肾脏内分泌功能的发现及研究进展

④ 许多内分泌激素降解场所 肾功能不全时这些激素的半衰期明显延长，从而引 起代谢紊乱。 ⑤ 肾外激素的靶器官
如甲状旁腺素、降钙素等。可影响及调节肾脏功 能。
① 分泌肾素、前列腺素、激肽 肾素（英语：Renin），也被称为血管紧张素原酶，是第
一个被分离出来的肾脏激素。
分泌：肾脏球旁器的颗粒细胞经刺激分泌
功能：是肾素-血管紧张素系统的组成部分。 发现：肾素最早于1898年由瑞典斯德哥尔摩卡罗琳学院 生理学教授Robert Tigerstedt发现、描述并命名。
肾素前体由406个氨基酸残基组成，包括分别包含20和46
个氨基酸的前/后片断。成熟的肾素包含340个氨基酸残基， 分子量为37kD。
① 分泌肾素、前列腺素、激肽
姓 名 学 号
肾脏的基本生理功能有以下五点：
分泌尿液，排出代谢废物、 毒物和药物
肾脏的基本生理功能有以下五点：
分泌尿液，排出代谢废物、 毒物和药物
① 分泌肾素、前列腺素、激肽 通过肾素—血管紧张素—醛固酮系统、激肽—缓激肽—前 列腺素系统来调节血压。 ② 促红细胞生成素 刺激骨髓造血。 ③ 活性维生素D3 调节钙磷代谢。
③ 活性维生素D3 1913年，美国科学家Elmer McCollum和Marguerite Davis 1921年，Elmer McCollum 命名
1923年，威斯康辛大学Harry Steenbock
1928年，德国哥廷根大学教授Adolf Windaus chemical structure 1945年，专利权到期，美国佝偻也基本病消失
下肾小管上皮细胞内的氧化应激水平,抑制肾小管上皮细胞凋亡。
③ 活性维生素D3
③ 活性维生素D3
维 生 素
小分子有机化合物 自身合成很少，食物获得 没有特异性
激
素
高效能生物活性大分子 内分泌细胞所分泌 靶细胞中发挥作用
③ 活性维生素D3
③ 活性维生素D3
l , 25 –二羟维生素 D3作为配体，与受体VDR结合发挥 作用。受体与配体相结合形成激素一受体复合物，再与细 胞核的维生素D 反应元件相结合，激活或抑制含有维生素 D 反应元件的基因，发挥其调节作用。VDR 在多达三十 个不同组织细胞中表达。20 世纪对维生素D 分子生物学 结构和生物学作用的大量研究证实维生素D 是一种激素而 不是维生素。
红细胞压积及血浆总蛋白浓度增加；
④由于血管外周围阻力下降及循环血量减少， 可使血压下降，故有抗高血压的作用。
② 促红细胞生成素 促红细胞生成素（英语：Erythropoietin，简称EPO），
或称红细胞生成素 分 泌：由肝脏和肾合成分泌。 婴幼儿时期主要由肝脏合成 成年后主要由肾脏合成。 功 能：是一种调控血红细胞制造的糖蛋白质激素，骨 髓中血红细胞前驱的细胞因子。 当 今：促红细胞生成素因为层出不穷的禁药事件而为公众 所知。注射人工合成的红细胞生成激素刺激剂（ESA）可以 提高运动员的成绩。这种药物与人体自身合成的促红细胞 生成素有微小的差别，比较容易被检测出。
1988年，Mark J. Koury等和Catherine LaCombe等同时证实在 肾脏细胞、肝脏细胞和巨噬细胞中存在促红细胞生成素RNA。
1989年，FDA批准重组人红细胞生成素治疗肾性贫血。
二十世纪90年代，Epo开始应用于某些骨髓疾病导致的贫血
② 促红细胞生成素
促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)作为一种主要由肾 脏成纤维样细胞(I型间质细胞)分泌合成的糖蛋白激素,通过与其 特异性受体(Erythropoietin receptor,EPOR)结合而发挥促红细 胞生成作用。但近年来的研究发现, 肾小管上皮细胞及其它肾脏 细胞表达促红细胞生成素受体,促红细胞生成素可缓解高糖环境
1950年，K.R.Ressman应用外科连接的小鼠实验证实存在体液 调节机制，在实验中，当一只小鼠给予低氧情况时，配对小鼠出 现骨髓红系增生活跃。
1953年，Allan J.Erslev证实在贫血兔子的血浆中存在红细胞生成 刺激活性的物质，并在理论上提出如果这一物质被分离，将有潜 在的治疗意义。 1957年，Leon O.Jacobson、Eugene Goldwasser、Walter Fried和Louis F. Plzak明确肾脏是产生促红细胞生成素的器官。
⑤ 肾外激素的靶器官 肾上腺盐皮质激素主要作用为调节水、盐代谢。在 这类激素中以醛固酮作用最强，脱氧皮质酮次之。这些
激素一方面作用于肾脏，促进肾小管对钠和水的重吸收
并促进钾的排泄，另一方面影响组织细胞的通透性，促
使细胞内的钠和水向细胞外转移，并促进细胞外液中的
钾向细胞内移动。因此，在皮质机能不足的时候，血钠、
血浆量和细胞外液都减少。而血钾、细胞内钾和细胞内
液量都增加。由于血浆减少，因而血压下降，严重时可
引起循环衰竭。
① 分泌肾素、前列腺素、激肽
② 促红细胞生成素
③ 活性维生素D3
④ 许多内分泌激素降解场所
⑤ 肾外激素的靶器官
血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素 II 受体拮抗剂(ARB) 和肾素抑制剂等RAS 抑制剂在高血压的临床治疗中发挥了不 可替代的作用,相信在不久的将来,还会有新的 RAS 抑制剂问 世,还会有关于 RAS 抑制剂治疗高血压的全新的研究报道,从
而不断地推动高血压治疗的临床进步,为患者带来福音.
