ACEI与ARB如何选用

ACEI与ARB等作用机制图1
体液调节的特征
• 体液调节系统的生物分子反应链有一个特 征，即是当阻断反应链下游节点时，基上 游的反应将发生代偿性增强，相应的生物 分子组分将增多并蓄积，尤其是当该生物 分子链处于激活状态时，这种效应会更加 明显。在相当多的情况下，高血压患者的 RAS是处于激活状态的，而这种激活不会因 为使用了ACEI或ARB进行治疗而发生改变。 当然这种激活不一定是循环RAS，而更可能 是局部RAS。
作用机制
• 近年来的研究证实ACEI能通过下列3种（可能还有 更多种）途径发挥其治作用，即①抑制血管紧张素 转换酶（ACE）活性阻断A疗ng I转化为Ang II，显 著降低循环和组织中AngⅡ水平；②通过ACE2促进 AngⅡ降解为Ang（1-7），通过ACE2直接作用于 AngⅠ促进其转换为Ang（1-9）再在其他肽酶或ACE 转换成An（1-7），后者与内源性Mas受体结合发挥 扩血管，抑制炎性反应、改善代谢、保护大脑等效 应；③抑制ACE活性，减少缓激肽的降解，增加一 氧化氮和前列腺素（前列环素和前列腺素E2）的释 放，从而舒张动脉血管，也即是ACEI通过阻断RAS 和激肽释放酶-激肽系统（KKS）来发挥其综合生理 作用。
RAS组成
• 肾素由肾小球旁细胞分泌，主要作用是将由肝脏合 成的血管紧张素原水解成血管紧张素I（Ang I）， Ang I在肺、肾脏等组织中经血管紧张素转换酶 （ACE）作用后生成血管紧张素II（Ang II）， Ang II作用于血管平滑肌的血管紧张素受体，可使 全身的微动脉收缩，血压升高。此Ang II是体内最 强的缩血管物质之一，在整个RAS功能的发挥中起 着头等重要的作用。Ang II还作用于交感神经末梢 的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上 腺素增多，进一步升高动脉血压。Ang II还可以强 烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮， 后者可促进肾小管对钠重吸收，并使细胞外液量增 加，升高血压。
临床研究和荟萃分析证据
• 2017年9月发表在《Heart》的一项研究，对ACEI和ARB使用者之 间主要CV事件的发生率进行比较分析。研究纳入40625例患者 （ACEIs 67.9%，ARBs 32.1%）。主要结局是CV死亡率、非致命 性心肌梗塞、非致命性卒中或4年时因CV疾病住院。结果：在 倾向评分调整队列中，与ACEIs使用患者相比，ARBs使用患者主 要结局的发生率较低（29.2%vs 33.4%；调整HR为0.90；95％CI 为0.86～0.95；p＜0.001）。在CV（6.9%vs 8.2%；HR 0.83； 95%CI 0.75～0.93；p﹦0.001）和全因死亡率（11.6%vs12.6%； HR 0.89；95%CI 0.82～0.97；p﹦0.005）指标中观察到相似的结 果。这一研究结果表明与ACEI相比，ARB使用似乎与CV发生率 降低10%相关，特别是在确诊的CV疾病患者中。提示对于真实 世界实践中的高风险患者，ARB在对抗CV疾病方面可能比ACEI 更具保护优势。
体液调节的特征
• 而ACEI阻断的是RAS中间环节，其上游代偿 蓄积的生物分子只有血管紧张素原、Ang I 等为数不多的组分，这些组分不是RAS发生 生理功能的终末效应分子，所以预料之外 的影响不大。而且ACEI的作用还增加了 Ang （1-7）及缓激肽等，在特定情况如高 血压、冠心病、肾脏病等对机体有利的组 分。
临床研究和芬芳分析证据
• 一项采用台湾糖尿病数据库进行的以人群为 基础的队列研究，入选6 898例使用ACEI和12 758例使用ARB参试者，平均随访终末期肾病 （ESRD）和主要不良心血管事件（MACE）分 别是3.5和2.5年。结果显示ACEI和ARB对MACE 预防作用无显著性差异。但ACEI组较ARB有较 高卒中的发生率（HR=1.12）。提示与ARB相 比，ACEI对ESRD预防更好，特别是在有慢性 肾病的人群，但ACEI卒中发生率似乎更高。
体液调节特征
