药剂学——缓、控释制剂.ppt

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水渗透进入膜内的流速: dV/dt=KA(Δπ-Δp)/L
式中，K－膜的渗透系数，A－膜的面积，L－膜 的厚度，Δπ－渗透压差，Δp－流体静压差。 若K、A、L、Δπ、Δp保持不变，则dV/dt=K’
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药物通过细孔的释放速率： dm/dt=CsdV/dt= K’Cs
式中，K’－常数，Cs－膜内药物饱和溶液浓度。 只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即 以零级速率释放药物。
成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色 剂、抗粘剂和遮光剂等。
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目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体： ①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat和surelease； ② 聚 丙 烯 酸 树 脂 ， 商 品 名 为 Eudragit L 30D-55 与
Eudragit RL 30D。
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胃内滞留达5-6h。
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4)、生物粘附片 生物粘附高分子聚合物：卡波普(carbopol)、羟丙
基纤维素(HPC)、CMC-Na等。
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5)、骨架型小丸 工艺：旋转滚动制丸法、挤压-滚圆制丸法和离心
-流化制丸法。
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Matrix Controlled-Release
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Matrix-type
(1) Naproxen(萘普生，抗炎解热镇痛药)
Naproxen
750g
HPMC K4M
75g
Mg Stearate
8.4g
water
q.s
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( 2) Nimodipine SR tab.
Nimodipine
10.5%
PVP60000
7%
cros-PVP
22.6%
lactose
10%
Eudragit RS
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骨架型阻滞材料有： ①溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴
西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油 等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。
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②亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素(MC)、羧 甲 基 纤 维 素 钠 (CMC-Na) 、 羟 丙 甲 基 纤 维 素 (HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海 藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。
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(3)缓、控制剂的剂量计算 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的 用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。
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(4)缓 释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂
(retardants)控制药物的释放速度。 阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
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1)药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：
(1)、水不溶性包衣膜
如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第 一定律：dM/dt=ADKΔC/L
式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物 扩散系数，K－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔC－膜内外浓度差，L－包衣层厚度。
释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒
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调释 (modified release) 制剂是药物释放时间或释 放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便 用药的制剂。 调 释 制 剂 包 括 延 释 制 剂 或 迟 释 制 剂 (delayed release)，后者即通常意义上的肠溶制剂。
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二 缓(控)释制剂的释药原理和方法
释药原理
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5 离子交换作用 药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物＋ 树脂-－药物+＋Y+＝树脂-＿Y+＋药物X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从 树脂中扩散出来。
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三、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素 1、理化因素 (1) 剂量大小； (2) pKa、解离度和水溶性； (3) 分配系数； (4) 稳定性。
K15M (15000 cPa∙s) 、 MC (400 cPa∙s ， 4000 cPa∙s)、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻 酸钠等。
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(2)蜡质类骨架片
由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成， 如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、 氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯 等。
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增稠剂： 增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动
扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度， 延缓其吸收，主要用于液体药剂。 常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。
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(三) 缓、控释剂型的药释类型
1 骨架型缓、控释制剂 1)、骨架片 (1)亲水性凝胶骨架片 骨 架 材 料 ： HPMC-K4M (4000 cPa∙s) 、 HPMC-
1)、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、 睾丸素丙酯。
2)、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱 类药物可形成难溶性盐。
3)、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减 慢。
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2 扩散原理
以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液 后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散 速率控制。
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2、生物因素 (1) 生 物 半 衰 期 (t1/2>24h ， 不 采 用 缓 释 剂 型 ；
t1/2<1h，不宜制成缓释剂型)； (2) 吸收速度(释放速度必须比吸收速度慢)； (3) 代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具
有饱和性)。
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(二)缓、控释制剂的设计
1、药物的选择
① 缓 、 控 释 制 剂 一 般 适 用 于 半 衰 期 短 的 药 物 (t1/2 为 2~8h)；
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载 体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、 控释制剂。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子 交换。
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1 溶出原理
假设固体表面药物浓度为饱和浓度Cs，溶液主体中药 物浓度为C，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶 液主体，药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程 描述:
Q=[DS(p (2A-Sp)t]1/2 式中， Q－单位面积在t时间的释放量，D－扩散系 数，p－骨架中的孔隙率，S－药物在释放介质中的溶 解度，－骨架中的弯曲因素，A－单位体积骨架中药 物含量。
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Higuchi方程是基于： ①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)； ②A≫S，即存在过量的溶质； ③理想的漏槽状态(sink condition)； ④药物颗粒比骨架小得多； ⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制 剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载 有其缓释制剂产品。
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③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很 差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也 不宜制成缓、控释制剂。
控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间 点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放 度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。
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2、 USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义
缓释 (sustained release)、 控释 (controlled release)、 长效(prolonged release) 等视同延释 (extended release)， 比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高 病人服药顺应性或治疗效果的制剂。
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控释制剂(controlled release preparation) ：系指在 规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速 释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普 通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少， 血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患 者的顺应性的制剂。
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缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3个取 样时间点，第一点开始0.5～2小时的取样时间 点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间 的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取 样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此 3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。
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3 溶蚀与扩散、溶出结合 4 渗透压原理 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地 释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。
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渗透泵型片剂结构：
片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成， 外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤 维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透 膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。 一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能 和片芯的渗透压。
(1) 微孔膜包衣片 通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维
定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个
或多个变化) 。
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(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：
dM/dt=ADΔC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。
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(3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：
dC/dt=KS(Cs-C),
式中，K－溶出常数(K=D/V)，D－药物扩散系数， －扩散层边界厚度，V－溶出介质的量，S－溶出界 面的面积。
在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs
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根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的 溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到 长效作用，具体方法有：
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若D、S、 p、 、A保持恒定， 则Q=kHt1/2 式中，kH－常数，即药物的释放量与t1/2成正比。 骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。