药品生产过程中的微生物污染和控制_共53页文档
药品生产过程中的微生物污染控制
药品生产过程中的微生物污染控制1 研究背景药品生产是需要以药材为原料配制加工而成，药品是微生物生长良好的培养基。
目前，全国生产的药品有片剂、注射剂等多种剂型,一些速效、高效药品相继研制成功,并在临床上广泛应用，我国药品生产企业设备配套、工艺先进，已经形成了工业化、现代化的生产局面.但很多药品生产,多了一个前处理和提取环节；因此，生产区域范围比较大，物料流转的线路比较长，物料接触微生物的概率比较大,药品质量不容易控制。
很多药品制剂在生产过程中由于污染微生物,甚至污染了致病菌，造成产品按照《中国药典》微生物项目检查不符合规定，轻者造成药品不合格，严重者甚至会对病人造成危害.我国药品微生物污染的调查数据比较少,但细菌污染仍居首位，很多药品制剂在生产过程中由于污染微生物，造成了非常严重的不良后果和无法挽回的损失.药品的质量是生产出来的,不是检验出来的,生产的每一个过程，过程中的每一个操作,生产过程中的每一个人、生产环境都会影响产品质量，所以只有了解生产中的细菌污染途径及控制办法后,这样才能使产品合格。
本文根据国内相关文献资料，进行整理归纳，探讨控制很多药品制剂生产中污染微生物的方法。
很多药品制剂生产中的微生物污染途径有生产人员、空气、原料、生产厂房、水、设备，生产中要加强对污染途径的控制，以提高产品质量,也希望对我国药品成产有一定借鉴作用和实用价值意义.2 文献综述对于药品生产过程中微生物污染的途径，首先是生产人员，微生物可从生产人员身体上污染到药物制剂上，包括人体皮肤、手、脸、毛孔、皱深部等处携带的细菌。
微生物随着操作人员进入洁净环境，最可能成为污染的主要来源，占90％左右。
据有关文献报道：一般每个男性每分钟向周围排放1000个以上的含菌粒子，女性为750 个以上。
穿衣服时，每分钟静止态发菌量为10～300 个，行走时的发菌量为900~2500 个。
咳嗽一次发菌量为70~700个,喷嚏一次为400~600 个.若操作人员患有传染病、皮肤病或外伤感染，未按要求穿戴与配制环境适宜的工作服，未严格按工艺规程和岗位规程操作,在配制过程中生产周期过长、操作不当等，均可能造成污染。
浅析甘蔗制糖过程中微生物污染的产生及控制
甘蔗糖业2007年第4期 Sugarcane and Canesugar 2007年8月浅析甘蔗制糖过程中微生物污染的产生及控制陈海宁（广州甘蔗糖业研究所广东省甘蔗改良与生物炼制重点实验室，广州 510316）摘要本文阐述了制糖过程中微生物污染产生的原因，提出：通过采取加快物料处理、加强生产车间的环境清洁卫生、严格按照规程操作等措施，可大大减少微生物污染所产生的产品质量问题。
关键词甘蔗制糖；微生物；控制0 前言微生物在自然界中分布十分广泛，尽管不同的环境中存在的微生物类型和数量不尽相同，但微生物总是“无处不在，无时不有”。
在甘蔗制糖生产过程中，从原料→提汁→澄清→蒸发→煮糖→分蜜→干燥→筛分→包装→贮藏等各个环节，物料始终以各种方式与环境接触，容易导致微生物的污染。
细菌、霉菌和酵母菌是影响制糖过程的3大类微生物[1]。
由于制糖是一种特殊的工艺过程，大多数工序是在微生物难以大量繁殖的条件下进行，其成品中微生物含量相对于其它加工食品较低，但同时食糖也常作为其它食品的加工原料，所以食糖微生物指标相对于其它食品，要求较为严格。
《食糖卫生标准》GB13104-2005于2005年10月发布实施，白砂糖和绵白糖的菌落总数指标由原来的≤350 cfu/g修订为≤100 cfu/g，赤砂糖的菌落总数指标由原来的≤1000 cfu/g修订为≤500 cfu/g，并增加了霉菌和酵母菌的指标（≤25 cfu/g和≤10 cfu/g）[2]，要求比原《白糖卫生标准》GB13104-1991和原《赤砂糖卫生标准》(GB14964-1994)严格了很多。
食糖卫生标准中微生物指标的提高，一方面是与国际接轨，另一方面则是提高制糖企业对包括细菌、酵母菌和霉菌 在内的微生物指标的重视程度，在整个生产过程有效控制微生物数量。
由于制糖的不同加工工艺过程条件不尽相同，致使微生物在不同工艺过程中呈现的消长情况也不相同。
充分掌握制糖过程中微生物的消长规律，对于指导食糖的生产具有重要的意义。
中药学《2.5 空气洁净技术的概念》
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〔三〕空气洁净技术
• 净化方法〔空气过滤〕 • 一般净化—初效滤过器〔过滤较大粒子〕 • 中等净化--初、中效滤过器〔过滤较小粒子〕
