第六章 有机合成的设计

OH REARR O-CH2-CH=CH2
CH2-CH=CH2
O Ph Ph FGI DIS OH + PhMgBr
1)
OH
OH CH3
FGI Ph
OH
O
DIS PhCHO +
O
2)
Ph
O Ph COOH
DIS
Ph- +
O
+
CON
COOH O O O
PhMgBr OH O PhMgBr +
Ph
FGA
COOEt
DIS
COOEt
+
2. 碳链的连接 (Connection CON)
碳链的连接是将目标分子中的合成碳原子用新的碳碳 键把它们连接起来，目的是寻找一易得的化合物。
O CON CHO CH3
3. 碳链的重排 (Rearrangement REARR)
把目标分子的碳链进行局部的重新组合，则为碳链 的重排。
在目标分子的一适当位置增加一官能团称为官能团增加。
1. 分子中特定位置不含官能 （对应于官能团转化） 团 官能团添加 两种情况 2. 当反应需要进行选择性控制 （合成时引入活化基或保护基）
例：
NH2 Br
（1）
Br
Br
Br FGI
Br
Br
O
O D-A +
（2）
GA F
O
Robinson 环合 O + O
FGI
NH2
NO2
CH2OH
FGI
CH2Cl
2. 官能团的除去
（Functional Group Removal FGR）
在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团，
使分子简化，这是逆向分析常用的方法。
SO3H H3C
O FGI Br
FGI H3C
O
3. 官能团的增加 ( Functional Group Additional FGA)
1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea.
合成设计是有机合成的方法论
• 1）合成设计是对已知合成方法的归纳、
演绎、分析和综合； • 2）合成设计是创造性的工作，是培养学 生创造性的必经途径； • 3）合成设计是综合能力的体现。
SR
a
3
2
1
PPh3
3
2
1
PPh3
四）电子给予体（Electron Doner）
1、烷基或d1合成子
1)
R Br Br + Mg MgBr + Li Li
2)
炔 负 离 子 RMgBr NaNH2 R R
MgBr
R
+
2、 d2合成子
C-H键连到不包合取代基上，C-H被极化。
H 3C CH3 O Pka=35 BuLi Pka=35 BuLi Pka=20 LDA O O Pka=9 K2CO3 CH2 O H 2C O O
Ph
DIS
O CHO
CON
四、合成等效试剂
“合成等效剂”是指那些与自身(常因其太不 稳定)无法使用的合成子有着等同效力 (功能) 的试剂。 例如，试剂C2H5MgX，就是C2H5 合成子的 合成等效剂。现在很多人主张用Synthon代
替“Synthetic equivalent”．
合成等效试剂
Pr C H3C CN OH 合成子 DIS Pr C H3C O+H + CN-
Me Me OH
HBr
Me Me
Br
B. 从官能团处切断，以利用特殊的反应
例1
O + O CHO
例2
O O DIS OH OH OH DIS OH + CH COOH 3 CHO
C. 利用分子内在对称性或潜在的对称性切断
N Me DIS CHO CHO O
H3CO OCH3 H3CO
+ H2NMe +
1、 卤代烷和磺酸酯是最常用的烷基化电子接受体 R+
2、 a1合成子
羰基则作为经典的a1—合成子使用。O-硅烷基化的半硫
缩醛物和甲酸的原酸酯是使用较少的a1—合成子。
3、 a2合成子
羰基化合物的卤代以及烯类的卤代或氧化可以得到 a2试剂。
4、 a3合成子
与吸电子基共轭的c＝C双键的亲电性，将使这类化 合物成为有用的a3—合成子。这就是重要的插烯烯
第六章 有机合成的设计
本章主要内容
• • • • • • 前言 逆合成分析的常用符号和术语 切断与合成子 有机合成设计中的策略 合成路线的优选 有机合成设计示例
6.1
前
言
• 有机合成————利用化学反应从简单 化合物制取复杂分子的全过程。
• 有机合成设计————根据目标分子的
结构特点，选择适当的原料，适当的反 应组合成的较为合理的合成路线。
