第2章 药物代谢动力学

四、排泄 药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官 排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道
肺脏
汗腺
乳汁
1. 肾脏排泄 肾小球滤过：游离药物、代谢产物 肾小管重吸收：远曲小管，被动扩散 (未解离 药物)，受尿液pH影响 肾小管分泌：载体转运 (弱酸性、弱碱性通道)
2. 胆汁排泄
被动扩散
1. 一级动力学消除t1/2的计算
ke lg Ct t lg C 0 2.303
C 0 2.303 t lg Ct ke
C0 0.693 t1 / 2 t1/2时，Ct ke 2 • 按一级动力学消除的药物， t1/2是一常数，不受 药物初始浓度和给药剂量的影响
2. 零级级动力学消除t1/2的计算
二、分布 (distribution) 药物吸收后随血循环到达机体各部位、组织的 过程 (一) 影响药物分布的因素
1. 血浆蛋白结合率
与血浆蛋白结合(结合型) 药物
吸收
血液
动态平衡
游离药物(游离型)
特点：不能跨膜转运、不产生药效、不被代谢 和排泄；特异性低、可逆性、竞争性、饱和性
药物竞争血浆蛋白引起的相互作用 香豆素类与水杨酸类、保泰松：出血 磺胺药与胆红素：新生儿胆红素脑病
弱碱性药物在碱性体液中易于扩散
弱酸性药物在酸性侧 (细胞内)浓度低于碱性侧
弱碱性药物在酸性侧浓度高于碱性侧
弱酸性药易在胃吸收，弱碱性药易在肠吸收
弱酸性药物中毒碱化体液 (碳酸氢钠)，弱碱性 药物中毒酸化体液 (氯化铵)
3. 载体转运：选择性、饱和性、竞争性 1) 主动转运 消耗能量 可以逆浓度差 2) 易化扩散 通道蛋白 载体蛋白
肝肠循环 3. 乳汁排泄：脂溶性
liver bile duct
4. 其他：汗液、泪液
唾液、肺脏等
portal vein
intestinal tract
第三节 房室模型
假想空间, 其划分依据是药物体内动力学，与
解剖部位或生理功能无关
1.一室模型： 给药后体内药物瞬时在各部位达到 平衡
2. 二室模型：体内各部位不能同步与血药浓度达 平衡 3. 多室模型
多次给药后血药浓度达稳态的时间仅取决于药
物的t1/2 (成正比)(约4-6个)
提高给药频率或增加剂量不能提前达到Css
Css的波动与每次用量呈正比
首剂加倍可迅速达到Css
C
最小中毒浓度
Css
最小有效浓度
T(t1/2)
第六节 药动学重要参数
一、消除半衰期 (half life, t1/2) • 血浆药物浓度下降一半所需要的时间
甲苯磺丁脲与水杨酸类：低血糖
甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺药：骨髓抑制
2. 器官血流量
药物在各器官组织的分布速度取决于该组织器 官血流量和膜通透性 药物(硫 喷妥钠) 血流丰富器 官 (脑组织)
亲和力高的组织 (脂肪组织)
3. 组织细胞结合(特殊亲和力) 碘与甲状腺，硫喷妥钠与脂肪组织，四环素 与新形成骨内的钙结合
ket
t
2. 零级动力学消除
恒量消除，消除速率与血药浓度无关
体内药物浓度与时间呈直线关系
dC k 0 dt
Ct k 0 t C 0
药时曲线 (C-T曲线)
零级 零级 一级 一级
零级和一级动力学消除的C-T曲线 左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图
3. 非线形消除 (混合动力学消除) 零级消除→一级消除 Michaelis-Menten 方程(米-曼方程)
血脑屏障 脑内毛细血管内皮细胞紧密连接无间隙
内皮细胞外为一层连续不断的基底膜包围
基底膜外有星形胶质细胞包围 (炎症，青霉素)
胎盘屏障 胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障(母体有害物质) 胎盘屏障对药物转运几无屏障作用(用药禁忌)
血眼屏障
血与房水、晶状体、玻璃体间屏障
多数药物全身给药难以在眼球内达到有效浓度
吸收速度与药物起效快慢有关,吸收程度与药 物作用强度有关
1. 口服
最常用, 在胃肠道(小肠)以简单扩散方式吸收
易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉 素、胰岛素等 首过消除 (首关消除，首过效应)
• 部位: 肝脏、肠粘膜细胞
• 结果: 生物利用度降低
• 舌下和直肠给药首关消除减少：硝酸甘油
药物
吸收
中央室 （一室） 代谢、排泄
周边室 （二室）
drug
drug
第四节 药物消除动力学
研究体内药物浓度变化速率的规律
一级消除动力学 (first-order elimination kinetics) 零级消除动力学 (zero-order elimination kinetics)
第4章 药物代谢动力学
皖南医学院药理教研室
Biblioteka Baidu
研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过 程及其规律
作用部位 结合 游离 组织结合 游离 结合
体循环
吸收
游离型 结合型 代谢物
排泄
生物转化
第一节 药物分子的跨膜转运
细胞膜脂质双层结构(lipid bilayer)
一、药物跨膜转运方式
1. 滤过
膜孔扩散，水溶性药物
(+)
P45O(CYP)
促进药物代谢
酶抑制剂
(-)
抑制药物代谢
药效增强或延长, 不良反应增加
酶诱导引起的相互作用 苯巴比妥降低双香豆素抗凝作用
利福平使口服避孕药避孕失败
服用泼尼松、环孢素的器官移植者同服利福平 酶抑制引起的相互作用 口服甲苯磺丁脲患者同服氯霉素可致低血糖 氯霉素与香豆素类合用，可致出血 大环内酯类、西咪替丁等可增加第二代抗组胺药 (特非那定、阿司咪唑)心脏毒性
10
pKa pH
HA
BH