• 超净净化--初、中、高效滤过器〔深层末端过滤〕
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空气净化处理流程
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〔 一〕概念：
空气洁净是以创造洁净的空气为主要目的空气调节措施。 空气洁净技术是创造洁净空气环境的各种技术的总称。
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〔二〕空气洁净的目的
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滤除空气中的粒 子及附着于空气 尘埃粒子的微生 物。
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除去药物生产过 程中产生的各种 粉尘，防止即交 叉污染。
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调节控制空气合 适的温度和湿度 ，符合GMP对药 品生产洁净厂房 的规定。
内容总结
2021/12/31。2021/12/31。空气洁净是以创造洁净的空气为主要目的空气调节措施。滤除 空气中的粒子及附着于空气尘埃粒子的微生物。调节控制空气合适的温度和湿度，符合GMP对 药品生产洁净厂房的规定。超净净化--初、中、高效滤过器〔深层末端过滤〕。4
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输液大厅输液微粒污染相关因素及规避对策
２ 不溶 性 微粒 的规避 措 施
２１ 输液室治疗 室必须严格消毒 ．
配液 及输 液操 作 中 ， 作者 按要 求戴 帽 、 手 、 操 洗 避免 扫地 ，
细 的针头 ， 尽量减 少对瓶 塞的穿刺 次数 。③减 少联合用 药 。配
药过 程 中注 射器反复 多次使用是 造成微粒 污染 的重要原 因 ， 因 此要尽 量减少联合用 药 ｌ ３ ｌ 。
２ １ １ 月 第 １ 第 ２ 期 ０１ 年 １ 卷 ２
适的治疗方法 ， Ｔ Ｍ Ｘ机制是抑制滋养细胞增生 ， 破坏绒毛， 使胚胎 组织坏死 、 脱落 ； 米非司酮是孕酮拮抗剂 ， 可竞争性结合孕激素 的 受体 ， 起到阻断靶器官水平孕酮作用 ， 主要作用于蜕膜及绒 毛， 抑 制滋养细胞增殖 ， 它还诱导绒 毛及蜕 膜组织的细胞凋亡 ， 使其变 性坏死 ， 黄体生成素分 泌减少 ， 使 黄体溶解 ， 胚囊坏死 而流产 ， 两 者相结合应用 可起到减少局部组织血供 ， 为下一步治疗过程 中减
安瓿 都用蓝 点标识掰 开点 ， 消毒后 可直接掰 开。遇到掰 不开或
微 粒增 加 。②配 药过 程 中粉针剂 不完 全溶 解也 是导 致溶 液 中 微 粒增 加 的重要 因素 之一 。③多 种 中药注 射剂 配伍 容易使 不 溶性 微粒增加 ， 这点 值得重视 。
是１ ０～ ２ ０ｍＬ安 瓿 ， 该先 用 ７ ％ 乙 醇棉 球 消毒 砂轮 ， 用 应 ５ 再 消 过毒 的砂 轮锯割安 瓿 ， 割处用 乙醇棉球擦拭 后再 掰开 。这 切 样 做虽 然步 骤繁琐 ， 能减 少玻 璃粉末 污染 ， 却 是减少 微粒 污染 的有效 措施 之一 。②抽 吸药 液方法 。抽 药液 时针头 应置 于安 瓿 中部抽 吸 ， 安瓿 不应 倒置 ， 因为安瓿 倒 置时 可使颈 Ｅ 内壁 的 ｌ 微粒 浸没于 药液 ， 造成药液 微粒数 增多 。一 般选用 ８—９号较
尿毒清颗粒微生物限度检查方法适用性研究及质量评价
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药品评价 Drug Evaluation 2021,18（10）
间、阻滞完善时间更短，有利于更短时间完成手术、 娩出胎儿。值得注意的是，妊高症产妇需更加重视 适当的扩容，以改善重要脏器的灌注，避免组织缺 血缺氧以及血压发生剧烈波动而发生意外。
综上所述，相对于硬膜外麻醉，妊高症剖宫产 采用小剂量腰硬联合麻醉具有起效时间短、麻醉效 果好等优势，且不增加低血压的风险，安全性良好。
参考文献
［1］ 周晓军 , 何丹 , 杨莉 , 等 .2011-2015 年重庆市孕产妇死亡原因 分析 [J]. 中国实用妇科与产科杂志 ,2017,33(6):613-616.
