药物合成反应第五章 重排
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药物合成反应 第五章 重排反应
反应机理
O R-C-R'
+
H+
OH
OH R-C-R'
+
-H
+
OH R-C-R' O-OCR" O
R-C-R'
O R"COO-H
R R' C O
O
H O
R´重排 O-O键断裂 -H+
O R-C-OR'
O
C R"
-R´´COO- ,
R3C- > R2CH- ,
>
CH 2
>
>RCH2- > CH3-
3. 从杂原子到碳原子的重排
CH3
Cl
Cl
-
Cl
Cl
OH H+
+
+
2013-7-14
• （2）卤代烃的Wagner-Meerwein重排
CH3 CH3 C CHCH3 SN1 CH3 C CHCH3 CH3 Br CH3
CH3 C CHCH3 CH3 CH3
Stable cation
＞ CH2=CH
＞ R2CH ＞ CH3
• （3）胺类化合物的Wagner-Meerwein重排
CH3
CH3 C CH3 CH2NH2
HNO2 - N2
CH3
CH3 C CH3 CH2
CH3
C CH3
CH2CH3
H2O -H
CH3
OH C CH2CH3 CH3
2013-7-14
CH2OH
OH
CH2NH2
（1）Claisen重排 （2）Cope重排 （3）Fischer吲哚合成
药物合成反应_第五章_重排反应
重 排
1
(CH3)3C-CH2OH
③烯烃+氢离子
-H2O H+
(CH3)3C-CH2
Wagner-Meerwein
(CH3)3C-CH=CH 2 +
Ag
(CH3)3C-CH-CH3
OCH3
H3C
Cl
④重氮盐放氮 H3C C CH2Cl (CH3)3 C-CH 3NH2 CH 3
重排的顺序：
∨
∨
CH3 CH3
CH2 CH2
莰烯
CH2
TsOH C6H6 H3C
CH3
CH3
CH3
CH2
CH3
CH3
反应机理：
重 排
1
Pinacol
邻二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排。
反应机理：
R1
R2 R3 H C C R4 OHOH
R1
R2 R3 R3 1,2-迁移 C C R4 R1 C C R4 - H OH OHR2
O O OR Br Br Br Br O O O OR
重 排
4
Wolff/Arndt-Eistert
α-重氮酮在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，
生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为Wolff重排。
反应机理:
R' C C N N O R
Ph CH3 Ph
Ph CH3 Ph C C CH3
Ac2O/ZnCl2
CH3 C O C Ph
CH3 Ph C O C Ph CH3
C
C
CH3
第五章 重排反应 5.2
CH2N2
RCOCHN2
aq. HBr
RCOCH2Br
Me
OCH3
Me RCOCH2 Me R O OCH3 N Me OCH3
Me N
OCH3
aq. Na2CO3
Stevens 重排
Br OCH3
1)H3 R OCH3
OCH3 R O OCH3
[H]
2011年10月22日星期六
Me
[3,3]迁移 迁
10
1 2 3
5.4.1 反应机理与立体化学
Claisen重排和 重排和Cope重排的化合物可看作 重排的化合物可看作1,5-二烯系统，其 二烯系统， 重排和 重排的化合物可看作 二烯系统 [3,3] σ键迁移可看作是两个烯丙自由基相互作用的结果，在 键迁移可看作是两个烯丙自由基相互作用的结果， 具有三个π电子的烯丙自由基中 两个电子占据成键轨道ψ 烯丙自由基中， 具有三个π电子的烯丙自由基中，两个电子占据成键轨道ψ1， 另一个占据非成键轨道ψ2。当两个基态烯丙自由基相互作用 另一个占据非成键轨道ψ 占据非成键轨道 无论按类船式和类椅式接近， 时， 即ψ1和 ψ‘1 ， ψ2和ψ’2，无论按类船式和类椅式接近， 均是对称允许的。 均是对称允许的。
Y C H
Y C
Y C
Y ＝ N，O，S...... ， ，
5.3.1 Stevens 重排
季铵盐在强碱的作用下，先生成内翁盐过渡态， 季铵盐在强碱的作用下，先生成内翁盐过渡态， 然后季氮上的一个烃基重排到邻位的碳负例子上， 然后季氮上的一个烃基重排到邻位的碳负例子上， 生成叔胺的反应，称为Stevens 重排 生成叔胺的反应，称为
