第十章 人类疾病动物模型

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人类疾病动物模型概述
4．适用性和可控性 设计复制人类疾病动物模型，应尽量
考虑在今后临床能应用和便于控制其疾病 的发展，以便于开展研究工作。
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人类疾病动物模型概述
5．易行性和经济性
复制动物模型设计，应尽量做到方法容易执行 和合乎经济原则。
❖ 小动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人 类疾病模型。它们容易做到遗传背景明确，体内微生物可加 控制，模型性状显著且稳定，年龄、性别、体重等可任意选 择，而且价廉易得、便于饲养管理，因此可尽量采用。
❖ 5．易行性和经济性
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人类疾病动物模型概述
❖ 动物模型的设计原则 1、相似性
❖ 能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。 例如日本人找到的大白鼠原发性高血压就是研究人类原 发性高血压的理想模型，小型猪自发性冠状动脉粥样硬 化是研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关 节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种 理想模型，等等。
Model）
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人类疾病动物模型概述
❖ 动物模型的分类 按产生原因分类： 1.诱发性动物模型：又称为实验性动 物模型，是指研究者通过使用物理的、 化学的、生物的或复合的致病因素作用 于动物，造成动物组织、器官或全身一 定的损害，出现某些类似人类疾病时的 功能、代谢或形态结构方面的病变。
按中药理论分类，人类疾病动物模型包 括解表药动物模型，清热药、泻下药、祛风 湿药、利水渗湿、温里药、止血药、止咳药、 化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、补 益药、理气药、活血化瘀药等动物模型。
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❖ 影响动物模型的因素 1、致模因素对动物模型复制的影响
应明确研究目的，清楚相应人类疾 病的发生、临床症状和发病机制，熟悉 致病因素对动物所产生的临床症状和发 病情况，致病因素的剂量。
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第二节 免疫缺陷动物
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❖ 免疫缺陷动物
是指由于先天性遗传突变或用人工方法造 成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
❖ 免疫缺陷动物的分类 先天性免疫缺陷动物： T淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠 B淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠 NK细胞功能缺陷动物：Beige小鼠 联合免疫缺陷动物：SCID小鼠 获得性免疫缺陷及其相关的AIDS动物模型： 小鼠AIDS模型、猴AIDS模型、黑猩猩的 HIV感染模型
❖ 人类疾病动物模型的定义和意义 ❖ 人类疾病动物模型的设计原则 ❖ 动物模型的分类 ❖ 影响动物模型质量的因素
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❖ 应用动物模型的意义： 1、避免人体实验造成的危害 2、可研究平时不易见到的疾病 3、可提供发病率低，潜伏期和病程长的 疾病的动物模型 4、克服复杂因素，增加方法学的可比性 5、样品收集方便，实验结果易分析 6、有利于更全面地认识疾病的本质
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（三）按模型种类分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器 官和组织、细胞株等。整体动物模型是 常用的疾病模型之 一，也是研究人类疾 病的常用手段。
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❖ 按中医药体系分类
根据中医证分类，动物模型可分为阴虚、 阳虚动物模型、气虚动物模型、血虚动物模 型、脾虚和肾虚动物模型、厥脱证动物模型 等。
❖ 除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质炎等）研 究需要外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考虑 易行性和经济性原则外，在模型复制的方法上、指标的观察 上也都要注意这一原则。
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人类疾病动物模型概述
❖动物模型的分类 按产生原因分类 按系统范围分类 按模型种类分类
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❖ 3、可靠性
复制的动物模型应力求可靠的反映人 类疾病，即可特异地可靠地反映该种疾 病或某种机能、代谢、结构变化。同时 应具备该种疾病的主要症状和体征，并 经受一系列检测 (如心电图、临床生理、 生化指标检验、病理切片等) 加以证实。 若易自发地出现某些相应病变的动物， 就不应加以选用，易产生与复制疾病相 混淆的疾病者也不宜选用。
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❖ 按系统范围分类
❖ 1.疾病的基本病理过程动物模型：是指各种 疾病共同性的一些病理变化过程模型。
❖ 疾病的基本病理过程：致病因素在一定条件下作 用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病 理损伤，出现各种功能、代谢和形成结构的变化， 其中有些变化是各种疾病都可能发生的，不是各 种疾病所特有的一些变化，如发热、缺氧、水肿、 炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、 酸碱平衡障碍等。
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人类疾病动物模型概述
2、重复性
❖ 理想的人类疾病动物模型应该是可重复的，应 是可标准化的，不能重复的动物模型是无法进 行应用研究的。
❖ 为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动物品 种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲养管 理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室 温、湿度、气压、消毒灭菌；实验方法步骤；药品 生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途 径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型 号、灵敏度、精确度；实验者操作技术熟练程度等 等方面保持一致，因为一致性是重复性的可靠保证。
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❖ 一般自发性动物模型的获得是通过对各种动物的疾病进行 大规模的普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传 育种，将这种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特 定遗传性状的突变系，以供研究。近年来许多动物遗传病 的模型就是通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和大鼠 的各种自发性疾病模型开发和应用得最多。如:自发性高血 压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。这类模型在遗传病、 代谢病、免疫缺陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正 日益增多。
2、动物因素对动物模型复制的影响 品种、品系、年龄体重、性别、生
理状态等