科里(Elias James Corey)，美国有机化学家，生于1928年 7月12日，科里从20世纪50年代后期开始从事有机合成 的研究工作，30多年来他和他的同事们共同合成了几百 个重要天然化合物。这些天然化合物的结构都比较复杂， 合成难度很大。他的合成工作主要包括：
①大环结构，如红霉素大环内酯；②杂环结构，如翼萼藤碱；③倍半萜类化合物， 如长叶烯；④多环异戊二烯类化合物，如银杏内酯；⑤前列腺素类化合物，如前 列腺素E1；⑥白三烯类化合物，如白三烯A等。科里不仅在有机合成研究方面显 示出他的天才，而且他还总结出重要理论。1967年他提出了具有严格逻辑性的 “逆合成分析原理”，以及合成过程中的有关原则和方法。按照他的原理，使很 多合成难度较大的有机化合物，得到较高的收率而获得成功。科里还开创了运用 计算机技术进行有机合成设计。按照他的原理，他和他的学生卫普克编制了第一 个计算机辅助有机合成路线设计程序(DCSS)。由此程序为基础，还开发了许多新 的程序。这实际上是使他的“逆合成分析原理”及有关原则、方法数字化。由于 科里提出有机合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多种药剂和百余种天然 化合物，对有机合成有重大贡献，而获得1990年诺贝尔化学奖。
由原料决定有机合成的策略 起始原料→反应→目标分子 在农药、药物等的研究工作中， 需要制备一系列的同系物或合成一系列类 似物，从中选出效果较好的化合物和有效 基本结构。
NH
H2N SO2NH
N
H2N
SO2NH
C
H2N
磺胺胍（SG）
磺胺吡啶
H2N
N N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
百浪多息（Prontosil）
4 3 5 2 4 5 3 1 CH3 2
O
4
C2H5O 5
OEt
OC2H5
＋ CH3 O H3C 3 2
H3C
1
O
CH3
O
3 4 5 OC2H5
1
OEt CH3 O
H3C
＋ O C2H5O
2
O
1
EtO2C
CH3
合成路线1
O OH OH CH3 H3C H3C O I2 CH3 H3C H3C CH3 O
6.2 逆合成分析的常用符号和术语
表示通过化学反应 由后者可以得到前者 通过化学反应， 前者可得后者
一、切断与合成子
一)切断 ( DIS: Disconnection )
成键的逆过程
1. 两个成键电子的均裂（二个电子平均分配给两个碎片）
C1 C2 DIS
C
1
+
C2
2. 二个电子的异裂（即形成一个碳正离子和一个碳负离子）
DIS 1
C1
C2
C
+
C2+
二）合成子
将切断而得到的碎片称为合成子，合成子可以是碳
正离子、碳负离子或自由基。
C-C 键的形成可以有两种方式：
1) C 1
+
C2+
C1
C2
electron donor
electro acceptor
d
synthon radical C + C2
a
2)
1
C1
C2
三）电子接受体a合成子
N H2N SO2NH N
N H2N SO2NH S
磺胺嘧啶（SD）
磺胺噻唑（ST）
反向合成分析
目标分子→反应→起始原料
1990年, EJ.Corey, 创建了 一种独特的有机合成理论— 逆合成分分析理论
The logic of chemical synthesis
1990年诺贝尔化学奖获得者科里(图)
二、有关官能团方面的转换
逆向官能团方面的转换：在不改变目标分子
基本碳链架构的前提下改变官能团的性质或
位置，包括三种变化：
1. 官能团转换
（Functional Group Interconversion FGI）
将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团， 而具此官能团的化合物本身就是原料或制备较容易。
+
Me
CH2OH
HCHO
Me CHO Me
FGI
FGI
Me Me
Cl FGI
Me Me
MgCl
逆合成分析2：
Me Me FGI Me Me OH
Br FGI
Me Me OH
FGI Me O Me
+
H
H
按照逆合成分析2的合成路线：
Me O Me
+
H
H
NaNH2 Me Me OH