制药合成工艺路线分析
药物合成路线
药物合成路线药物合成一直是药学领域中的重要研究内容之一。
通过研究药物的合成路线，可以为药物研发提供技术指导，提高合成效率和药物的质量。
本文将介绍药物合成路线的基本概念、步骤和相关实例。
一、药物合成路线的基本概念药物合成路线是指从原料药到最终产品的合成过程中，所涉及的一系列化学反应步骤和条件的总和。
它是药物合成过程的基础，对于合成药物的产率、纯度和安全性具有重要影响。
药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及原材料的供应情况等因素。
二、药物合成路线的步骤药物合成路线通常包含以下几个主要步骤：1. 原料选择：根据所需药物的活性和结构特点，选择适合的原料进行进一步的合成。
原料的选择直接影响到后续反应的进行和产物的质量。
2. 反应设计：根据所需合成的目标物质，设计反应步骤和条件。
反应设计需要考虑反应的选择性、产率、安全性以及实验室条件下的可行性。
3. 纯化和分离：合成反应后，通过纯化和分离步骤，将目标物质从反应混合物中分离出来。
这包括溶剂提取、结晶、渗透、萃取等操作，以获得纯度较高的产物。
4. 结构鉴定和分析：对所得产物进行结构鉴定和分析，确认其纯度和化学结构。
常用的鉴定手段包括质谱、核磁共振等。
5. 工艺优化：在合成路线中，根据实验结果和实际生产需求，对反应条件和步骤进行优化，提高产率和减少副反应产物的生成。
三、药物合成路线的实例以下是一种常见药物的合成路线示例，以展示药物合成路线的具体应用：某药物合成路线示例：步骤1：底物A和底物B进行反应，通过催化剂C催化得到中间体D。
步骤2：中间体D与底物E发生环化反应，生成中间体F。
步骤3：中间体F经过氧化反应，生成目标产物G。
步骤4：目标产物G经过结晶和纯化步骤，得到纯度较高的药物H。
这只是一个简单示例，实际的药物合成路线要更加复杂和多步骤。
在实际应用中，药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及合成成本等因素，并结合实验结果进行优化。
制药的工艺流程
制药的工艺流程
《制药工艺流程》
制药工艺流程是指将药物原料转化成合适剂型的药品的一系列生产过程。
这些过程涉及到化学、生物、工程以及其他相关学科的知识，需要严格的控制和执行。
下面将简单介绍一般的制药工艺流程。
1. 药物原料准备：首先，需要选择高质量的原料作为药物的主要成分。
这可能涉及到从植物提取活性成分、合成化学物质或者从生物培养物中获取所需的成分。
2. 实验室研究：在确定了药物的配方后，需要进行实验室研究，确定制备药物的最佳工艺条件。
这包括物质溶解性、反应温度、时间等参数的确定。
3. 药物合成：根据实验室结果确定的条件，进行药物的合成。
这可能涉及到化学反应、生物转化等过程，需要在严格的条件下进行。
4. 药物粉碎和混合：对于一些固体药物，需要将其粉碎并与辅料混合，以便后续的制剂过程。
5. 制剂工艺：将药物原料与辅料按照一定的配方进行混合，通过压制、成型等工艺将其制备成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。
6. 包装：制成的药物需要进行包装，以便于储存和使用。
这可
能涉及到制袋、灌装、贴标等过程。
7. 质量控制：在整个工艺过程中，需要进行严格的质量控制，确保药物的安全、有效和符合标准。
以上是一般的制药工艺流程，不同药物可能有不同的工艺要求，但整体原理是相似的，都需要严格的控制和执行，确保产出的药品质量和安全性。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
药物合成工艺路线的设计和选择
Zn/HCl
OCH3 OCH3
药 米
H3CO N
N
库
H3CO 5'-Methoxylaudanosine
氯
母核的 铵
Cl
构建 的
O Mivacurium chloride
合
成
分子对称法的局限
绝大多数的药物分子并不具有对称性或存在对称 因素
具有对称性的药物分子的路线设计并不一定采用 分子对称法
如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。
1990年诺贝尔化学奖
逆合成分析法的基本概念
切断：目标分子有化学键键被打断，形成碎片
如：C－O、 C－S 、C－N键等。
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
药物合成中常见的易拆键合点
1 碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子； 2 季碳原子及叔碳原子，以及少数仲碳原子； 3 对称分子中的键合原子； 4 不饱和键，包括所在的碳原子及杂原子； 5 共轭体系中的碳原子或杂原子； 6 α活性氢所在的碳原子； 7 杂原子共轭体系远端所在的邻近碳原子； 8 羰基化合物及其衍生物； 9 炔羰化合物； 10 烯醇、烯酮及烯腈化合物； 11 醚及环醚化合物与过氧化物； 12 内酯及内酰胺类化合物；
逆合成分析 与 “合成树”
博 舒 替 尼 的 逆 合 成 分 析
博舒替尼的合成路线
路线优缺点分析：反应条件较苛刻
博舒替尼的合成路线2
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药物化学合成路线整理
药物化学合成路线整理引言药物化学合成是药物研发中的重要环节。
合成路线的设计和优化对于药物的研发和生产至关重要。
本文旨在整理一些常见的药物化学合成路线，并简要介绍每个步骤的关键反应和合成策略。
路线整理步骤1: 底物合成该步骤涉及合成底物，以便进行后续反应。
底物可以通过不同的合成路径来获得，取决于目标药物的结构和合成策略。
常见的底物合成方法包括：- 化学合成：根据目标结构设计合成路线，使用有机合成技术进行合成。
- 生物合成：利用微生物、酶或细胞来合成目标底物。
步骤2: 关键反应在该步骤中，合成底物经历一系列关键反应，逐步形成目标药物的骨架。
每个反应都具有其特定的条件和催化剂，以实现所需的转化。
常见的关键反应包括：- 取代反应：通过引入不同的官能团来改变底物的结构。
