第八章 食品毒理学安全性评价程序与规范
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食品——毒理学与安全性评价的程序与规范
国际性组织
（1）食品法典委员会（CAC） （2）国际化学品安全规划署（IPCS） （3）国际潜在有毒化学物登记中心 （4）国际肿瘤研究中心（IARC） （5）经济合作和发展组织（OECD）
三、毒理学安全性评价的内容
毒理学评价采取分阶段进行的原则：它将各种
毒性试验按一定顺序进行，通常先行安排试验周
（2）繁殖试验目的在于了解受试物对动物繁殖及对
子代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选 择提供依据。
（3）代谢试验也是本阶段常选的试验，目的
是了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速
度以及蓄积性，寻找可能的靶器官，并为选
择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据和
了解有无毒性代谢产物的形成。
4.第四阶段
慢性毒性试验（包括致癌试验）
通过本阶段的试验，了解经长期接触受 试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不 可逆的毒性作用以及致癌作用，最终确定最 大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的 最终评价提供依据。
二、毒性试验的选用原则
毒性试验的选用原则包括：
（1）我国创新的物质要求进行全部四个阶段
的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性
（4）食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品、食品工具及设备用清洗消毒剂的 安全性毒理学评价试验的选择：
①食品添加剂：包括香料、其他食品添加剂、 进口食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品和食品工具设备用清洗消毒剂。
香料：鉴于食品中使用的香料品种很多，化学结构很不 相同，而用量则很少，在评价时可参考国外的资料和规 定，分别决定需要进行的试验。详见GB15193.1-2003 《食品安全性毒理学评价程序》
期短、费用低、预测价值高的试验。
不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶 段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程 序》将毒性试验分为四个阶段。
食品毒理学：第八章 食品安全性毒理学评价程序
Ames检测方法：
❖首先一组雄性大鼠进行腹腔注射芳香族化合物如多 氯联苯油溶液等。以诱导大鼠肝脏酶系的活性，4
食品 《食品安全性毒理学 评价程序和方法》 GBl5193．1—1994
急性毒性试验
遗传毒性试验，致畸 试验，30 天喂养试验 亚慢性毒性试验，繁 殖试验，代谢试验 慢性毒性试验，致癌 试验
化妆品 《化妆品安全性评价 程序和方法》 GB7919-87
消毒产品 《消毒技术规范》第 8 章：消毒剂毒理试 验的程序和方法
第八章 食品安全性毒理学评 价程序
什么是毒理学安全性评价？
❖通过动物实验和对人群的观察，阐明 某种物质的毒性及潜在的危害，对该 物质能否投放市场作出取舍的决定， 或提出人类安全的接触条件，即对人 类使用这种物质的安全性作出评价的 研究过程称为毒理学安全性评价 (toxicological safety evaluation)。
▪ （1）食品添加剂、食品加工用微生物 ▪ （2）污染食品的有害物质 ▪ （3）新食物资源及其成分 ▪ （4）食品中其他有害物质
2 对受试物的要求
（1）提供受试物的有关资料
▪ 化学结构、组成成分和杂质 、理化性质、化学物的定 量分析方法、原料和中间体
（2）受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规 格化产品
❖世界各国对化学物质进行毒理学安全性评 价均以人类使用相对安全为前提。要知道，
绝对的安全是不可能存在的，评价的依据
是人类或社会能够接受的安全性。我国对 不同物质进行毒理学安全性评价中，对安 全性的要求是指中华人民共和国法律法规 允许下的安全，指我国社会发展到现今阶 段所能接受的危险度水平。
安全性毒理学评价程序的原则
急性毒性试验，皮肤、 急 性 毒 性 试 验 ， 皮 粘膜试验(皮肤刺激、 肤、粘膜试验 致敏、光毒、眼刺激)
食品安全性评价
7天喂养试验旳观察指标为死亡率、体重增长、进食量、 肝体重量比与肾体重量比。必要时还可进行病了解剖和组 织学检验。
17
2、 试验成果鉴定
