对重度有症状颈动脉狭窄患者单纯强化药物治疗已足够吗

・学术争鸣・对重度有症状颈动脉狭窄患者单纯强化药物治疗已足够吗？祖国友 苏克江ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１６５．２０１５．０６．０１０作者单位：０７１０００保定，解放军第二五二医院急诊科（祖国友）；０７４１００保定，解放军６６３９３部队门诊部（苏克江）通信作者：苏克江，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｋｅｊ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ【摘要】 文章介绍了在有症状颈动脉狭窄患者复发性卒中的预防实践中，究竟应采用颈动脉内膜切除术治疗，还是单纯进行强化最佳药物治疗的不同观点。

【关键词】 颈动脉狭窄；颈动脉内膜切除术；卒中；脑缺血发作，短暂性；阿司匹林；羟甲基戊二酰基ＣｏＡ还原酶抑制剂；抗高血压药；支架；氯吡格雷Ｉｓｉｎｔｅｎｓｉｖｅｍｅｄｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅｅｎｏｕｇｈｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｃａｒｏｔｉｄｓｔｅｎｏｓｉｓ？ＺｕＧｕｏｙｏｕ１，ＳｕＫｅｊｉａｎｇ２１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｍｅｒｇｅｎｃｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ２５２ｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡ，Ｂａｏｄｉｎｇ０７１０００，Ｃｈｉｎａ；２ＯｕｔｐａｔｉｅｎｔＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＵｎｉｔ６６３９３，ＰＬＡ，Ｂａｏｄｉｎｇ０７４１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＳｕＫｅｊｉａｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｋｅｊ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｎｗｈｅｔｈｅｒｕｓｉｎｇｃａｒｏｔｉｄｅｎｄａｒｔｅｒｅｃｔｏｍｙｏｒｉｎｔｅｎｓｉｆｙｉｎｇｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｍｅｄｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅｉｎｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔｒｏｋｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｐｒａｃｔｉｃｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｃａｒｏｔｉｄｓｔｅｎｏｓｉｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ＣａｒｏｔｉｄＳｔｅｎｏｓｉｓ；Ｅｎｄａｒｔｅｒｅｃｔｏｍｙ，Ｃａｒｏｔｉｄ；Ｓｔｒｏｋｅ；ＩｓｃｈｅｍｉｃＡｔｔａｃｋ，Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ；Ａｓｐｉｒｉｎ；Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ－ＣｏＡＲｅｄｕｃｔａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＡｇｅｎｔｓ；Ｓｔｅｎｔｓ；Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ在过去２０年里，最佳药物治疗（ｏｐｔｉｍａｌｍｅｄｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ，ＯＭＴ）的不断完善显著降低了动脉粥样硬化性缺血性卒中的风险。

值得注意的是，ＯＭＴ已使无症状颈动脉狭窄患者的卒中风险降低至早期颈动脉内膜切除术（ｃａｒｏｔｉｄｅｎｄａｒｔｅｒｅｃｔｏｍｙ，ＣＥＡ）的水平，这意味着ＣＥＡ或许已不再是无症状颈动脉狭窄患者的合理治疗选择［１］。

那么，对于有症状重度颈动脉狭窄患者，单纯强化ＯＭＴ是否足以取代ＣＥＡ尚存争论。

例如，当遇到一例４周前罹患短暂性脑缺血发作（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｉｓｃｈｅｍｉｃａｔｔａｃｋ，ＴＩＡ），颈动脉超声检查显示颈内动脉重度狭窄（８０％）并接受阿司匹林８０ｍｇ／ｄ＋阿托伐他汀２０ｍｇ／ｄ治疗的５９岁女性患者时，为了预防进一步卒中，究竟应通过ＣＥＡ进行血运重建，还是在原来用药基础上加用氯吡格雷或将阿托伐他汀剂量增至８０ｍｇ／ｄ？换言之，对于此类重度有症状颈动脉狭窄患者，单纯强化ＯＭＴ能满足预防缺血性卒中复发的需求吗？不同作者的意见存在分歧。

１ 观点一：强化ＯＭＴ或许不能满足所有重度有症状颈动脉狭窄患者复发性卒中预防的需求根据第１次欧洲颈动脉外科试验（ＥｕｒｏｐｅａｎＣａｒｏｔｉｄＳｕｒｇｅｒｙＴｒｉａｌ，ＥＣＳＴ）和北美有症状颈动脉内膜切除术试验（ＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎＳｙｍｐｔｏｍａｔｉｃＣａｒｏｔｉｄＥｎｄａｒｔｅｒｅｃｔｏｍｙＴｒｉａｌ，ＮＡＳＣＥＴ）的结果，临床实践指南推荐那些符合这２项试验标准的患者进行ＣＥＡ治疗；时至今日，这一推荐并无改变。