- 缩合反应：将两个或多个底物缩合成一个新的分子。
- 消除反应：通过去除分子中的某些官能团来实现化学转化。
步骤3: 保护基团和功能团的转化在药物合成中，为了控制特定反应的发生和选择性，有时需要在分子中引入保护基团。
保护基团可以暂时屏蔽某些官能团，以防止意外的反应发生。
该步骤需要选择适当的保护基团和转化方法，以确保所需的官能团转化顺利进行。
步骤4: 反应条件和催化剂在每个反应步骤中，使用适当的反应条件和催化剂是至关重要的。
可以使用不同的溶剂、温度和压力来控制反应的速率和选择性。
催化剂可以加速反应进程，并提高产率。
选择合适的反应条件和催化剂是化学合成路线设计的关键。
步骤5: 结构优化药物合成路线的最后一个步骤是对合成路线进行优化。
通过改变反应条件、催化剂或底物结构，可以改进合成路线的效率和产率。
结构优化旨在减少合成步骤的数量，提高产率并减少副反应的生成。
结论药物化学合成路线的整理是药物研发中不可或缺的一部分。
合理设计的合成路线可以提高药物的合成效率，并最终促使新药物的问世。
通过对常见药物化学合成路线的整理和总结，我们能更好地了解药物合成的基本原理和策略。
药物工艺路线的设计和选择—工艺路线的选择依据
2023/9/20
3.4.2 药物合成工艺路线选择
例1：生产抗结核病 药异烟肼需要4-甲基吡啶，有两条合成路线：
HC CH + NH3 cat
CH3
(1)
(2)
CH3CHO + NH3
N
若制药厂附近有生产电石的化 工厂，则可以选用路线（1） ，乙炔直接用管道输送过来； 而如果附近没有乙炔供应的企 业则选用乙醛为起始原料。
2023/9/20
2023年9月20日12时 34分
O
CH2Cl
O
CH3
该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器 内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。
2023/9/20
3.4.2 药物合成工艺路线选择
(6) 安全生产和环境保护
在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑 技术是否先进、经济合理、还要安全生产与“三废” 防治，尽量不用或少用易燃易爆和有毒的物料，同时 还要考虑中间体是否有毒。如必须采用有毒物质则要 考虑安全技术措施，必要时还要拟订实验研究计划。
总成本：各种原辅材料 成本之和。
没有稳定的原辅材料的供应就不能组织正常生产，选择工 艺路线时首先考虑的就是每一条合成路线所用的各种原辅材料
的来源和供应情况，同时还要考虑原辅材料的价格及运输问题。
原辅材料的价格直接影响到成本，对于准备选用的工艺路 线，应根据已找到的操作方法列出各种原辅材料的名称、规格、 单价、产物收率。从而计算出单耗。
例2： SMZ的生产，常用路线有3条，选择不同路线的主要原 因是：原料易得，价廉且符合地区要求。
2023/9/20
3.4.2 药物合成工b 艺路线选择
a COOC2H5
CH3CH=CHCN Br2
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
化学制药工艺路线的设计和选择
一、概述
工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不
同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的 合成途径称为该药物的工艺路线。 工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研 究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一
条经济而有效的生产工艺路线。
工艺路线设计与选择的研究对象：
（1）即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进 行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后， 便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在 需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线 的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
二、药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的 一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全 合成和半合成两类：
（1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构 的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合 物的过程。
（2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化 工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程 制得复杂化合物的过程。
通常碳-杂键为易拆键，也易于合成。因此，先合 成碳-杂键，然后再建立碳-碳键。
例：抗真菌药益康唑
Cl a Cl O b N
N
Cl (2-29)
Cl a Cl HO O N N a Cl + Cl Cl (2-30) HO Cl + HN N Cl Cl N N
Cl (2-29)
Cl (2-31)
药物工艺路线(1)
止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid) Diels－Alder 反应
药物工艺路线(1)
姜黄素（Curcumin)
香兰醛
乙酰丙酮
Claisen-Schmidt反应
药物工艺路线(1)
4.模拟类推法