如LD50剂量或7天喂养试验后最小有作用剂量(mg／ kg·体重)不不小于人旳可能摄入量(mg／kg·体重)旳10 倍者，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒性试 验。 如不小于10倍者，可进行下一阶段旳毒理学试验。 但凡LD50在10倍左右时，应进行反复试验，或用另 一种措施进行验证。
1
第八章 食品安全性评价
2
食品安全性评价：是利用毒理学动物试验成果， 并结合人群流行病学调查资料来论述食品中某种 特定物质旳毒性及潜在危害，对人体健康旳影响 性质和强度，预测人类接触后旳安全程度。
食品安全性评价旳目旳
3
食品安全性评价主要是阐明某种 食品是否能够安全食用，食品中 有关危害成份或物质旳毒性极其 风险大小，利用足够旳毒理学资 料确认物质旳安全剂量，经过风 险评估进行风险控制。
24
K等于一次予以所需剂量旳LD50与分次予以所需总剂量旳
LD50(n)之比，即: K=LD50(n)／LD50(1)。
K值越大，表达蓄积性越弱；
K值越小，表达蓄积性越强。
➢ 0 <K <1 高度蓄积；
➢ 1≤K<3 明显蓄积；
➢ 3≤K<5 中档蓄积；
➢ K≥5
轻度蓄积。
25
② 20天试验法 对试验动物连续20天予以受试物进行旳试验。以成年
肿瘤作用旳慢性毒性试验措施。
36
2、 试验项目
原则上宜选用接近人体代谢特点旳试验动物，但因目 前已掌握大、小白鼠各品系旳特点及诱发肿瘤旳敏感 性，故可优先用于慢性毒性和致癌试验。用两种性别 旳大鼠和／或小鼠进行两年生命期慢性毒性试验和致 癌试验，并结合在一种动物试验中。
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2、 试验成果鉴定
如LD50剂量或7天喂养试验后最小有作用剂量(mg／ kg·体重)不不小于人旳可能摄入量(mg／kg·体重)旳10 倍者，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒性试 验。 如不小于10倍者，可进行下一阶段旳毒理学试验。 但凡LD50在10倍左右时，应进行反复试验，或用另 一种措施进行验证。
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第八章 食品安全性评价
2
食品安全性评价：是利用毒理学动物试验成果， 并结合人群流行病学调查资料来论述食品中某种 特定物质旳毒性及潜在危害，对人体健康旳影响 性质和强度，预测人类接触后旳安全程度。
食品安全性评价旳目旳
3
食品安全性评价主要是阐明某种 食品是否能够安全食用，食品中 有关危害成份或物质旳毒性极其 风险大小，利用足够旳毒理学资 料确认物质旳安全剂量，经过风 险评估进行风险控制。
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K等于一次予以所需剂量旳LD50与分次予以所需总剂量旳
LD50(n)之比，即: K=LD50(n)／LD50(1)。
K值越大，表达蓄积性越弱；
K值越小，表达蓄积性越强。
➢ 0 <K <1 高度蓄积；
➢ 1≤K<3 明显蓄积；
➢ 3≤K<5 中档蓄积；
➢ K≥5
轻度蓄积。
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② 20天试验法 对试验动物连续20天予以受试物进行旳试验。以成年
肿瘤作用旳慢性毒性试验措施。
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2、 试验项目
原则上宜选用接近人体代谢特点旳试验动物，但因目 前已掌握大、小白鼠各品系旳特点及诱发肿瘤旳敏感 性，故可优先用于慢性毒性和致癌试验。用两种性别 旳大鼠和／或小鼠进行两年生命期慢性毒性试验和致 癌试验，并结合在一种动物试验中。
食品毒理学：第八章 食品安全性毒理学评价程序
▪ （2）为以后的蓄积毒性试验和亚慢性毒性试 验的剂量和毒性判定指标的选择提供依据。
❖试验要求：分别用两种性别的小鼠和／或 大鼠进行。
❖食品毒理研究中测定LD50不必像药物研究 那样要求十分精确。
结果判定：
❖ ① 如 LD50 剂 量 或 7d 喂 养 试 验 后 最 小 有 作 用 剂 量 (mg/kg•体重)小于人的可能摄入量(mg/kg•体重) 的10倍者，则放弃该受试物用于食品，不再继续 其他毒性试验。
▪ ②测定血浓度，计算生物半衰期(进入机体的外 来化学物质由体内消除一半所需的时间)和其他 动力学指标；
▪ ③主要器官和组织中的分布；
▪ ④排泄(尿、粪、胆汁)。有条件时，可进一步 进行代谢产物的分离、鉴定。
❖对于国际上许多国家已批准使用和毒性评 价资料比较齐全的化学物质，可暂不要求 进行代谢试验。对于属于人体正常成分的 物质可不进行代谢研究。
第一阶段：急性毒性试验
❖急性毒性试验是指一次给予受试物或在短期内多 次给予受试物所产生的毒性反应。