［2］ 陈羽 , 杨进国 , 杨汉东 , 等 . 剖宫产患者蛛网膜下腔阻滞麻醉 后低血压的预测、监测方法研究进展 [J]. 中国现代医学杂志 , 2020,30(18):46-51.
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3 讨论 尿 毒 清 颗 粒 的 微 生 物 限 度 按 照《 中 国 药 典 》
2015 年版四部通则 1107 要求，需氧菌总数不得过 103 CFU/g ；霉菌和酵母菌数不得过 102 CFU/g ；不 得检出大肠埃希菌（1 g）。本研究中，84 批供试品 均符合《中国药典》要求，整体质量较稳定，但供 试品的需氧菌、霉菌及酵母菌总数仍存在较大差异， 这说明该产品卫生质量存在一定问（下转第 630 页）
菌种：铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa） ［CMCC（B）10104］、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis） ［CMCC（B）63501］、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）［CMCC（B）26003］、大肠埃希菌（Escherichia coli）［CMCC（B）44102］、 白 色 念 珠 菌（Candida albicans）［CMCC（F）98001］、黑曲霉（Aspergillus niger）［CMCC（F）98003］（ 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究院提供）。
9种中药口服制剂微生物限度与控制菌检查法的建立及方法学验证
9种中药口服制剂微生物限度与控制菌检查法的建立及方法学验证张小华;王婷婷;徐玉娥【摘要】目的：建立9种中药口服制剂微生物限度与控制菌检查的方法并进行验证。
方法：按2010年版《中国药典》，用大肠埃希菌、枯草芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌、黑曲霉和白色念珠菌对健胃清肠合剂等9个中药口服制剂进行微生物限度检查方法学验证，采用直接接种法进行控制菌检查方法验证。
结果：按供试品制备方法，各阳性菌样品的回收率均高于70%。
结论：健胃清肠合剂、复方萱草颗粒、健胃消食合剂、健胃止泻合剂、健胃止血合剂、痛风平颗粒可按常规法进行细菌、霉菌及酵母菌的检查；通窍鼻渊丸、清热解毒合剂可用培养基稀释法(0.5 mL/皿)进行细菌检查，姜石肠炎康颗粒可用培养基稀释法(0.2 mL/皿)进行细菌检查，霉菌及酵母菌的检查均可按常规法进行。
各品种控制菌均可用常规法进行检查。
%Objective: To establish the methods of microbial limit and control germ for nine kinds of oral preparations of Chinese medicine, and to test the methods. Methods:According to 2010 edition of Chinese Pharma-copoeia, microbial limit checking methods for nine kinds of oral preparations of Chinese medicine were testified by observing Escherichia coli, bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Aspergillus niger and Candida albicans, control germ by direct inoculation method. Results:The recovery rates of positive bacteria samples were higher than 70%according to sample preparation methods. Conclusion:Conventional method could be used to check bacteria, mold and yeast in JianWei QingChang mixture, compound XuanCao Granules, JianWei XiaoShi mixture, JianWei ZhiXiemixture, JianWei ZhiXue mixture, TongFengPing granules;culture medium dilution (0.5 mL/medium) could be ap-plied to test bacteria in TongQiao BiYuan pills and QingRe JieDu mixture, culture medium dilution (0.2mL/medium) to examine bacteria in JiangShi ChangYanKang granules while conventional methods for mold and yeast. Conven-tional method could be used for all varieties of control germs.【期刊名称】《西部中医药》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】4页(P36-39)【关键词】中药口服制剂;微生物限度检查法;控制菌;方法验证【作者】张小华;王婷婷;徐玉娥【作者单位】甘肃省中医院，甘肃兰州 730050;甘肃省中医院，甘肃兰州730050;甘肃省中医院，甘肃兰州 730050【正文语种】中文【中图分类】R285.5细菌、霉菌和酵母菌计数是检测非规定灭菌制剂及原、辅料受微生物污染程度的方法。
GMP知识竞赛试题
GMP知识竞赛试题GMP知识竞赛试题一、填空题：1、为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。
2、药品生产质量管理规范是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
3、企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。
