淀粉样变性

XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY




AL 是最常见也是预后最差的淀粉样变性,患者平 均存活期12～15 个月。伴有MM或出现心衰、肾 衰、黄疸者预后不良,存活期< 6 个月。 治疗侧重于抑制B 细胞增殖,最佳方案为MP (马 法兰+ DXM) ,有效率50 % , VAD(长春新硷+ 阿霉素+ 地塞米松) 大剂量马法兰+PBST(自体外周血造血干细胞移 植) 有效率可达85 %。 新型蒽环类抗生素I－DOX疗效可能更佳,干扰素 仅对骨髓瘤所致的AL 有效 沙利度胺+DXM
The organs involved are typically the liver, kidney, gastrointestinal tract, nervous tissue and heart.
Cardiac involvement may occur in the three main types of amyloidosis (AL,ATTR,SSA) and has a major impact on prognosis. AL:50% have CA CA:70%is AL In secondary amyloidosis, cadiac involvement is or minimal or clinically non-significant ． .
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY



免疫荧光： κ轻链蛋白阳性,λ轻链蛋白阳性 免疫电镜检测免疫电镜可见显示轻链沉积的胶 体金颗粒特异定位于淀粉样纤维部位,每个病 例均被单一品种轻链蛋白(κ或λ) 标记 电镜：纤细、不分枝、僵直的纤维
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
淀粉样物质构成


淀粉样的蛋白纤维（淀粉样多肽）这是组成淀 粉样物质的主体，是相应的前体蛋白部分水解 断裂的片断，作为单体参与形成多聚化β－片 层结构。 淀粉样物质附加成分 血清淀粉样P成分( serum amyloid P component, SAP ) 是一种糖蛋白, 在钙离子 存在的情况下,能通过特殊模序和淀粉样物质 共有构象结合,抵制相应酶的蛋白水解作用,保 护淀粉样物质
其他：原发病的表现
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
心脏淀粉样变性确定诊断的依据
1、超声心动图心室壁和室间隔明显对称性肥 厚，左室心腔正常或缩 小，左室舒张功能 减退，而血压不高者；心肌回声增强（颗粒样闪 烁），对于心脏淀粉样变性诊断的特异性达100％； 2、心电图QRS波低电压，与心室壁增厚相结合，即可诊断心脏淀粉样 变性，因为其他原因导致的左心室肥厚QRS波为高电压。 3、病理确诊： 以往认为证实淀粉样物质在活检组织中沉积是心脏淀粉 样变性的唯一方法。心内膜活检是心脏淀粉样变性最直接的确诊方 法。但如果在心脏以外活检发现淀粉样物质沉积，结合超声心动图 特征性改变，也可诊断，无需再做心内膜活检。这些部位包括舌头、 皮 下脂肪垫、肾脏、骨髓、胃粘膜，直肠粘膜等。皮下脂肪垫活检结 合骨髓刚果红染色对淀粉样变性患者组织学诊断率达90 ％。 确定淀粉样物质沉积可用HE、龙胆紫、结晶紫和硫磺素染色，但刚果红 染色在偏光下产生苹果绿样折射是淀粉样变性最特异的染色。也可在电 子显微镜下观察淀粉样物质沉积。
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
SSA型



本型与年龄相关：＞80岁约10%，＞90岁约50% 主要沉积于心脏与腕管，室壁增厚明显，是由正常转 运甲状腺蛋白沉积所致。 最近学者发现淀粉样物质的沉积于心肌细胞基底膜密 切相关。在基底膜上硫酸肝素或其他分子与甲状腺素 转运蛋白相互作用，使其在心脏沉积。 99mTc-DPD闪烁扫描特异性诊断。 SSA心脏受累患者预后较好，即使有心力衰竭，平 均生存时间仍近5年。导致的心力衰竭对药物治疗的 反应比其他型淀粉样变性好。
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY


6）特征性超声心动图： 心室壁和室间隔明显 对称性肥厚，左室心腔正常或缩小，左室舒张 功能减退；合并有心肌特征性回声增强（颗粒 状闪烁样表现）；此外还可有心房扩大；瓣膜增厚或 反 流；心包积液；晚期有充盈压增高的限制性表现。 7）心肌锝99m焦磷酸盐（Tc-99m-PYP）闪烁照相表 现为同位素浓集阳性影像，因锝99m焦磷酸盐可以结 合 到与淀粉样纤维相关的钙分子上。
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
Cardiac amyloidosis : Updates in diagnosis and management
Archives of Cardiovascular Disease (2013) 106, 528—540
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
病理机制
主要有以下三种方式损伤组织和器官 ①物理方式 ②细胞毒作用 ③诱导细胞凋亡

XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
肾淀粉样变



在肾脏病中,相对少见,一般占全部肾活检患者 的0.5% ～1.0% 临床特点是:中老年起病,多表现为肾病综合征, 血尿不突出,治疗反应差,易发展为肾功能不全 以及多系统受累(如巨舌、皮疹、肝脾大、胃 肠道功能异常、心肌肥厚、低血压等) 。 其中绝大多数为原发性淀粉样变性病，即轻链 蛋白沉积型（AL）所形成。
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY


AL型淀粉样变性病是异常的轻链蛋白和少 数重链蛋白沉积造成的，部分病例可发现 多发性骨髓瘤等单克隆免疫球蛋白异常沉 积。 血清淀粉样相关蛋白降解产物组成的淀粉 样蛋白A型(AA型) (见于继发性淀粉样变和 部分家族性淀粉样变)
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY