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❖ 3、实验技术因素对动物模型的影响 实验季节、昼夜过程、麻醉深度、手术技
巧、实验给药、对照组的影响等。
❖ 4、环境因素和营养因素对复制动物模型的影 响
复制模型的成败往往与环境的改变有密切 关系。拥挤、饮食改变、过度光照、噪音、 屏障系统的破坏等，任何一项被忽视都可能 给模型动物带来严重影响。
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❖ 物理因素 ：机械损伤、放射线损伤、气压、手 术
❖ 化学因素 ：化学药致癌、化学毒物中毒、强酸 强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营养 性疾病等。
❖ 生物因素 ：细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等。 ❖ 复合因素 ：应用单一因素诱发难以达到实验的
要求时
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❖ 裸小鼠(nu) 指先天性无胸腺的裸小鼠。导致这种异 常状态的裸基因（nu）是一个隐性突变 基因，位于11号常染色体上。目前裸基 因已经回交到不同的小鼠品系中，即导 入不同的遗传背景。带有裸基因的小鼠 品系包括：NIH-nu、BALB/c-nu、C3Hnu和C57BL/6-nu等。各个品系裸小鼠因 其遗传背景不同，所表现的细胞免疫反 应和实验检查指标也不尽相同。
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❖ 诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病 模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合 研究目的需要等特点，因而为近代医学研究所常用，特 别是药物筛选研究工作所首选。但诱发模型和自然产生 的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异。因此在设计 诱发性动物模型要尽量克服其不足，发挥其特点
第十章 人类疾病动物模型
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❖ 人类疾病动物模型： 是指医学研究中建立的具有人类疾
病表现的动物实验对象和相关材料。 应用动物模型是现代医学认识生
命科学客观规律的实验方法和手段。 人类疾病动物模型的研究，本质
上是比较医学的应用科学。
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人类疾病动物模型概述
❖ 与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得， 往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似， 首先要注意动物的选择。其次，为了尽可能做到模型与 人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进。
❖ 如果动物模型与临床情况不相似，在动物身上有效治疗 方案就不一定能用于临床，反之亦然。
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❖ 3.抗病性动物模型: 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，
从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天 然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病， 但居住于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血 吸虫病。 ❖ 4.生物医学动物模型:
是指利用健康动物生物学特征来提供人类 疾病相似表现的疾病模型。如：兔胸腔的特殊 结构。
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人类疾病动物模型概述
按产生原因分类：
1、诱发性或实验性动物模型（Experimental Animal Models）
2、自发性动物模型（Spontaneous Animal Models） 3、抗疾病型动物模型（Negative Animal Model） 4、生物医学动物模型（Biomedical Animal
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❖ 2.各系统疾病动物模型：是指与人类各系 统疾病相应的人类疾病动物模型。
❖ 如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、 生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病 模型，还包括各种传染病、寄生虫病、 地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾 病、职业病和化学中毒性疾病的动物模 型。
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❖ 突变系的遗传疾病很多，可分为代谢性疾 病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾 病。近交系的肿瘤模型随实验动物种属、 品系的不同，其肿瘤的发生类型和发病率 有很大差异。
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❖ 必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点。事实上很多疾 病可用不同方式获得。例如已知有不少自发性肿瘤模型，也 可用各种致癌剂诱发产生肿瘤模型。值得注意的是它们在发 病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如自发性肿 瘤和诱发性肿瘤对药物的敏感性有明显区别。此外，大部分 自发性动物模型是通过人为定向培育而成的，毕竟不同于人 类自然发病情况，因此，自发和诱发模型所具有的优缺点只 是相对的。对使用者来说，最重要的是所选择的模型究竟能 否达到研究目的。
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人类疾病动物模型概述
❖ 生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立 动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效 机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。 常要依赖于复制动物模型，但一定要进行周 密设计，设计时要遵循下列一些原则。
❖ 1、相似性
❖ 2、重复性
❖ 3、可靠性
❖ 4．适用性和可控性
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源自文库26
动物模型的制作
1、查找文献并咨询动物实验所需动物和条件 是 否可行，了解前人所积累的经验，避免 低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造 成人力 物力的浪费；
2、从动物品种、品系、年龄、性别、体重、 生物学特点、动物微生物污染级别等方面 选取最可比拟的动物，不可认为选越高级 动物可比性越高。
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裸小鼠(nu)
❖ 带有纯合裸基因（nu/nu）的小鼠具有的 主要特征：全身无毛，呈裸体外表，无胸 腺，缺乏成熟T细胞的辅助、抑制及杀伤 功能，B细胞功能基本正常。成年裸小鼠 较普通鼠具有较高的NK细胞活性。
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人类疾病动物模型概述
❖ 2.自发性动物模型：指实验动物未经任何 人工处置，在自然条件下动物自然发生、 或由于基因突变的异常表现通过遗传育 种保留下来的动物模型。
❖ 利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大 优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾 病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，其 应用价值就很高，但是这类模型来源较困难， 不可能大量应用。