① 分泌肾素、前列腺素、激肽
专利
④ 许多内分泌激素降解场所 正常的肾脏是多种肽类激素降解的场所，如甲状
旁腺素、胰岛素、胰岛素原、胰高血糖素、生长激
素、生长抑素、降钙素、C肽、促甲状腺素、催乳素、
促黄体素和胃泌素等。 当肾功能不全时，上述激素灭活障碍，血浓度增 高产生有害作用，如继发性甲状旁腺功能亢进、糖 代谢障碍及消化道大出血等。
① 分泌肾素、前列腺素、激肽
临床研究表明,肾素—血管紧张素系统(RAS)在维持人 体的血压、调节人体水—钠平衡、细胞生长以及心血管微环 境的稳定中发挥着较大的作用,如果 RAS过度的激活就会导 致高血压、糖尿病、肾脏疾病、心力衰竭等疾病的发生.因
此,抑制 RAS 的过度激活能够促进心脑血管患者病情的改善.
③ 活性维生素D3
成
来 功
分：脂溶性维生素，类固醇化合物
源：自身合成 + 食物摄入 能：作为一种激素，调节钙和磷的吸收，促
进骨骼的生长和重构，维生素D可以用来预防小儿佝 偻病和成人骨软化症，维生素D与钙合用可以预防老 年人骨质疏松。 维生素D对神经肌肉功能、炎症都有作用， 还影响许多基因的表达和翻译，调节细胞的增殖、 转化和凋亡。
1977年，Takaji Miyake、Charles Kung和Eugene Goldwasser 从一位再生障碍性贫血患者的尿中提纯出人促红细胞生成素。
1983年，由Fu-Kuen Lin领导的研究小组和由Eugene Goldwasser领导的研究小组克隆、表达出人类促红细胞生成素 基因。 1986年，美国研究者Joseph W. Eschbach、John W.Adamson等 和英国研究者Christopher G. Winearls等发现重组人促红细胞 生成素可纠正慢性肾脏病导致的贫血。
⑤ 肾外激素的靶器官
甲状旁腺素①与降钙素② ，维生素D代谢产物③一同 调节体内钙磷代谢。 甲状旁腺素（PTH）是由甲状旁腺分泌的唯一活性 物质，它是一种多肽激素。他的生理功能是调节骨、 肾脏、肠道这三个靶器官上的钙运转过程。 降钙素可降低血浆中钙、磷浓度，抑制钙、磷的吸 收，是甲状旁腺激素的拮抗物。其生物活性主要作 用的靶器官为骨、肾。降钙素的分泌情况通常标志 钙水平的升高和降低。
相互制约，血压才能保持稳定状态。
① 分泌肾素、前列腺素、激肽
激肽释放酶（肾脏） 激肽水解酶（肾脏）
生成 破坏
① 分泌肾素、前列腺素、激肽 功 能：①促进小动脉舒张，使外周血管阻力下降；
②肾内小动脉舒张，肾血流量增加，改善肾皮
质缺血；
③促进钠、水的排出，水的排出比钠为多，故
尿渗压下降。水、钠排出增加、前列腺素、激肽
成 分 分：脂类 布：首先在精液中发现，故称之为前列腺素。几乎全身组织
均能合成，但以肾脏合成最多
合成场所：主要场所是在肾集合管细胞和肾乳头星状细胞，肾动脉
内皮细胞和肾间质细胞均含有前列腺素合成酶（环氧化酶）。
功
能：肾脏能产生两种前列腺素：前列腺素A2和前列腺素E2，
前者会使全身血管扩张，降低血管阻力，使血压下降；后者能扩张 肾脏本身的血管，增加肾脏血流量，增多水、氯化钠的排泄，减少 循环血量，也使血压下降。 由此可见，前列腺素与肾素的作用恰好相反，他们相互影响，
1913年，生物学者就从前列腺中提取了一种具有特殊功 能的物质。
1930年，人们发现男性的精液中含有一种能使女性子宫 收缩的物质，然而当时并没有认为这是前列腺素的作用。 奥伊勒－凯尔平（Hans Enler-Chelpin） 1962年，奥伊勒的弟子贝格斯特罗姆（Suue K. Bergstrom）在他的指导下继续从事研究。 现在，不但所有天然前列腺素已能用全合成法制取，还 合成出许多前列腺素类似物，他们常常比天然的前列腺 素有更好的临床应用范围及效果。
1836年，Richard Bright认为贫血是肾功能衰竭的并发症。
1863年，Dvenison Jourdanet命名红细胞明显诸多为红细胞增 多症，并认为与高海拔低氧环境有关。
1906年Paul Camot和C. Deflandre观察到有种激素与红细胞生 成有关。 二十世纪40年代，C.L.Krumdieck和其他研究者发现在贫血或 低氧的血浆中存在一种因子可增加幼稚红细胞的释放。