❖通过急性试验可以确定试验动物对受试物的毒性 反应、中毒剂量或致死剂量。致死剂量通常用半 数致死量（LD50或LC50 ）来表示。 经口急性毒性，联合急性毒性
❖试验目的：
▪ （1）测定LD50，了解受试物的毒性强度、性 质和靶器官。
质，产品质量规格与国外产品一致； 国外广泛食用且能提供安全性评价资料； 卫生部规定允许使用的动植物及其提取物或
微生物。
需进行一至三阶段毒性试验的情况： 一、二阶段试验结果与国外产品不一致的 国外少数国家或地区食用的原料或成分 水提取物，大于常规服用量 用水提以外的其它常用工艺生产的，大于常
规用量
需进行一至四阶段毒性试验的原料和成分
❖试验要求：分别用两种性别的小鼠和／或 大鼠进行。
❖食品毒理研究中测定LD50不必像药物研究 那样要求十分精确。
结果判定：
❖ ① 如 LD50 剂 量 或 7d 喂 养 试 验 后 最 小 有 作 用 剂 量 (mg/kg•体重)小于人的可能摄入量(mg/kg•体重) 的10倍者，则放弃该受试物用于食品，不再继续 其他毒性试验。
▪ ②测定血浓度，计算生物半衰期(进入机体的外 来化学物质由体内消除一半所需的时间)和其他 动力学指标；
▪ ③主要器官和组织中的分布；
▪ ④排泄(尿、粪、胆汁)。有条件时，可进一步 进行代谢产物的分离、鉴定。
❖对于国际上许多国家已批准使用和毒性评 价资料比较齐全的化学物质，可暂不要求 进行代谢试验。对于属于人体正常成分的 物质可不进行代谢研究。
第一阶段：急性毒性试验
❖急性毒性试验是指一次给予受试物或在短期内多 次给予受试物所产生的毒性反应。
❖通过急性试验可以确定试验动物对受试物的毒性 反应、中毒剂量或致死剂量。致死剂量通常用半 数致死量（LD50或LC50 ）来表示。 经口急性毒性，联合急性毒性
❖试验目的：
▪ （1）测定LD50，了解受试物的毒性强度、性 质和靶器官。
质，产品质量规格与国外产品一致； 国外广泛食用且能提供安全性评价资料； 卫生部规定允许使用的动植物及其提取物或
微生物。
需进行一至三阶段毒性试验的情况： 一、二阶段试验结果与国外产品不一致的 国外少数国家或地区食用的原料或成分 水提取物，大于常规服用量 用水提以外的其它常用工艺生产的，大于常
规用量
需进行一至四阶段毒性试验的原料和成分
第8章 食品毒理学安全性评价程序与规范
动物的毒作用性质和靶器官，评估对 人体健康可能引起的潜在危害，确定 最大无作用剂量的估计值，并为慢性 毒性试验和致癌性试验设计提供参考 依据
2. 食品毒理学安全性评价分阶段试验
项目名称
试验目的
预测长期接触受试化学物可能出现的
第四阶段
慢性毒性试验 致癌试验
毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒 性作用及致癌作用，同时为确定最大 无作用剂量和判断化学物能否应用于 实际提供依据
害，对人类食用这种物质的安全性做出评价的研究过程称 为食品毒理学安全性评价。
FOOD TOXICOLOGY
我国目前实施的有关毒理学安全性评价的法律法规：
1. 《食品安全性毒理学评价程序》1994年卫生部正式批准实施
2. 《农药安全性毒理学评价程序》1991年卫生部和农业部颁布 3. 《新药（西药）毒理学研究指导原则》1998年卫生部颁布 4. 《化妆品安全性评价程序和方法》1987年实施 5. 《食品功能毒理学评价程序和检验方法（试行）》1993年卫生
于食品；
50倍 ＜ NOEL＜ 100倍，经过安全性评价后，才可决定可否用 于食品；
NOEL ≥ 100倍，可考虑允许应用于食品。
4. 进行食品安全性评价时需考虑的因素
（1）动物毒性试验和体外试验资料 是进行安全性评价的主要依据，当出现阳性结果，结果的判 定设计受试物能否应用于食品时，需要考虑结果的重复性和剂量反应关系。
毒理学安全性评价时，需根据待评价物的种类和用途来选 择相应的程序。 《食品安全性毒理学评价程序》将毒性试验分为 4 个阶段。
分阶段进行的原则：将各种毒性试验按一定顺序进行，通
常先行安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。
1. 前期准备工作
食品毒物学课件食品毒理学安全性评价程序与规范
食品毒理学安全性评价是通过动物试验和对人群的观察程涉及相关法律法规，如《食品安全性毒理学评价程序》等，以及一系列国家标准。评价前需进行充分的准备工作，包括收集受试物质的基本资料，如化学结构、组成成分、杂质、理化性质等，并了解受试物质的使用情况，如使用方式、人体接触途径、用途、使用量等。同时，需选用与人类实际接触的产品形式作为受试材料。食品毒理学安全性评价分为四个阶段，包括急性毒性试验、蓄积毒性试验与致突变等试验、亚慢性毒性试验与代谢等试验、以及慢性毒性试验与致癌试验。这些阶段按顺序进行，以全面评估食品中物质的毒性，确保其安全性，最大限度地减小对人体健康的危害。
食品安全性毒理学评价程序包括
食品安全性毒理学评价程序包括食品安全性毒理学评价是对食品中的化学物质、微生物及其他有害物质进行评估，以确定其对人体健康的危害程度和安全性。