2011年10月22日星期六 1
R1 R2 N CH2 Z R3
药物合成反应(全)
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N
《药物合成反应》第5章重排反应
△
(CH3)3C-CH2
(c)-OH, 加 H+ (-H2O)
(CH3)3C-CH2OH (CH3)3C-CH2=CH2
H+ -H2 O H+
(CH3)3C-CH2 (CH3)3C-CH-CH3
第一节 从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排
2 迁移基团迁移顺序
OCH3 Cl
＞
Hofmann重排
酰胺在次卤酸盐（如Br2/NaOH)的作用下，重排后继而水解 生成少一个碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降级。
O R C NH2
NaOX or X2/NaOH
Ar C Ar C OR
②酮的结构
O O C C G G为吸电子基时,G所在的芳环迁移（实际产物为混合物）
O O C C G OH
第一节 从碳原子到碳原子的重排
三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排
应用实例：
OCH3 C C O O OCH3 KOH/n-BuOH/H2O 回流 OCH3 OH C COOH
COOEt
Br O
H3C Br CH 3 Br O EtO
H3C Br CH 3 O EtO
H3C Br CH 3 O OEt
H3C
Br
CH3 O COEt
H3C
C
CH3 O
COEt
第一节 从碳原子到碳原子的重排
五 Wolff重排 和 Arndt-Eistert
五 Wolff（沃尔夫）重排 Arndt-Eistert α -重氮酮重排成乙烯酮
R R R C C R OH
O Cl
R C C R
HNO2 H Cl C C Ph Ph NH2
H C C Ph
(CH3)3C-CH2
(c)-OH, 加 H+ (-H2O)
(CH3)3C-CH2OH (CH3)3C-CH2=CH2
H+ -H2 O H+
(CH3)3C-CH2 (CH3)3C-CH-CH3
第一节 从碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排
2 迁移基团迁移顺序
OCH3 Cl
＞
Hofmann重排
酰胺在次卤酸盐（如Br2/NaOH)的作用下，重排后继而水解 生成少一个碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降级。
O R C NH2
NaOX or X2/NaOH
Ar C Ar C OR
②酮的结构
O O C C G G为吸电子基时,G所在的芳环迁移（实际产物为混合物）
O O C C G OH
第一节 从碳原子到碳原子的重排
三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排
应用实例：
OCH3 C C O O OCH3 KOH/n-BuOH/H2O 回流 OCH3 OH C COOH
COOEt
Br O
H3C Br CH 3 Br O EtO
H3C Br CH 3 O EtO
H3C Br CH 3 O OEt
H3C
Br
CH3 O COEt
H3C
C
CH3 O
COEt
第一节 从碳原子到碳原子的重排
五 Wolff重排 和 Arndt-Eistert
五 Wolff（沃尔夫）重排 Arndt-Eistert α -重氮酮重排成乙烯酮
R R R C C R OH
O Cl
R C C R
HNO2 H Cl C C Ph Ph NH2
H C C Ph
药物合成反应》课程教学大纲
[教学目的及要求]
[了解]
1. 了解卤化反应的定义。
2. 卤素对烯烃的加成。
3. 卤代反应新试剂。
[熟悉]
1. 药物合成反应课程教授内容
2. 熟悉其它官能团化合物的卤置换反应
[掌握]
1.不饱和烃卤加成反应的立体化学及常用的卤化剂。
2.烃类、羰基化合物的卤取代反应的特点、反应类型及立体化学。
3.醇、酚、醚及羧酸的卤置换反应中常用的卤化剂、反应条件及应用特点。
[教学内容]
卤化反应：
1.不饱和烃的卤加成反应
2. 烃类的卤取代反应
3. 羰基化合物的卤取代反应
4. 醇、酚和醚的卤置换反应
5. 羧酸的卤置换反应