B
药物解离规律 pH=pKa时：解离型=非解离型 pH>pKa时：弱酸性药物解离型>非解离型
弱碱性药物解离型<非解离型
pH<pKa时：弱酸性药物解离型< 非解离型
弱碱性药物解离型>非解离型
简单扩散规律及临床意义
弱酸性药物在酸性体液中易于扩散
4. 体液pH和药物解离度 弱酸性药物：细胞外液浓度>细胞内液 弱碱性药物：细胞内液浓度>细胞内液 巴比妥类中毒解救：碱化血液和尿液 5. 体内屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)
Ct k 0 t C 0
C0 t1/2时， Ct 2
C 0 Ct t k0
C0 t 1 / 2 0 .5 k0
•零级动力学的t1/2不是固定值，与血浆药物初
始浓度成正比
t1/2的意义
反映体内药物消除快慢
根据t1/2可确定给药间隔，通常为一个t1/2
一次用药后经过4～6个t1/2, 药物可从体内基本
不同药厂生产的地高辛
体内药物总量 生物利用度 100 ％ 给药剂量
AUC血管外给药 绝对生物利用度 100 ％ AUC静脉给药
AUC受试制剂 相对生物利用度 100 ％ AUC标准制剂
生物等效性(bioequivalence) 两个药学等同(有效成分、剂量、剂型、给药 途径均相同）的药品，如它们所含的有效成分 的生物利用度无差别, 则称为生物等效。 应注意不同厂家甚至同一厂家不同批次产品的 生物不等效性问题，尤其是治疗指数低的药物
HA