糖胺聚糖( glycosaminoglycans,GAGs)： GAGs是由二糖(糖醛酸/己糖胺)单位重复聚合 形成的多糖链,可以和蛋白质核心共价结合， 与淀粉样变密切相关。 载脂蛋白E：是一种富含精氨酸的碱性蛋白,可 能通过发挥病态分子伴侣(pathological chaperone)的作用,参与淀粉样物质的沉积。
rare
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY





Electrocardiography Transthoracic echocardiography Cardiac magnetic resonance imaging cMRI） better characterizes myocardial involvement, functional abnormalities and amyloid deposition due to its high spatial resolution. Nuclear imaging has a role in the diagnosis of SSA Cardiac biomarkers
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
淀粉样物质的形成
在特殊环境中,错误折叠,重新经历生理性折叠 途径的部分程序，生成错构分子,从而发生自 我聚集,形成淀粉样物质局部沉积。其中,寡聚 体,或初原纤维,可以通过促进靶组织细胞的凋 亡介导细胞毒性。
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
ATTR型




遗传性淀粉样变性：常染色体显性遗传，最常见致病 基因为transthyretin (TTR)，已发现100多种突变，生 成淀粉样物质前体TTR变异体。其他突变蛋白包括纤 维蛋白素原Aa、溶菌酶、载脂蛋白A-1和肌动蛋白。 通常表现有周围神经病变、自主神经功能障碍（ 胃肠 道症状）、肾脏损害、心肌病。肾脏和心脏损害较AL 淀粉样变性少见，预后也较好。临床表现因突变不同 而不同。 Val30Met型：有多种心脏传导异常，常需要安装起搏 器，但很少发生心力衰竭。生存率80%。 TTR 主要由肝脏产生，因此肝脏移植成为其最重要和 有效的治疗方法，可改善患者预后。
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
淀粉样变性分型
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
继发性肾淀粉样变病因
常有慢性破坏性炎症性的前驱病灶如： ①慢性空洞型肺结核、 ②慢性化脓性骨髓炎、 ③类风湿关节炎、 ④慢性支气管扩张症、 ⑤肺脓肿、 ⑥Ⅲ期梅毒等, 去除前驱性病灶是治疗继发性淀粉样变的关键
肉眼：粉红或灰白石蜡样增加肾脏体积的慢性肾 脏疾病皮质有灰白色淀粉样沉积物
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
普通光镜：心肌纤维之间有不定形的浅红 色沉淀物 淀粉样蛋白的特征
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
刚果红染色:淀粉样物质经染色后应为橙红色， 偏振光下，淀粉样物质为“苹果绿”双折射
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
病生理
由于淀粉样物质浸润并在间质沉积，导致细胞代谢、 钙离子转运、受体调节的改变和细胞水肿。 *早期为心脏舒张功能障碍以后发展到限制性心肌 病，发展为难治性充血性心力衰竭； *如果影响到心脏传导系统可导致多种难治性心律 失常，最常见的是传导阻滞和心房纤颤，严重时 需安装临时起搏器。 *肺血管淀粉样变导致肺动脉高压和肺心病。
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
Light-chain amyloidosis
AL






reported incidence ： 8.9per million person-years ＵＳＡ roughly500 patients per year France lambda ＞ kappa LCs A serum and/or urine monoclonal component is detectable 80—90% of patients Plasmocytosis is present in the bone marrow in > 50% of patients
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
心脏淀粉样变性治疗
心脏淀粉样变性治疗包括基础病治疗和心脏对症治疗。基础 病治疗根据淀粉样物质产生和类型而采用化疗、自 体干细 胞移植和心肝联合移植等，均能改善患者预后。心脏对症 治疗只缓解症状，并不能明显改善预后。 1、对于限制性心肌病舒张功能障碍，右心衰竭患者可小心应 用ACEI，长效硝酸盐，其他血管扩张剂和利尿剂。 2、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂由于负性肌力作用而慎用。 地高辛通过淀粉样纤维与细胞外膜结合，敏感性和毒性增 加，应应禁用或慎用。 3、胺碘酮可治疗心房纤颤，对有症状的心动过缓和高度传导 阻止，应安装起搏器治疗。
XI’AN JIAOTOຫໍສະໝຸດ BaiduG UNIVERSITY
临床表现




1）早期为心脏舒张功能障碍： 2）限制性心肌病右心衰竭的症状和体征：颈 静脉压增高、右室奔马律、肝脏肿大和外周水 肿。部分患者发展为难治性充血性心力衰竭。 3）难治性心律失常 4）肺动脉高压和肺心病 5)特征性心电图：标准肢体导联低电压、胸前 导联R波递增不良（类似于前间壁心肌梗死恢 复期波形）、常伴有房颤和传导阻滞。
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
心脏淀粉样变性(Cardiac Amyloidosis)




指淀粉样物质在心肌内沉积，临床上常表现 为限制性心肌病/难治性心力衰竭，伴或不伴 各种类型传导阻滞。心脏淀粉样变性多见于 各种系统性淀粉样变性。 免疫球蛋白轻链AL （Aκ Aλ ）导致的原发性 淀粉样变性 transthyretin(ATTR)相关的遗传性淀粉样变 性（突变型TTR） 老年性系统性淀粉样变性SSA（野生型TTR）
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
淀粉样变性
amyloidosis
2014-02-25
XI’AN JIAOTONG UNIVERSITY
淀粉样变性amyloidosis
由于蛋白折叠异常而导致不可溶的纤维性淀粉 样物质沉积于器官或组织的细胞外区所引起的 一组疾病。
淀粉样物质-因其接触碘与硫酸 时出现与淀粉 相似的反应而得名。