6. 其他官能团化合物的卤置换反应
[教学重点]
2. 氮原子上的酰化反应
3. 碳原子上的酰化反应
4. 有机金属化合物在C-酰化中的应用
[教学重点]
1.酰化反应的机理及常用酰化剂类型。
2.醇、酚羟基及氨基保护中常用的保护基以及在药物合成中保护基对选择性反应的重要性。
[教学难点]
1. 反应条件对酰化反应的影响
0.5
第七节
胺的氧化反应
0.3
第八节
其他氧化发应
0.2
第七章
还原反应
6 Βιβλιοθήκη 第一节 还原反应机理
1.5
第二节
不饱和烃的还原
1.5
第三节
羰基的还原反应。
1.0
第四节
羧酸及其衍生物的还原反应
[教学目的及要求]
1.了解烃化反应的定义、类型及其在药物合成中的重要性。
药物合成反应第五章 重排反应
重排反应中键的裂解和形成方式: 异裂（离子型） 均裂（游离基型） 环状过渡态（σ键迁移型）
离子型重排反应: 1.阴离子型重排（亲核重排）
C— A— Y Z -Y C— A Z C— A — Z
2.阳离子型重排（亲电重排）
X— B— C Y -Y X— B— C B— C X
3.游离基型重排反应: 重排反应中间体呈游离基状态
O
O COEt
*
5 0%
COEt
+ *
5 0%
*
O Ar X R
M eO Ar M eO H
OR X
-X
-
OAr R
O M eO Ar R
-
R Ar C O 2M e
M eO H
R Ar C O 2M e
• 碳负离子缺少共振稳定时 • 卤代酮羰基无可烯醇化的氢时 • 二卤代酮时
五 、Wolff（沃尔夫）重排 和Arndt-Eistert (阿恩特-埃斯特尔特)
例：
C 2H 5 C C 2H 5 Br CONH2 N a O Br H 2O
C 2H 5 C 2H 5 C O
（3）构型保持
Ph H2 H * C O N H B r 2 /N a O H C C 2 CH3 Ph H2 H * C C NH2 CH3
（4）当酰胺分子的适当位置有羟基、氨基存在时， 可以分子内成环。
HO HNO2
CH2 O
O HBr Cl C Ph C H Ph
A g N O 2 /E tO H Cl
O C
H C
Ph Ph
HO
Ph SPh
O Ph
HO O
CH3 Ph
Ph
O CH3
药物合成反应(全)
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
精品课件
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
COOC2H5 COOC2H5
H2NCONH2 C2H5ONa
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
精品课件
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
F NaOH
Cl
O COOH HN NH
N
HN
C2H5
NO2 Fe , HCl
O
F
COOC2H5
Cl
N
C2H5
O
F
COOH
N
N
C2H5
精品课件
合成路线 2 如下
O
F
C O OC2H5 ( Ac O)3B
F
Cl
N
Cl
C 2H 5
AcO OAc
B
OO
O HN
NH
N C 2H 5
D MSO
F
HN
N
AcO OAc
1R,2S (+) NO2
➢ 化学结构式为：
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN
CH CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型精品有课件抗菌活性, 临床使
合成路线如下
O2N
第五章-重排反应
12
二、 Pinacol重排
（邻二醇或邻二官能团合成醛酮的方法）
药 学 院 药 物 合 成 反 应
定义：在酸催化下，邻二叔醇失去一分子水， 重排成醛或酮的反应称Pinacol重排。
R1发生1,2-迁移
1
2
1
2
邻二醇
羰基类化合物
13
二、 Pinacol重排
反应机理：
（☆☆☆☆☆）
邻二醇
不对称的质子化酮
RCONH2 + NaOBr R N C O H2O RNH2
机理：
R C NH2 O OH Br2 R C NHBr O R N C O
R C N Br O
• 供电性R速度快于 吸电性R • 重排后R保留原来 手性
40
H2O/OH
RNH2 + CO3
2
36
15
二、 Pinacol重排 2、影响因素