因此Ｂｒｏｗｎ［２］认为，如果遵循现行指南，本例患者应选择ＣＥＡ治疗。

但是，单凭对已完成试验资料的分析做出治疗选择未必总是合理。

１．１ 应根据患者基线特征预测的卒中复发风险合理选择治疗Ｒｏｔｈｗｅｌｌ等［３］首先利用ＥＣＳＴ试验资料建立了预测接受单纯药物治疗的有症状颈动脉狭窄患者未来卒中风险的模型（ＥＳＣＴ模型），其变量包括年龄、性别、症状严重程度、症状发生后的时间、颈动脉狭窄严重程度、其他血管危险因素以及狭窄处斑块是否存在溃疡、不规则和光滑度。

然后，Ｒｏｔｈｗｅｌｌ等［３］利用ＮＡＳＣＥＴ试验数据库对该模型的预测能力进行了验证。

结果显示，只有那些预计未来５年同侧卒中风险超过２０％的患者能从ＣＥＡ中获益。

但是，Ｂｒｏｗｎ［２］以２种不同的假设为前提，采用该模型对类似本例患者的卒中复发风险进行分析后得出了２种不同的结论。

首先，如果患者不仅有糖尿病、心肌梗死和周围血管病史，而且存在高血压和影像学证实的颈动脉不规则斑块，如果接受与ＥＣＳＴ和ＮＡＳＣＥＴ试验相同的药物治疗，其未来１年同侧卒中风险为２０％，５年则高达４５％。

在这种情况下，即使采用当前的ＯＭＴ，其卒中风险仍然显著高于手术风险，因此Ｂｒｏｗｎ［２］认为，明智的选择是尽快实施ＣＥＡ。

相反，如果患者并无糖尿病、心肌梗死或周围血管病病史，且影像学检查显示其颈动脉斑块光滑，则其在药物治疗的情况下未来１年同侧卒中风险不足５％，５年不足１０％，明显低于ＣＥＡ带来的风险。

因此，在这种情况下行ＣＥＡ很难说合理［２］。

不少热衷于ＣＥＡ的外科医生认为，当前的ＣＥＡ操作安全可靠，即便ＯＭＴ使卒中风险明显降低，进行ＣＥＡ依然是合理的。

不过Ｂｒｏｗｎ［２］强调，尽管近期完成的国际颈动脉支架置入术研究（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣａｒｏｔｉｄＳｔｅｎｔｉｎｇＳｔｕｄｙ）显示当前的介入治疗相关性风险明显降低，但ＣＥＡ后３０ｄ内卒中和死亡的风险依然高达３．４％。

因此，采用ＥＣＳＴ和ＮＡＳＣＥＴ试验资料计算未来卒中风险难免会高估当前药物治疗背景下卒中的复发风险。

假如进一步卒中的风险显著低于预期，最好避免本身就存在风险的手术治疗。

１．２当前的“ＯＭＴ”并不总能令人满意从降低复发性卒中风险的角度出发，对这例正在接受阿司匹林治疗的女性患者加用氯吡格雷似乎颇具吸引力。

这种联合抗血小板治疗不仅可有效减少无症状栓塞，而且可降低颈动脉狭窄患者等候手术期间的卒中复发率［４］。

同时，近期完成的氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危风险患者（ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎＨｉｇｈ－ＲｉｓｋＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｃｕｔｅＮｏｎｄｉｓａｂｌｉｎｇＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒＥｖｅｎｔｓ，ＣＨＡＮＣＥ）试验［５］显示，在ＴＩＡ发病后２１ｄ内进行阿司匹林＋氯吡格雷联合治疗非常有效。

不过，那些接受阿司匹林＋氯吡格雷联合治疗患者的长期脑出血风险增高是一个不争的事实。

而本例患者的ＴＩＡ已发生４周，不再是阿司匹林＋氯吡格雷强化双重抗血小板治疗的最佳时机，因此更倾向于将阿司匹林改为氯吡格雷或加用双嘧达莫治疗［２］。

研究表明，降低胆固醇和控制高血压所带来的益处很可能超过了抗血小板治疗，但不同试验的结果并不一致。

心脏保护研究（ＨｅａｒｔＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＳｔｕｄｙ，ＨＰＳ）显示，辛伐他汀（４０ｍｇ／ｄ）治疗可降低任何重大血管事件的风险，但既往有脑血管病史者的卒中风险并未显著降低［６］。