食品安全性毒理学评价程序主要包括以下几个方面：一、毒理学评价的目的。
食品安全性毒理学评价的主要目的是评估食品中存在的有害物质对人体健康的危害程度，确定其安全剂量和安全使用条件，为制定食品安全标准和保障人民健康提供科学依据。
二、毒理学评价的内容。
食品安全性毒理学评价的内容主要包括对有害物质的毒性、暴露水平和风险评估等方面的评价。
毒性评价主要包括急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性、致畸性等方面的评估；暴露水平评价主要包括食品中有害物质的残留水平和人群的暴露水平评估；风险评估主要是根据毒性评价和暴露水平评价结果，对有害物质的风险进行评估。
三、毒理学评价的方法。
食品安全性毒理学评价的方法主要包括实验室动物试验、流行病学调查、毒性代谢动力学研究、计量学方法等。
实验室动物试验是评价有害物质毒性的主要手段，通过对实验动物进行急性毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验、致突变性试验、致癌性试验、致畸性试验等，来评估有害物质的毒性。
流行病学调查是评价暴露水平和风险的主要手段，通过对人群的暴露水平和健康状况进行调查，来评估有害物质的暴露水平和风险。
毒性代谢动力学研究是评价有害物质代谢和毒性发挥机制的主要手段，通过研究有害物质在人体内的代谢和毒性发挥机制，来评估有害物质的毒性。
计量学方法是评价有害物质暴露水平和风险的主要手段，通过建立数学模型和计算方法，来评估有害物质的暴露水平和风险。
四、毒理学评价的应用。
食品安全性毒理学评价的结果主要用于制定食品安全标准、风险管理和监测。
根据毒理学评价结果，制定食品中有害物质的安全标准，明确有害物质的安全使用条件；根据毒理学评价结果，进行风险管理，对有害物质的使用进行限制或禁止；根据毒理学评价结果，进行监测，对食品中有害物质的残留水平和人群的暴露水平进行监测，及时发现和解决食品安全问题。
食品安全性毒理学评价程序
中华人民共和国国家标准食品安全性毒理学评价程序1 主题内容与适用范围本标准规定了食品安全性毒理学评价的程序。
本标准适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的有害物质，食物新资源及其成分和新资源食品。
也适用于食品中其他有害物质。
2 受试物的要求 2.1 提供受试物（必要时包括杂质）的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）。
2.2 受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检验。
3 食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容及选用原则3.1 毒理试验的四个阶段和内容3.1.1 第一阶段：急性毒性试验。
经口急性毒性：LD50，联合急性毒性。
3.1.2 第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，短期喂养试验。
遗传毒性试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则。
3.1.2.1 细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。
3.1.2.2 小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析。
3.1.2.3 小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析。
3.1.2.4 其他备选遗传毒性试验：V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成（UDS）试验。
3.1.2.5 传统致畸试验3.1.2.6 短期喂养试验：30d喂养试验。
如受试物需进行第三、四阶段毒性试验者，可不进行本试验。
3.1.3 第三阶段：亚慢性毒性试验——90d喂养试验、繁殖试验、代谢试验。
3.1.4 第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）。
3.2 对不同受试物选择毒性试验的原则3.2.1 凡属我国创新的物质一般要求进行四个阶段的试验。
毒理学安全性评价程序
•毒理学安全性评价程序
•10
3．接触评定
接触评定是危险度评价的第三个 阶段，目的是：
确定危险人群接触待评化 学物质 的总量并阐明接触特征，为危险度评 价提供可靠的接触数据或估测值。如 经此阶段认定待评化学毒物与人群无 接触或虽有接触但不能引起健康损害， 则危险度评价可不再向下进行。
•毒理学安全性评价程序
•毒理学安全性评价程序
•33
②如其中两项试验为阳性，而且短期喂养 试验显示该受试物具有显著的毒性作用， 一般应放弃该受试物用于食品；如短期喂 养试验显示有可疑的毒性作用，则经初步 评价后，根据受试物的重要性和可能摄入 量等，综合权衡利弊再作出决定。