弱碱性药物
BH+
H++A
H A Ka
A pKa pH－log

-
HA
H B Ka BH

B+H+
HA A pH pKa＝log

pKa pH log
BH


B
B
10
pH pKa
A ＝
HA
BH pKa pH log
dC V max · C dt Km C
第五节 体内药量-时间关系
一、单次给药的药时曲线下面积 (AUC)
血浆药物浓度 (mg/L)
静脉注射 口服
Tpeak
Cmax
AUC
时 间 （分）
二、多次给药的稳态血药浓度
药物从体内消除量与进入体内量相等时的血药
浓度(steady-state concentration，Css)
脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物可 通过血眼屏障
三、代谢 (metabolism) 机体使药物(异物)发生化学结构改变，以利于 排出体外(转化或生物转化) 1. 代谢部位：肝脏，胃肠道、肺、肾、皮肤等 2. 代谢过程： 一相: 氧化、还原、水解→水溶性↑ 二相: 结合→水溶性↑↑
葡醛酸、硫酸、甘氨酸等
消除 5单位/h 2.5单位/h 1.25单位/h
消除2.5单位/h
2.5单位/h 2.5单位/h
1. 一级动力学消除
恒比消除: 单位时间内消除的药物百分率不变
消除速率与血药浓度呈正比
体内药物浓度与时间呈指数关系 (药物浓度对 数值与时间呈直线关系)
dC keC dt
lgC
Ct C0 e
三、 表观分布容积 (Vd)
体内药物分布达到平衡后，根据血浆药物浓度
计算该药物分布所需体液容积
Vd不代表真正的容积空间
血浆蛋白结合率高、与组织亲和力低者Vd小 根据某药有效血药浓度及分布容积计算给药量
四、生物利用度 经任何途径给予一定剂量的药物后到达全身血 循环内药物的百分率，也指药物进入全身循环 的速度
被动转运，不耗能，顺浓度差
结膜、肾小球上皮细胞及毛细血管内皮细胞均
存在水性信道
脑内大部分毛细血管壁无孔隙，水溶性药物难
以通过滤过方式进入脑组织内
2. 简单扩散 (simple diffusion) 脂溶性药物溶解于细胞膜脂质层，顺浓度差通 过细胞膜
简单扩散特点
顺浓度差，不消耗能量
消除(93.75％～98.4375%)
固定剂量、固定间隔给药，约经4～6个t1/2基
本达到稳态血药浓度(93.75％～98.4375%) 。
二、清除率 机体消除器官单位时间内清除药物的血浆容积, 即单位时间内有多少毫升血浆所含药物被清除 CL=Vd · e K 肝肾药物清除率总和，反映肝肾清除功能 肝功能改变多影响脂溶性药物的清除率；肾功 能改变主要影响水溶性药物的清除率
2. 吸入
气态药物、容易气化的药物 由肺泡毛细血管吸收进入血循环 3. 局部用药
直肠：多潘立酮栓剂
皮肤：小分子、脂溶性
药物，硝酸甘油贴片
4. 舌下
由颊粘膜直接进入体循环，避免肝脏首关消除 5. 注射 静脉注射：直接入血，起效最快 肌内注射：简单扩散、滤过，起效较快 皮下注射：吸收慢
3. 代谢酶 专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)
• 酶诱导剂 (enzyme inducer)：巴比妥类、乙醇等 • 酶抑制剂 (enzyme inhibitor)：氯霉素、异烟肼等 * 酶诱导与酶抑制引起药物相互作用
药效降低, 延误治疗 酶诱导剂
二、影响药物通透细胞膜的因素
膜两侧药物浓度差
药物分子通透系数(药物脂溶性)
细胞膜厚度
细胞膜面积
血流速度(扩血管药物吸收快） 通透量=(C1-C2)×膜面积×通透系数/膜厚度
第二节 药物体内过程
一、吸收 (absorption)
药物自给药部位进入血循环的过程
发挥局部作用的药物不必吸收(副作用)
扩散速度与药物脂溶性和膜两侧浓度差成正比
药物脂溶性与其解离度有关：非解离型(分子
型)药物脂溶性高，易于通过细胞膜：解离型
(离子型) 药物脂溶性低，不易通过细胞膜
药物解离度与所在溶液的pH有关，常以pKa
表示：药物解离50％时其所在溶液的PH值
O
OH O O CH3
+ H+
乙酰水杨酸
弱酸性药物