• 但也正是由于ACEI阻断的是中间环节，机 体可通过多条ACE之外的傍路，如糜酶系统 产生Ang II导致其对RAS的抑制不充分。尤 其是血管局部的非ACE依赖的Ang II傍路， 在高血压维持阶段可能非常活跃。临床上 ACEI长期应用产生的“逃逸现象”就是明 证。
ACEI与ARB等作用机制图2
Байду номын сангаас见副作用
• ACEI常见副作用包括刺激必干咳、低血压、 高血钾、肾功能恶化及急性肾衰竭、血管 神经性水肿（虽罕见，但致命）及胎儿畸 形等。 • ARB类药物的副作用包括低血压、高血钾、 肾功能恶化及急性肾衰竭及胎儿畸形等， 几乎没有刺激性干咳等不良反应，因而其 耐受性较好，患者服药依从性最高。
临床研究和荟萃分析证据
临床研究和荟萃分析证据
• Akkerhuis等分析了2000年和2011年间进行的关 于心血管疾病的发病率和死亡率的试验20个，试 验中至少2/3为高血压患者，随机应用ACEI/ARB 治疗或对照治疗（安慰剂，主动控制，或常规护 理）。结果提示ACEI/ARB能够使全死因死亡率减 少5％（HR 0.95，P = 0.032），心血管疾病死 亡率减少7％（HR 0.93，P = 0.018）。在将 ACEI和ARB分开研究后发现，所有观察到的治疗 效果完全是来自于ACEI类药物，它能够显著降低 全死因死亡率的10％（HR 0.90，P = 0.004）， 而没有证据证明ARB会降低死亡率（HR 0.99，P = 0.683）。
临床研究和荟萃分析证据
• 2015年欧洲高血压学会（ESH）的一项荟萃 分析结果提示ACEI可使高血压患者心肌梗 死和心血管病死亡风险降低9%，而ARB则使 此风险增加7%。 • 研究资料显示：与组织亲和力更强的高脂 溶性ACEI能够降低高血压、糖尿病、老年 人及高危心血管病患者心肌梗死及全因死 亡风险。
临床研究荟萃分析证据
• 2017年9月发表在《Heart》的一项研究比较ACEI和ARB 使用者之间主要CV事件的发生率。研究纳入40625例患 者（ACEIs 67.9%，ARBs 32.1%）。主要结局是CV死亡 率、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或4年时因CV疾 病住院。结果：在倾向评分调整队列中，与ACEI相比， ARB组主要结局的发生率较低（29.2%vs 33.4%；调整HR 为0.90；95％CI为0.86～0.95；p＜0.001）。在CV （6.9%vs 8.2%；HR 0.83；95%CI 0.75～0.93； p﹦0.001）和全因死亡率（11.6%vs12.6%；HR 0.89； 95%CI 0.82～0.97；p﹦0.005）指标中观察到相似的结 果。糖尿病史或估计的肾小球滤过率未影响结果。研究 结论是在二级预防中，使用ARB与全因死亡率降低相关， 但在一级预防中无关。作者认为与ACEI相比，ARB使用 似乎与CV发生率降低10%相关，特别是在确诊的CV疾病 患者中。研究结果表明，对于真实世界实践中的高风险 患者，ARB在对抗CV疾病方面可能比ACEI更具保护优势。
RAS组成
血管紧张素Ⅱ—关键效应分子
• 有专家将Ang II描述成RAS中最为关键的效应 分子，因为在这一系统中，从血管紧张素原到 Ang II的分子变迁过程是一个多级、连续的反 应链。这其中有生物活性的除了Ang II外，还 包括 Ang Ⅲ、Ang Ⅳ、Ang （1-7）、 Ang （1-9）等，而Ang II无疑是其中最活跃、 作用强度最大的分子。ACE不仅催化Ang I 生 成Ang II，还同时使Ang （1-7）及缓激肽降 解，目前的研究发现Ang （1-7）及缓激肽具 有心血管保护作用。有生物活性的血管紧张素 与功能各异的不同受体结合，发挥不同的生物 学效应。这些受体包括AT1R、AT2R、AT3R、 AT4R、Mas、胰岛素调节的氨肽酶（IRAP）等。
临床研究和荟萃分析证据
• Mukete等检索了1999年到2014年发表的抗高血 压药物治疗对卒中一级和/或二级预防的RCT。 应用综合meta-analysis统计分析软件2.0版分 析17个RCT，应用危险比评估效应值，一个固 定和随机效应模型计算总效应值。结果显示， ARB可使卒中的危险降低27％（RR=0.83），但 ACEI对卒中危险降低不明显（RR=1.01）。 • Pai等使用台湾全民健康保险索赔数据进行综 合研究，结果发现与ACEI治疗组相比，ARB治 疗的高血压和糖尿病患者组卒中的发生率减少 了26％。