•毒理学安全性评价程序
•34
③如其中一项试验为阳性，则在被选试验中选 择两项遗传毒性试验。
的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯
品及杂质分别进行毒性检测。
•毒理学安全性评价程序
•25
（二）食品安全性毒理学评价试验的 四个阶段和内容及结果判定
•毒理学安全性评价程序
•26
第一阶段：急性毒性试验。
经口急性毒性：LD50，联合急性毒性。 目的：测定LD50，了解受试物的毒性强 度、性质和可能的靶器官，为进一步进 行毒性试验的剂量和毒性判定指标的选 择提供依据。
•毒理学安全性评价程序
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4.外来化合物安全性毒理学评价
外来化合物安全性毒理学评价是通过动物 试验和对人群的观察，阐明待评化合物的毒 性及其潜在危害，决定其是否进入市场或阐 明安全使用的条件，以达到最大限度的减小 其危害作用、保护人民身体健康的目的，并 为制订预防措施和卫生标准提供理论依据。
•毒理学安全性评价程序
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•毒理学安全性评价程序
食品毒理学安全性评价程序与规范
期短、费用低、预测价值高的试验。
不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶 段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程序》 将毒性试验分为四个阶段。
常用的安全性评价的毒理学项目
农药
法规名称 <农药安全性毒理学评价 程序)，(农药登记毒理 学试验方法) GB156701995 急性毒性试验，皮肤与 眼黏膜试验(皮肤刺激、 致敏试验，眼刺激试验) 蓄积毒性试验，致突变 试验 亚慢性毒性试验，代谢 试验 慢性代谢试验，致癌试 验
在毒性试验之前要求了解受检物质的化学结构， 根据结构式可能预测一些化学物质的毒性大小和致 癌活性；
了解受检物质的组成成分和杂质，以及理化性 质如熔点、沸点、密度、水溶性或脂溶性、溶解度、 乳化性或混悬性、储存稳定性等； 还要了解受试物质及代谢产物的定性和定量分 析方法。
（2）了解受试物质的使用情况
预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行 性或不可逆性作用及致癌作用，同时为确定 NOAEL和判断化学物能否应用于实际提供依 据。
第二节 食品安全性毒理学评价程序
卫生部2003年颁布的GB 15193.1-2003《食品安全性 毒理学评价程序》是开展食品安全性毒理学评价的标准程
序。
适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程 中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的
食品
(食品安全性毒理学评价 程序和方法) GB15193.12003
化妆品
(化妆品安全性评价程 序和方法)GB79191987
消毒产品
《消毒技术规范》 第8章：消毒剂毒 理试验的程序和 方法
第一阶段
急性毒性试验
急性毒性试验，皮肤、 急性毒性试验， 黏膜试验(皮肤刺激、 皮肤、黏膜试验 致敏、光毒、眼刺激) 亚慢性毒性试验，致 畸试验 致突变、致癌短期生 物筛选试验 慢性毒性试验，致癌 试验 人体试验(激发斑贴、 试用试验) 遗传毒性试验， 蓄积试验 亚慢性毒性试验， 致畸试验 慢性毒性试验， 致癌试验
食品安全性毒理学评价程序
中华人民共和国国家标准食品安全性毒理学评价程序1 主题内容与适用范围本标准规定了食品安全性毒理学评价的程序.本标准适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的有害物质,食物新资源及其成分和新资源食品。
也适用于食品中其他有害物质。
2 受试物的要求 2.1 提供受试物（必要时包括杂质）的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）。
2.2 受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检验。
3 食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容及选用原则3.1 毒理试验的四个阶段和内容3。
1.1 第一阶段:急性毒性试验.经口急性毒性：LD50,联合急性毒性.3。
1.2 第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，短期喂养试验.遗传毒性试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则.3.1.2。