相反，强化降低胆固醇水平卒中预防（ＳｔｒｏｋｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｂｙＡｇｇｒｅｓｓｉｖｅＲｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＬｅｖｅｌｓ，ＳＰＡＲＣＬ）试验［７］结果表明，既往有ＴＩＡ或卒中史者可从大剂量阿托伐他汀（８０ｍｇ／ｄ）治疗中获得卒中风险显著降低的益处，尤其是那些存在颈动脉狭窄的患者。

因此，只要不发生不良反应，理论上可将阿托伐他汀剂量增至８０ｍｇ／ｄ（辛伐他汀４０ｍｇ的疗效相当于阿托伐他汀２０ｍｇ）。

根据培哚普利保护预防复发卒中研究（ＰｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＡｇａｉｎｓｔＲｅｃｕｒｒｅｎｔＳｔｒｏｋｅＳｔｕｄｙ，ＰＲＯＧＲＥＳＳ）试验的结果，Ｂｒｏｗｎ还主张让患者接受噻嗪类利尿药与血管紧张素转换酶抑制药（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣＥＩ）联合抗高血压治疗，理由是这项探讨培哚普利对复发性卒中保护作用的试验显示，这种联合治疗可使复发性卒中风险降低约３０％，即使对非高血压患者同样有益［２，８］。

通过以上分析，Ｂｒｏｗｎ［２］认为，如果采用Ｒｏｔｈｗｅｌｌ等［３－４］的风险预测模型，类似本例患者将面临着进一步卒中的高危风险。

假如患者的基线危险因素提示卒中复发风险很高，则应行ＣＥＡ；相反，如果基线特征提示卒中复发风险较低，那么采用最大剂量的药物治疗可使其年卒中风险降至１％左右，进而避免对ＣＥＡ的需求。

尽管如此，依然需要与患者进行充分的沟通，告知虽然根据现有资料接受单纯药物治疗时的卒中风险可能较低，但由于该卒中风险预测模型是建立在２０多年前的临床试验资料基础上，因此存在很大的不确定性。

同时，尽管从长远来看他汀类药物和降压治疗可有效预防卒中复发，但尚不清楚这些治疗能否快速达到足以预防有症状颈动脉狭窄相关性卒中的需求。

因此Ｂｒｏｗｎ［２］认为，类似本例的患者更应入组ＥＣＳＴ－２。

该试验采用改良卒中风险预测模型，在低至中度卒中风险患者中对单纯ＯＭＴ与ＯＭＴ＋立即颈动脉血运重建治疗进行了比较；此外，该试验还将采用ＭＲＩ和三维超声技术对颈动脉斑块进行观察，进而发现能预测未来卒中和手术风险的斑块特征。

Ｂｒｏｗｎ［２］主张，在得到进一步试验结果之前不应再围绕这一问题进行争论。

２观点二：对于明确的严重有症状颈动脉狭窄患者单纯进行强化ＯＭＴ已足够Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ［９］认为，当遇到类似本例的患者时，首先应坦诚地与其沟通，告知其能否从ＣＥＡ中获益存在很大的不确定性。

２．１针对有症状颈动脉狭窄患者的ＯＭＴ已取得长足进步，旧有的临床试验证据已过时Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ［９］指出，对ＣＥＡ＋ＯＭＴ与单纯ＯＭＴ进行比较的里程碑性临床试验的确证实ＣＥＡ治疗有症状重度颈动脉狭窄患者非常有效，但不容忽视的是，ＮＡＳＣＥＴ采用的药物治疗并非最佳，如果依然根据这项在２０多年前完成的试验结果去制定ＣＥＡ决策，结果将非常可怕。

以支架置入术与强化药物治疗预防颅内动脉狭窄患者复发性卒中（ＳｔｅｎｔｉｎｇａｎｄＡｇｇｒｅｓｓｉｖｅＭｅｄｉｃａｌＭａｎａｇｅｍｅｎｔｆｏｒＰｒｅｖｅｎｔｉｎｇＲｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔｒｏｋｅｉｎＩｎｔｒａｃｒａｎｉａｌＳｔｅｎｏｓｉｓ，ＳＡＭＭＰＲＩＳ）试验［１０］为起点，强化ＯＭＴ预防有症状颈动脉狭窄患者的卒中取得了令人瞩目的成就。