对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种 化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不 完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似 化合物的合成方法。故也称文献归纳法。
药物工艺路线(1)
药物工艺路线(1)
3.追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其 化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻 源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最 后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什 么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可 能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合 物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳 杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成 时的连接部位。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合
成等。
药物工艺路线(1)
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
药物工艺路线(1)
药物手性对映体有四种情况：
1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬 （异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少 见。
2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙 氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为 镇咳药，这种情况也比较少见。
化学制药工艺学
1、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法2、类型反应法：指利用常见的典型有机化学与合成方法进行合成路线设计的方法。
分子对称法：具有分子对称性的化合物往往由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
追溯求源法（倒推法、逆向合成分析）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻缘的思考方法。
模拟类推法：从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
3、平顶型反应：反应条件易于控制，可减轻操作人员的劳动强度。
P39 图2-1尖顶型反应：反应条件苛刻，条件稍有变化收率就会下降；与安全生产技术、三废防治、设备条件等密切相关。
4、一勺烩（一锅合成）：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”5、常见的设备材质：铁、铸铁、搪玻璃、陶瓷、不锈钢6、①可逆反应：特点：正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
可以用移动方法来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。
平行反应（竞争性反应）：级数相同的平行反应，其反应速率之比为一定常数，与反应物浓度及时间无关。
即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。
可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
②工业生产的合适配料比确定：A凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。
B当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
C倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与反应。
D当参与主、副反应的反应物浓度不尽相同时，利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。
吡柔比星工艺路线
吡柔比星工艺路线
吡柔比星（Pirbuterol）是一种用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物。
它属于短效β2-肾上腺素受体激动剂类别。
以下是吡柔比星的工艺路线：
1.原料采购：首先，需要采购吡柔比星的原料，包括合适的
化合物和溶剂。
2.合成反应：吡柔比星的合成主要采用有机合成化学方法。
一种常见的方法是使用丙酮和氯甲烷作为溶剂，在高温下
将某些化合物反应生成吡柔比星的结构骨架。
3.纯化和结晶：合成反应结束后，需要对产物进行纯化和结
晶。
这通常涉及在适当的溶剂中进行溶解，并通过过滤、
结晶或再结晶等方式获得纯净的吡柔比星晶体。
4.干燥和粉碎：获得纯净的吡柔比星晶体后，需要进行干燥
和粉碎处理，以获得细粉末状的吡柔比星成品。
5.包装和贮存：最后，将吡柔比星粉末装入适当的包装容器
中，并进行标签贴附、包装密封，以确保产品的质量和安
全性。
吡柔比星应储存在干燥、阴凉的地方，避免阳光直
射和高温。
需要注意的是，这只是一般化的工艺路线，并且可能会因制药公司和生产设备的不同而有所变化。
在实际生产中，还会有严格的质量控制和工艺验证流程，以确保产品的质量和一致性。
制药工艺路线操作方法
制药工艺路线操作方法
制药工艺路线操作方法是指在制药过程中，按照特定的工艺路线进行操作的方法。
以下是一般制药工艺路线操作的一般步骤：