1 细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。
3。
1.2.2 小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析。
3.1。
2.3 小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析。
3。
1.2.4 其他备选遗传毒性试验：V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成（UDS）试验。
3。
1.2.5 传统致畸试验3.1.2.6 短期喂养试验:30d喂养试验。
如受试物需进行第三、四阶段毒性试验者,可不进行本试验.3。
1.3 第三阶段：亚慢性毒性试验——90d喂养试验、繁殖试验、代谢试验.3.1。
4 第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）。
3。
2 对不同受试物选择毒性试验的原则3.2.1 凡属我国创新的物质一般要求进行四个阶段的试验。
8 第八章 食品毒理学安全性评价程序与规范
流行病学时研究人群中疾病及健康相关事件发生和 分布的一门科学。 流行病学调查研究的最重要的目的是确定疾病的病 因，以及为制定预防和控制疾病的对策及措施提供 科学依据和方法。 设计周密的人群流行病学调查资料对于确定毒物种 类、毒物的危害程度可提供最有价值的科学依据。 确定人类致癌物的唯一确认方法只能是人群的流行 病学调查。
目前我国实施的有关毒理学安全性评价的法律法规有：
《食品安全性毒理学评价程序》
《农药安全性毒理学评价程序》
《新药（西药）毒理学研究指导原则》
《化妆品安全性评价程序和方法》 《食品功能毒理学评价程序和检测方法（试行）》
国际性相关组织或机构（P192）
食品法典委员会（CAC）
国际化学品安全规划署（IPCS）
在50年代末期，通过对致癌作用的研究，人们发现致突变物和致癌物的 效应表现为“零” 阈值，即在零以上的任何剂量都可以产生效应。对于 这样的物质找不到安全限值，不能用原有的化学物质管理模式进行管理。 特别是进入70年代以后， 发现的具有致癌潜力的化学毒物越来越多，而 且其中有一些或是难以完全消除、或是经权衡利弊后尚需应用的。有鉴 于此，发展了危险度评价的方法，提出了“可接受危险度”的概念。 1976年，美国环境保护局（Environmental Protection Agency, EPA）首 先提出并推荐了危险度评价系统，公布了致癌物评价指南，并成立了致 癌物评价小组。 1983年，美国国家科学研究顾问委员会（National Research council, NRC）任命专门小组制订颁发了危险度评价的程序，将其主要内容和步 骤分为四个部分，即危害认定、剂量-反应关系评价、接触评定和危险度 特征分析，总称为危险度评价。在此基础上进一步对危险因素进行利弊 权衡，作出决策并制订标准和措施的过程称为危险度管理。 近些年来，危险度评价的方法发展得很快，不断完善。由于该方法具有 可定量、有预测性等优点，其应用范围不断扩大，如美国EPA先后颁布 了有关致癌物、致突变物、发育毒物和生殖毒物等一系列危险度评价指 南。危险度评价已成为许多国家对各类化学毒物进行管理的重要手段。
食品安全性毒理学评价及风险评估
食品安全性毒理学评价程序首先明确了受试物的要求，包括提供物理、化学性质，原料来源等资料。评价程序分为四个阶段：第一阶段进行急性毒性试验；第二阶段涵盖遗传毒理学试验、传统致畸试验和30天喂养试验；第三阶段为亚慢性毒性试验，包括90天喂养试验、繁殖试验和代谢试验；第四阶段为慢性毒性试验，包括致癌试验。对于不同受试物，选择毒性试验的原则也有所不同，如创新物质需进行全部四阶段试验，而已知物质可试物的毒性强度、潜在致癌性、致畸性等，并通过结果判定来确定最大未观察到有害作用剂量等关键参数。在评价过程中，还需考虑试验指标的统计学意义和生物学意义、区分生理作用与毒性作用，以及人的可能摄入量对营养素摄入和生物利用率的影响。
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期短、费用低、预测价值高的试验。
不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶 段性有不同的要求，《食品安全性毒理学评价程 序》将毒性试验分为四个阶段。
1.毒理学安全性评价的前期准备工作
试验前应该了解受试物的基本资料，了解
受试物的成分、规格、用途、使用范围，以
此了解人类可能接触的途径和剂量，过度接
触以及滥用或误用的可能性等，以便预测毒
其是进行性或不可逆性作用及致癌作 用，同时为确定最大无作用剂量和判 断化学物能否应用于实际提供依据。
第二节 食品安全性毒理学评价程序
卫生部2003年颁布的GB 15193.1-2003《食品安