近年多国指南的推荐
• 2012年欧洲ESC ST抬高心梗治疗指南，2013年 美国ACCF/AHA ST抬高心梗治疗指南，均建议 ACEI为冠心病二级预防及不稳定性心绞痛、 NSTEMI及 STEMI的初始和长期用药(I或IIa类 推荐)，ARB仅作为ACEI不能耐受时的替代药物； • 2013年欧洲ESC稳定性冠心病（ SCAD ）指南， 建议稳定性冠心病患者，特别是合并其他情况 时（心衰、高血压、糖尿病、肾脏疾病）时使 用ACEI (Ia类推荐)，ARB仅作为ACEI不能耐受 时的替代药物（并没有证据表明ARB对SCAD有 益）。
• 降压治疗的终极目标不仅是降低血压本身， 而是要通过降压达到降低心血管事件风险 及全因死亡风险。所以，评价抗高血压药 物治疗效果的最主要方法还应当包括其对 使用者全因死亡风险的良好影响这一重要 指标。看看近年临床研究和芬芳分析的结 果。
临床研究和荟萃分析证据
• 2006—2016多项荟萃分析结果均显示ACEI 可降低全因死亡风险，而ARB则未见此获益。 • 2006年Strauss等在Circulation上发表的 荟萃分析结果表明ACEI可降低9%的全因死 亡风险和14%的心肌梗死风险，而接受ARB 治疗的患者全因死亡风险则增加1%，心肌 梗死风险增加8%。
体液调节的特征
• 当ARB阻断RAS终末环节AT1R时，AT1R之前 的上游反应链将明显增强，导致RAS关键组 分Ang II等明显增加。有研究发现ARB治疗 8周后AngⅡ水平较基线升高4倍。Ang II与 血管紧张素其他受体结合将发挥怎样的生 物学效应，目前的研究还不太清楚。有研 究显示冠状动脉AT2R激活可导致斑块不稳 定，诱发急性冠状动脉综合征，AT4R被激 活有促进血小板聚集和血栓形成，导致心 肌梗死风险增高。这也可能是ARB治疗后心 血管死亡的主要原因。
作用机制
• ARB主要通过阻断AngⅡ与受体结合达到抗高血压的 作用。临床研究发现ARB具有较多优点，比如降压 但不影响心率，对细胞内、组织中的受体无影响， 长期应用不会引起受体的上下调节，降压是逐渐起 效而无首剂低血压反应，撤药后仍能维持2～3周的 降压疗效，对不同程度的原发性以及继发RAS系统 的高血压均有明确的治疗效果。尤其是很少导致刺 激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神经 性水肿等，而深受临床重视。ARB主要作用于 Ang II的1型受体，阻断了其缩血管效应，但组织 与血液中Ang II的水平并未降低，它还可与Ang II 的其他受体结合并产生相应的生理效应。
作用机制
• ARB主要通过阻断AngⅡ与受体结合达到抗高血压的 作用。临床研究发现与ACEI相比，ARB具有较多优 点，比如降压但不影响心率，对细胞内、组织中的 受体无影响，长期应用不会引起受体的上下调节， 降压是逐渐起效而无首剂低血压反应，撤药后仍能 维持2～3周的降压疗效，对不同程度的原发性以及 继发RAS系统的高血压均有明确的治疗效果。尤其 是很少导致刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致 命性血管神经性水肿等，而深受临床重视。ARB主 要作用于Ang II的1型受体，阻断了其缩血管效应， 但组织与血液中Ang II的水平并未降低，它还可与 Ang II的其他受体结合并产生其他生理效应。
血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体阻断剂如何选用
郑友祥
概论
• 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）是机 体内最为复杂的循环和局部神经-内分泌体液调节系统。RAS功能的正常发挥不仅在 心血管疾病的发生、发展和转归中起着重 要作用，在肿瘤、炎症、免疫、代谢、发 育、衰老等体内绝大多数生理功能和疾病 发病机制方面均发挥着重要作用。