i. 碳正离子稳定性的影响
ii. 立体化学因素的影响
iii.迁移基团迁移能力的影响
iv.反应条件的影响
16
i. 碳正离子稳定性的影响
关键：不对称连二醇类化合物重排的方向决定于羟基失去后，所 生成碳正离子的稳定性，通常与基团迁移能力的大小无关 。
不对称的邻二醇
OH COOH O
29
4）Favorski 卤化酮重排 法沃尔斯基重排
（☆☆☆）
定义： -卤代酮在亲核碱(NaOH, RONa等)条件下，发生重排，α-基团迁移到 卤素位置，得到羧酸盐、酯或酰胺的反应称为Favorski卤化酮重排反应。
R EtONa/EtOH O C X C CH3 NaOH R R C COOEt α-卤代酮的反应 COOH
二、 Pinacol重排
（邻二醇或邻二官能团合成醛酮的方法）
药 学 院 药 物 合 成 反 应
定义：在酸催化下，邻二叔醇失去一分子水， 重排成醛或酮的反应称Pinacol重排。
R1发生1,2-迁移
1
2
1
2
邻二醇
羰基类化合物
13
二、 Pinacol重排
反应机理：
（☆☆☆☆☆）
邻二醇
不对称的质子化酮
RCONH2 + NaOBr R N C O H2O RNH2
机理：
R C NH2 O OH Br2 R C NHBr O R N C O
R C N Br O
• 供电性R速度快于 吸电性R • 重排后R保留原来 手性
40
H2O/OH
RNH2 + CO3
2
36
15
二、 Pinacol重排 2、影响因素
i. 碳正离子稳定性的影响
ii. 立体化学因素的影响
iii.迁移基团迁移能力的影响
iv.反应条件的影响
16
i. 碳正离子稳定性的影响
关键：不对称连二醇类化合物重排的方向决定于羟基失去后，所 生成碳正离子的稳定性，通常与基团迁移能力的大小无关 。
不对称的邻二醇
OH COOH O
29
4）Favorski 卤化酮重排 法沃尔斯基重排
（☆☆☆）
定义： -卤代酮在亲核碱(NaOH, RONa等)条件下，发生重排，α-基团迁移到 卤素位置，得到羧酸盐、酯或酰胺的反应称为Favorski卤化酮重排反应。
R EtONa/EtOH O C X C CH3 NaOH R R C COOEt α-卤代酮的反应 COOH
药物合成反应(全) PPT
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
➢ 具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、 心肌梗死等症。
➢ 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡
啶-3,5-二羧酸二乙酯
NO2
➢ 化学结构式为：
CH 3CH 2OOC
COOCH 2CH 3
药物合成反应(全) PPT
药物合成反应教学内容
绪论 第1章 卤化反应 第2章 烃化反应 第3章 缩合反应 第4章 氧化反应 第5章 还原反应 第6章 重排反应 第7章 官能团保护反应 第8章 药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小 ➢ 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 ➢ 化学结构式为：
巴比妥（Barbital）的合成
➢ 巴比妥为长时间作用的催眠药。 ➢ 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 ➢ 学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
CONH
OH
合成路线如下：
OH
OH
COOH
+
PCl3
OH COO
OH COO
NH2
+
CONH OH
苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成
hoffmann重排反应
hoffmann重排反应Hoffmann重排反应是有机化学中一种重要的反应类型，它可以将一个酮或醛转化为一个脱氢胺。
这个反应以其高效、高选择性和广泛适用性而受到广泛关注。
Hoffmann重排反应的机理是通过一个中间体的形成来实现的。
首先，酮或醛通过与氯胺反应生成一个胺盐。
然后，在碱的作用下，胺盐经过一个脱氢胺中间体的形成，失去一个氮气分子，并形成一个新的胺。
最后，通过水解，我们可以得到最终的产物。
Hoffmann重排反应的一个重要应用是在药物合成中。
例如，我们可以使用该反应将酮转化为相应的胺。
