药品GMP检查培训教材-原料药

第五章原料药（含无菌原料药）一、综述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。

它有非无菌原料药和无菌原料药之分。

质量标准中列有无菌检查项目的用于无菌制剂生产的原料药称为无菌原料药。

相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。

随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统、过程分析技术越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。

常见原料药的生产工艺主要有合成工艺和发酵工艺，无菌原料药的无菌工艺过程类同于无菌制剂工艺，生产质量管理的要求也与无菌制剂相同。

典型的合成工艺路线如图一。

典型的发酵工艺路线如图二。

图一 典型的合成工艺路线起始原料或中间体 合成反应 过滤萃取、分层 溶剂、试剂或催化剂 脱色一般生产区 30万级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心 过筛 干燥包装碱液盐酸精制用溶剂 冷纯化水 冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔 有机层去回收塔图二 典型的发酵工艺路线菌种收获烘干发酵培养精制提纯二级种子培养斜面培养一级种子培养摇瓶培养离心一般生产区30万级洁净区包装二、管理要点及检查重点影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质包括降解产物和合成中的副产物、残留有机溶剂、无机杂质如：金属催化剂等、水分）、相关理化性质（晶形、粒度）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。

原料药生产前期的杂质在后续的化学反应过程和物理处理过程中大部分会被去除，一般而言，多数原料药生产工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常只有这一步操作决定了原料药的物理性质。

因此，原料药的精制纯化工序是原料药生产的关键工序之一。

检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。

（一）人员和卫生从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训，无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。

检查员应重点检查相关人员的资质、培训记录和档案。

对于无菌原料药生产企业应特别检查1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践经验是否足够；2、无菌操作人员是否理解无菌区域与洁净级别的区别，是否进行了足够的无菌和微生物专业知识的培训；3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，是否有标识标明有效期；4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况，人员手、工作服的卫生状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌状态的重要依据；5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤；所用清洁工具几是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。

（二）厂房与设施原料药厂房设施的基本特点与要求原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。

生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产的清洁、维护保养和操作。

设施的设计应该最大程度地减少潜在的交叉污染。

为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。

原料药精干包区域要符合一定的洁净级别的要求。

按照中国98版GMP的要求，非无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图如图三所示。

对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与制剂生产环境相一致。

无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图如图四所示。

无菌原料药生产环境与非最终灭菌产品的要求完全一样。

国际上一般认可的标准是，其产品直接暴露区域为百级背景下的局部百级（Ｂ级下的Ａ级），而且均要求动态测试。

由于我国的制药工业水平较低，我国尚不能要求国内企业实施国际标准，这最终导致了万级无菌及万级非无菌的概念。

虽然国内企业目前达不到国际标准的要求，但必须强调无菌操作的特殊防污染措施，必须有相应的硬件条件来保证。

因而无菌原料药车间设计时必须划分为无菌万级区域及非无菌万级区域。

无菌万级区域设计应尽可能小，各功能间可合并为一个无菌区域（一间），并且应设置无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉灭菌设施。

非无菌万级区域的设计要求可与非无菌原料药车间一样，只是洁净级别为一万级。

一般原料药生产企业同时生产多种药品，为防止污染和交叉污染，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。

当中间产品或原料药的质量标准中有微生物限度控制项目时，原料药厂房、设施的设计应当限制产品暴露于有害微生物污染之下。

易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。

使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。

原料药精、干、包区域的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。

无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。

与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。

特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。

质检实验室区域通常应与生产区分开。

有些实验室区域，特别是用于中间控制的实验室，只要生产工艺操作对实验室检测的准确性无不利影响，且实验室及其操作对生产过程、中间产品或原料药也无不利影响，可以设在生产区内。

非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。

无菌原料药精制工艺用水应至少符合注射用水的质量标准。

原料药厂房设施的检查重点检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的设施是否合适和到位；原料药的精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用。

原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。

对于无菌原料药还应检查：1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施；3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向；4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间;相关检测指标是否设置警戒限和行动限;注射用水温度控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完整性试验和定期更换；6、是否有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开；7、传送带是否在万级区域之间穿过；8、产品和组分直接暴露的区域是否有100级层流保护或密闭保护； 9、无菌操作区是否设置水池和地漏；10、更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置； 11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。

图例300 000级区图三 非无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图粗品或浓缩液 活性炭 溶剂 包装桶 内包过滤 入库 结晶 包装 混粉分离 干燥 过筛 贮存 清理 清洁100 000级区 10 000 级区 * 局部100级图四 无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意抗生素浓缩液冻干纯化水注射用水粗品 活性炭 溶剂玻瓶或铝瓶塞 纸箱标签无菌过滤 无菌过滤 喷雾干燥成干燥粉碎过筛装瓶* 玻瓶定量灌装* 注入托盘* 胶塞全压塞* 冻结真空干燥* 半压塞* 压盖 冻结真空干燥* 粉碎* 过筛* 过滤结晶分离干燥过筛*混粉*装瓶*入库装箱贴签粗洗 过滤 过滤清洗精洗干燥灭菌冷却（三）设备原料药的常用设备原料药的常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。

发酵罐发酵罐多数用于抗菌素生产,大型者容积可达100m3以上。

若干生物化学反应过程，也采用类似装置但规模都较小。

对发酵罐来说其主要任务是完成纯种培养发酵，菌种要经实验室斜面、摇瓶培养然后逐步经种子罐、中罐再移至发酵罐。

因此要求在接种以前先对罐中的培养液进行灭菌及冷却至培养温度；同时用经除菌的压缩空气保压；再将种子在无菌条件下输入种子罐，经在种子罐培养结束再逐级移种扩大。

在接种及移种过程，要事先对所经过的管道配置蒸汽灭菌设施，包括蒸汽引入及原管道中存留空气的排出等。

对大容积发酵罐的培养液灭菌，常采用连续灭菌法处理。

培养液配料搅匀以后，用泵送入连续灭菌器，经过规定温度、压力、及停留时间以后，进入已经灭菌的发酵罐中。

其温度、压力及停留时间应严格控制，并经灭菌验证。

对机械搅拌轴的轴封，不得采用填料密封。

因为密封填料没有彻底灭菌的条件，而被磨损之填料，有可能落入发酵罐中引起污染。

采用机械密封也应对搅拌系统进行平衡校正，尽量减少轴的晃动。

密封面也应有补偿装置来消除因晃动而引起的密封面受压不匀而造成泄漏。

反应罐在制药行业特别是合成药物的生产，使用大量的化学反应装置。

其中多数是罐式反应器，也有连续式或连续——分批相结合的型式。

在反应设备中除了反应过程有易污染物料进入以外，一般不需设置蒸汽灭菌设施。

如果有易污染物料进入，则应参考发酵罐，增设灭菌管道等设施，而且进入系统的物料需在进入系统以前进行灭菌或除菌。

反应罐的规模应以容纳一个批号物料为基准考虑。

反应罐要求可以原位清洗。

反应罐所配备的搅拌系统应根据不同的反应物系，如液—液、液—固、气—液或气—液—固，设计有效的叶型及搅拌强度，以保证反应达到预期效果。

反应罐也应根据反应所需温度变化配备加热或冷却系统。

萃取及浸取系统萃取及浸取是把有效成份从液相或固相中用另一液相进行混合接触并重新分离，使有效成份转移的过程。

此类设备要求其设备本体及所附属之管道不积存料液；并可原位清洗。

对浸取设备还应能在每批操作结束，将被浸取固体物料全部排净，并能进行原位清洗。