1. 原料准备：准备所需的原料，包括药物活性成分、辅料等。
确保原料的质量和纯度符合要求。
2. 混合制备：按照工艺路线要求，将所需的原料按照一定的比例进行混合。
可以采用混合设备如搅拌器、混合机等，确保混合均匀。
3. 溶剂处理：根据工艺路线要求，将混合好的原料加入适当的溶剂中进行溶解。
可以采用搅拌、加热等方法促进溶解。
4. 过滤分离：将溶液进行过滤分离，去除杂质、颗粒等。
可以使用滤纸、滤膜、离心机等设备进行分离操作。
5. 浓缩纯化：将过滤后的溶液进行浓缩，去除多余的溶剂、水分等。
可以采用加热、蒸发浓缩等方法。
6. 结晶析出：根据工艺路线要求，将纯化后的溶液进行结晶析出。
可以通过降温、浓缩等方法促使结晶形成。
7. 干燥处理：将结晶得到的固体产物进行干燥，去除水分，得到干燥的药物成品。
可以采用真空干燥、加热干燥等方法。
8. 粉碎制备：将干燥的产物进行粉碎，得到所需的颗粒大小。
可以通过研磨、球磨等方法进行粉碎。
9. 包装存储：将制得的药物成品进行包装，并进行标签、说明书等的附带信息。
将包装好的药物存储于指定的环境条件下。
以上是一般制药工艺路线操作的一般步骤，具体的操作方法还需根据具体的制药工艺路线进行调整和操作。
在制药过程中，还需注意严格遵守相关的质量管理要求，确保产品质量和安全性。
药物合成工艺路线的设计和选择
一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：
Exceltek Electronics (HK) Ltd Confidential
一、逆合成分析法 ❖ 博舒替尼（bosutinib）合成路线：
Exceltek Electronics (HK) Ltd Confidential
一、逆合成分析法
❖当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教 授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法。
❖ Corey提出了切断（disconnection）、合成子 （synthon）和合成等价物（synthetic equivalent）等概念。
❖ 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分 子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻 找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适 的起始原料。
一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
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一、逆合成分析法
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
❖ 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计 的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣 的关键环节。
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 ❖ 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
化学制药工艺路线设计的常用4种方法
化学制药工艺路线设计是药物研发过程中至关重要的一环，它直接影响到药物的成本、质量和产量。
在化学制药工艺路线设计中，常用的方法有多种，包括实验室研究、计算机辅助设计、启发式设计和经验导向设计。
下面我将结合这四种方法，深入探讨化学制药工艺路线设计的常用方法。
一、实验室研究实验室研究是化学制药工艺路线设计中最传统、也是最直观的方法之一。
通过实验室研究，可以对原料、中间体和产物进行逐一研究和分析，了解它们之间的化学反应过程，并找出最优化的反应条件。
这种方法的优势在于可以直接观察和控制反应过程，但缺点是耗时耗力，且往往只能探索局部结构和反应条件，对于整个工艺路线的设计并不够全面。
二、计算机辅助设计随着计算机技术的飞速发展，计算机辅助设计在化学制药工艺路线设计中扮演越来越重要的角色。
通过建立反应动力学模型和虚拟反应过程，计算机辅助设计可以快速、高效地筛选出最优化的工艺条件和路线。
这种方法的优势在于可以减少试验次数、节约成本、提高效率，但在模型建立和参数选择上仍然存在一定的局限性。
三、启发式设计启发式设计是一种基于经验和直觉的工艺路线设计方法，它通常是在实验室研究和计算机辅助设计的基础上进行的。
通过启发式设计，可以根据过去的经验和知识，快速地确定工艺路线的方向和可能的反应条件，缩短工艺开发周期。
然而，启发式设计的局限性在于依赖于设计人员的经验和判断，对新颖的药物化合物缺乏足够的指导作用。
四、经验导向设计经验导向设计是一种基于已有成功案例和经验的工艺路线设计方法。
通过对类似结构化合物或反应类型的经验总结和归纳，经验导向设计可以快速找到可能的合成路线和反应条件，降低药物研发的风险。
然而，经验导向设计仍然需要进行实验验证，在某些特殊情况下可能会受到局限。
化学制药工艺路线设计的常用方法包括实验室研究、计算机辅助设计、启发式设计和经验导向设计。
每种方法都有其优缺点和适用范围，对于不同的药物研发项目，需要根据具体情况和需求来选择合适的方法。
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②若温度过高, 在生成酰氯时易发生酯基的水
解, 使生成的酰氯纯度不高, 从而影响下一步酯化 产品的收率和质量。
③在酯化时, 使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂,
而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差, 导致贝诺酯 收率仅60%左右, 并且产品质量差, 生产上亦存在 危险性。
c)、合成路线三
COOH SO2Cl OCOMe DMF