这对于合成药物分子中的特定官能团是非常有用的。
此外，这个反应还可以用于合成天然产物和农药等有机化合物。
除了药物合成，Hoffmann重排反应还可以应用于合成聚合物。
例如，通过该反应，我们可以将酮或醛单体转化为含有胺官能团的聚合物。
这种聚合物具有许多重要的性质，如生物相容性、溶解性和稳定性，因此在材料科学领域有着广泛的应用。
除了在有机合成和材料科学中的应用之外，Hoffmann重排反应还在环境保护领域发挥着重要作用。
在这个领域，该反应被用来处理含有酮或醛的废水。
通过将这些有机物转化为无害的胺类化合物，可以有效地减少对环境的污染。
尽管Hoffmann重排反应具有许多优点，但也存在一些限制。
首先，该反应对底物的选择性有一定的要求。
只有那些具有活泼氢原子的酮或醛才能有效地进行反应。
其次，反应条件通常要求高温和碱性条件，这可能会导致一些副反应的发生。
因此，在实际应用中，需要仔细选择反应条件以获得最佳的反应结果。
Hoffmann重排反应作为一种重要的有机合成方法，已经在许多领域取得了广泛的应用。
它不仅在药物合成和材料科学中发挥着重要作用，还在环境保护中发挥着积极的作用。
随着对于新型催化剂和反应条件的研究不断深入，相信Hoffmann重排反应将会在未来得到更广泛的应用和发展。
《药物合成反应》第五章重排反应课件
02
重排反应的类型与
机理
类型介绍
基团迁移重排
基团从分子中的某一位置迁移 到另一位置，如烃基、芳基、
酰基等。
碳碳重排
碳原子之间的位置互子之间的位置互 换，如酯的水解反应。
碳氮重排
碳原子与氮原子之间的位置互 换，如曼尼希反应。
机理解析
01
02
03
课程特色
通过实例解析和实验操作，加深学生对重排反应的理 解和掌握。
重排反应的定义与重要性
重排反应
指在化学反应中，分子或离子的结构发生改变，导致元素间的相对位置和化学 键发生变化的一类反应。
重要性
重排反应在药物合成中具有重要意义，许多药物分子中的关键结构都涉及到重 排反应。了解和掌握重排反应的原理和实验操作，对于药物合成和开发具有重 要意义。
重排反应的挑战与
展望
重排反应的挑战
反应条件的控制
重排反应通常需要特定的反应条 件，如温度、压力、催化剂等， 控制这些条件是重排反应的关键 挑战之一。
选择性控制
重排反应往往伴随着多种副反应， 提高反应的选择性是实现高效合 成的重要挑战。
适用范围局限
某些重排反应只适用于特定类型 的底物，扩大重排反应的适用范 围对于实际应用至关重要。
电子转移
重排过程中，电子从供体 转移到受体，导致键的断 裂和形成。
键的断裂与形成
重排过程中，某些键断裂 并形成新的键，导致原子 或基团的位置发生变化。
过渡态
重排过程中，原子或基团 通过一个过渡态迅速达到 新的稳定状态。
实例分析
霍夫曼重排
在胺的羧酸盐和醇中加热时，可得到 重排后生成的酰胺。
贝克重排
在酚酯中加热时，可得到重排后生成 的酚的羟基被对位取代的酯。
药物合成反应(第三版_闻韧)第五章 重排反应ppt课件
COEt * 50%
Organic Reactions for Drug Synthesis
H2 O C C CH2
R'
COOEt
H
R
H2 H CC
R'
COO Et
Organic Reactions for Drug Synthesis
b) R
H C
H C
R'
E tO O C H
R
H C
H2 C
R'
COOEt
O EtONa *
Cl -H+
OEt
O *
O -Cl *
Cl
O EtONa *
O
O
* COEt +
50%
O ref.
COOH OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
O O
KOH
O HO
O
O HO O
HO
OH
H+
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
OH O O
C 8H17
O
K O H /C 3H 7O H .H 2 O
C 8H17
自由基重排 周环机理重排（σ-键迁移重排）
Organic Reactions for Drug Synthesis
从碳原子到碳原子的重排 从碳原子到杂原子的重排 从杂原子到碳原子的重排 -键迁移重排
Organic Reactions for Drug Synthesis
重排反应的应用
形成C-C、C-N、C-O键 定向引入官能团 形成环状化合物
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