全性毒理学评价程序》是开展食品安全性毒理学评
价的标准程序。
适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销
售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中 产生和污染的有害物质，食品新资源及其成分，也 适用于食品中其它的有害物质。
1.毒理学安全性评价的法律法规
①1994年8月10日批准通过中华人民共和国国家标准 现行GB15193.1-2003 《食品安全性毒理学评价程序》 ②1991年12月颁发了《农药安全性毒理学评价程序》。 ③1984年9月20日《中华人民共和国药品管理法》， 1988年卫生部颁布《新药(西药)毒理学研究指导原则》
(食品安全性毒理学评 (化妆品安全性评价
GB15670-1995
第一阶 段 急性毒性试验，皮肤 与眼黏膜试验(皮肤 刺激、致敏试验，眼
序和方法
急性毒性试验， 皮肤、黏膜试
刺激、致敏、光毒、 验
刺激试验)
第二阶 段 第三阶 蓄积毒性试验，致突 变试验 亚慢性毒性试验，代 遗传毒性试验，致畸 试验，30d喂养试验 亚慢性毒性试验，繁
（4）食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品、食品工具及设备用清洗消毒剂的 安全性毒理学评价试验的选择：
①食品添加剂：包括香料、其他食品添加剂、 进口食品添加剂、食品新资源和新资源食品、 辐照食品和食品工具设备用清洗消毒剂。
香料：鉴于食品中使用的香料品种很多，化学结构很不 相同，而用量则很少，在评价时可参考国外的资料和规 定，分别决定需要进行的试验。详见GB15193.1-2003 《食品安全性毒理学评价程序》
慢性毒性试验（包括致癌试验）
通过本阶段的试验，了解经长期接触受 试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不 可逆的毒性作用以及致癌作用，最终确定最 大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的 最终评价提供依据。
二、毒性试验的选用原则
毒性试验的选用原则包括：
（1）我国创新的物质要求进行全部四个阶段
的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性
毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、 使用范围广和收入机会多者，必须进行全部 四个阶段的毒性试验。
（2）与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者） 的化学结构基本相同的衍生物或类似物，根据第一、 二、三阶段毒性试验结果判断是否需要进行第四阶 段的毒性试验。
（3）当受试物为已知的化学物质，WHO已公布每 人每日允许摄入量（ADI），而且申请单位有资料 证明我国产品的质量规格与国外产品一致时，则先 进行第一、二阶段毒性试验，否则应进行第三阶段 的毒性试验。
可进行安全性评价。
常用的安全性评价的毒理学项目
农药
法规名 称 <农药安全性毒理学 评价程序)，(农药登 记毒理学试验方法)
食品
价程序和方法) GB15193．1-2003 急性毒性试验
化妆品
程序和方 法)GB7919-1987 急性毒性试验，皮 肤、黏膜试验(皮肤
消毒产品
(消毒技术规范》 第8章：消毒剂 毒理试验的程
整理过程，确保实验数据的可靠性和可比性，
以便管理部门据此做出正确决策。
为此，世界上一些国家和组织研究制定了毒 理学良好实验室规范（Good laboratory practice， GLP ） ， 我 国 也 在 近 年 制 定 了 GB15193.2-2003 《食品毒理学实验室操作规范》。 根据我国卫生法规的规定：食品、食品添加 剂、农药、兽药、工业化学品等各类可以经食物 链进入人体的化学物质必须经过安全性评价，才 能允许投产，进入市场或进行国际贸易。
的工业化产品或市售产品，而非纯化学品，以反映人体实际 接触的情况。 实验过程中的受试物必须是均匀的、规格一致的产品。 当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时， 通常采用纯品和应用品分别试验，再将结果进行比较。
2.食品毒理学安全性评价不同阶段的毒理学项目 食品毒理学安全性按照国家规定的程序 可以划分为四个阶段的试验研究，根据各个 阶段的试验结果并结合人群流行病学资料即
主要试验为：
①细菌致突变试验：Ames试验为首选项目，或 V79/HGPRT 基因突变试验； ②骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸 变试验； ③TK基因突变试验，小鼠精子畸形分析或睾丸染色 体畸变分析；
④其它备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇伴 性隐性致死试验、程序外DNA修复合成（UDS）试 验。