COCl OCOMe NHCOMe
HO
COO OCOMe
NHCOMe
PEG 6000 醋酸正丁酯
该路线具有以下优点: ①在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。 ②酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间, 能显 著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都 很高的贝诺酯。 ③酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。 注：氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。
COOH HO OH ) NaOH NHCOMe 1 2) Ac2O
COO OCOMe
NHCOMe
(5) 4-(乙酰氨基苯基)-水杨酸，乙酰氯和三乙 胺在丙酮中回流，得到贝诺酯。
COO OH
NHCOMe AcCl Et3N,Me CO Me
COO OCOMe
NHCOMe
(6)乙酰水杨酸酐，对氨基苯酚和催化剂吡 啶混合搅拌反应，生成贝诺酯。
(1)阿司匹林和对乙酰氨基酚在含有三乙胺的 氯仿溶液中回流反应制得贝诺酯，产率88%。
OH COOH Et3N,HCCCl3 OCOCH3 NHCOMe COO OCOMe NHCOMe
(2) 阿司匹林和氯代甲酸乙酯在三乙胺的催 化下反应，生成酸酐，再与对乙酰氨基酚反 应得到贝诺酯。
O COOH Cl OCOCH3 O C OEt Et3N O C O C OMe
HO
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
(3)阿司匹林与氯化亚砜反应生成乙酰水杨酰 氯，再与对乙酰氨基酚在氢氧化钠水溶液中 反应得到贝诺酯。
COOH SO2Cl OCOCH3 OCOMe COCl
HO
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
(4)水杨酸与对乙酰氨基酚在溶剂中用氢氧化 钠中和，再与醋酐在70～100℃反应得到贝诺 酯，产率70%。
b)、合成路线二
COOH SO2Cl OCOMe OCOMe N COCl
HO 丙酮，NaOH
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
①此路线酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但
此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰 化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用 无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降;
a)、合成路线一
COOH SO2Cl OCOMe OCOMe COCl
HO NaOH
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
该路线操作简便，生产周期短， 但是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一 个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯 基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高， 从而影响后面酯化过程的收率和质量，使得贝诺 酯的总收率仅为53％。
OH CO O CO OCOMe OCOMe NHCOMe N COO OCOMe NHCOMe
(7) 水杨酸-对氨基苯酯，醋酐和催化剂吡啶 常温搅拌反应, 生成贝诺酯，产率80%。
COO OH COO
NH2 Ac2O H2O
COO OH NHCOMe
NHCOMe
Ac2O N
OCOMe
工业合成贝诺酯考虑原料价格和工艺水 平要求以及产率，路线主要有三种，一般 采用第三种。
贝诺酯合成工艺
COO OCOMe NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安 化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，分 子式：C17H15NO5，分子量：313.31，是一种 很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。 本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在 沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇 中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 一般以阿司匹林(或水杨酸)、对乙酰氨基酚(或对 氨基酚)为原料合成贝诺酯，主要有以下几种方法
我国生产常用的工艺路线也是第三种，生产流程如 下：
阿司匹林 亚硫酰氯
氯化
乙酰水杨酰氯
对乙酰氨基酚 氢氧化钠
成酯
贝诺酯粗品
乙 醇
洗涤
固体物
甩滤
重结晶
甩பைடு நூலகம் 滤液弃去
固体物
干燥
贝诺酯成品
主要原料配比：阿司匹林：亚硫酰氯：对乙酰 氨基酚：氢氧化钠=1：1.2：1：0.4 注意事项 1、水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水， 否则，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。 2、反应温度应不超过15℃，否则有利于副反 应。 3、物料加完后，需继续搅拌反应半小时并保 持碱性（PH≥10），使反应完全。 4、析出的成品甩滤后，需用水洗，尽量减少 粗品中的杂质。 5、粗品的精制使用乙醇作溶剂，因为贝诺酯 在热乙醇中易溶，在冷乙醇中微溶。