4、企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。
5、质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。
6、质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
7、质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。
8、所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。
9、关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。
10、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。
质量管理负责人和质量受权人可以兼任。
111、批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅。
12、物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录。
13、质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。
14、企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。
直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。
15、参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区。
【管理资料】药品生产过程中的微生物污染及控制汇编
细菌
➢ 多以二分裂方式繁殖 ➢ 营养方式有自养和异养型 ➢ 绝大多数细菌是异养型 ➢ 少量如光合细菌（含有细 ➢ 菌叶绿素，能进行光合作 ➢ 用自养）为自养型细菌
荚膜、鞭毛、菌毛、少量细胞器
荚膜：某些细菌在细胞壁
外包围的一层黏液性物质， 一般由糖和多肽组成。
负染色法下的细菌荚膜
荚膜多糖可使细菌彼此间粘连， 也可黏附于组织细胞或无生命 物体表面，是引起感染的重要 因素
荚膜可以抗干燥、抗吞噬、抗 有害物质侵袭、做能源
细菌生长条件
➢ 水分：必要 ➢ 通常37℃适合病原菌生长 ，2010版药典规
微生物益处
➢ 自然界中氮、碳、硫等多种元素循环靠微 生物的代谢活动来进行
➢ 例：固氮菌每年从空气中约固定1．5亿吨 氮肥
➢ 根瘤菌属（Rhizobium）的细菌与豆科植物 共生形成根瘤共生体
微生物益处
➢ 食品发酵：酸奶、啤酒 ➢ 药物提取：抗生素 ➢ 微生物杀虫剂：苏云金芽孢杆菌 ➢ 生物除污：降解塑料、处理废水废气等 ➢ 工艺改造：工程菌株基因的研究 ➢ 生物工程领域：嗜极菌的研究
药品生产过程中的微生物污染及 控制
微生物特点
➢ 个体小，比表面积大（m2/g） ➢ 吸收多，转化快 ：自养、异养 ➢ 生长旺，繁殖快 ：几十分钟一代 ➢ 适应强，易变异 ：突变 ➢ 分布广，种类多 ：病毒界、原核生物界、
原生生物界、真菌界，极端环境也存在
比表面积：单位质量物料所具有的总 面积
高
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➢ 特点：抗性强，对高温、紫外线、干燥、电离辐 射和很多有毒的化学物质都有很强的抗性，有很 强的折光性
GMP知识竞赛题目MicrosoftOfficeWord文档
GMP知识竞赛题目MicrosoftOfficeWord文档知识竞赛题目出题范围：《药品生产质量管理规范（2022年修订版）》（重点）。
《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》一.填空题1.2022版药品生产质量管理规范共14章313条。
2.企业应当对人员健康进行管理，并建立__健康档案_。
3.GMP的全称是：药品生产质量管理规范4.为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定药品生产质量管理规范。
5.生产工艺及其重大变更均需要经过验证6.企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职务。
7.与药品生产，质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。
8.所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。
9.工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别相适应。
10.任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。
11.药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品12.生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和产品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染。
13.相同洁净度级别的不同功能区域之间应当保持适当的压差梯度14.经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。
15.已清洁的设备应当在清洁、干燥的条件下存放。
17.主要固定管道应当标明内容物名称和流向18.制药用水至少应当采用饮用水19.物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。
21.物料接收和产品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。
22.物料和产品发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。
23.配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核并有复核记录。
24.印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。