（2）繁殖试验目的在于了解受试物对动物繁殖及对
子代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选 择提供依据。
（3）代谢试验也是本阶段常选的试验，目的
是了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速
度以及蓄积性，寻找可能的靶器官，并为选
择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据和
了解有无毒性代谢产物的形成。
4.第四阶段
第八章 食品毒理学安全性评价程序与规范
第一节 食品毒理学安全性评价概述
第二节 毒理学安全性毒理学评价程序
第三节 毒理学安全性评价的规范化
第一节 毒理学安全性评价概述
一、基本概念
毒理学安全性评价是通过动物实验和对人群 的观察，阐明食品中的某种物质（含食品固有物 质、添加物质或污染物质）的毒性及潜在的危害， 对该物质能否投入市场做出安全性的评估或提出 人类安全接触的条件，以达到最大限度的减小其 危害作用、保护人民身体健康的目的。
GB 15193.17-2003 慢性毒性和致癌试验
GB 15193.18-2003 日容许摄入量(ADI)的制定
GB 15193.19-2003 致突变物、致畸物和致癌物的
处理方法 GB 15193.20-2003 TK基因突变试验 GB 15193.21-2003 受试物处理方法
为了保证毒理学实验结果的正确性，还 必须规范整个毒理学实验条件和实验过程， 其目的是规范试验方法和实验数据的收集和
眼刺激)
亚慢性毒性试验， 致畸试验 致突变、致癌短期 遗传毒性试验， 蓄积试验 亚慢性毒性试
段
第四阶 段 第五阶 段
谢试验
慢性代谢试验，致癌 试验
殖试验，代谢试验
慢性毒性试验，致癌 试验
生物筛选试验
慢性毒性试验，致 癌试验 人体试验(激发斑贴、 试用试验)
验，致畸试验
慢性毒性试验， 致癌试验
表7-1 食品安全性毒理学评价与试验目的
GB 15193.11-2003 果蝇伴性隐性致死试验
GB 15193.12-2003 体 外 哺 乳 类 细 胞 (V79/HGPRT)基因突变试验 GB 15193.13-2003 30天和90天喂养试验
GB 15193.14-2003致畸试验
GB 15193.15-2003 繁殖试验
GB 15193.16-2003 代谢试验
GB15193.5-2003 骨髓细胞微核试验
GB15193.6-2003哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 GB15193.7-2003 小鼠精子畸形试验
GB 15193.8-2003 小鼠睾丸染色体畸变试验
GB 15193.9-2003 显性致死试验
GB 15193.10-2003 非程序性DNA合成实验
其他食品添加剂：详见GB15193.1-2003《食品安全性毒 理学评价程序》。 进口食品添加剂：要求进口单位提供毒理学资料及出口 国批准使用的资料，由省、市、自治区一级食品卫生监 督检疫机构提出意见报卫生部食品卫生监督检验所审查 后决定是否需要进行毒性试验。
②食品新资源和新资源食品：原则上应进行第一、 二、三阶段毒性试验以及必要的人群流行病学调查， 必要时应进行第四阶段试验。 若根据有关文献及成分分析未发现有或虽有但含 量甚少，不至于构成对健康有害的物质，以及较大 数量人群有长期使用历史而未发现有害作用的天然 植物（包括作为调料的天然动植物的粗提制品）可 以先进行第一、二阶段毒性试验，经初步评价后， 决定是否需要进行下一步的毒性试验。
（2）传统致畸试验
目的是为了了解受试物对胎仔是否具有 致畸作用。 （3）30d喂养试验 如受试物需进行第三、第四阶段毒性试 验者，可不进行本试验。
3.第三阶段
亚慢性毒性试验பைடு நூலகம்包括90d喂养试验、繁殖试验以及
代谢试验。 （1）90d喂养试验旨在观察受试物以不同剂量水平 经较长时期喂养后对动物的毒性作用性质和靶器官， 并初步确定最大无作用剂量。
国际性组织
（1）食品法典委员会（CAC） （2）国际化学品安全规划署（IPCS） （3）国际潜在有毒化学物登记中心 （4）国际肿瘤研究中心（IARC） （5）经济合作和发展组织（OECD）
三、毒理学安全性评价的内容
毒理学评价采取分阶段进行的原则：它将各种
毒性试验按一定顺序进行，通常先行安排试验周
项目名称
第 一 阶 段 第 二 阶 段
试验目的
急性毒性试验 了解受试化学物的急性毒性强度、性 质和可能的靶器官，为急性毒性定级 及进一步的剂量设计和毒性判定指标 的选择提供依据 遗传毒性试验 了解多次重复接触化学物对机体健康 可能造成的潜在危害，并提供靶器官 致畸试验 30d喂养试验 和蓄积毒性等资料，为亚慢性毒性试 验设计提供依据，并且初步评价受试 化学物是否存在致突变性或潜在的致 癌性