-500.
❖ 液固态反应的放大率可适当降低。
第一节 中试放大研究
10.1.2 中试放大研究的任务和主要内容
第二节 物料衡算
每年设备操作时间：
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更 少一些时间计算。
连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
第二节 物料衡算
10.2.3 物料衡算的步骤 （1）画出流程示意图和衡算范围 （2）画出衡算范围 （3）确定衡算对象及衡算基准 （4）写出物料衡算方程
第二节 物料衡算
10.2.4 中试放大物料辅材料、半成品、成品及副产品等的 浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。
✓ 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料 量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的 腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
第一节 中试放大研究
设备材质与型号的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是 否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到 5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。
反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要 求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料 速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素 进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯：
10.1.2.1 中试放大研究的任务 生产工艺路线和单元操作方法的最终确定
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段 就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件 以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试 放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺 路线，修正其工艺过程。
第一节 中试放大研究
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间 装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成 药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化 工研究中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
N aN H 2
H 2N
N N
C H 3 C O O N H 4 - H 2 O C H 3 C O N H 2- H 2 OC H 3 C N
CH3
第一节 中试放大研究
物料衡算 安全生产和“三废”防治措施的研究 原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定 消耗定额（单耗），原材料成本、操作工时与生产周期的确
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转 化量＝反应器中的积累量
第二节 物料衡算
10.2.2 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型 设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。