PPARγ对胆固醇代谢及代谢相关基因的影响

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过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展1. 引言1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ的介绍过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体蛋白，属于PPARs家族。

它广泛存在于多种组织和细胞中，并在调控脂质代谢、糖代谢、炎症反应等生理过程中起着重要作用。

PPARγ在疾病发生发展过程中扮演着重要角色，特别在代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤等方面有着重要作用。

PPARγ的功能主要通过结合内源性配体，如脂肪酸和合成类固醇等，来调控下游基因的转录活性。

激活PPARγ后，它与另一核受体RXR形成二聚体，结合到特定的DNA响应元上，从而调控一系列基因的表达。

研究表明，PPARγ的激活可促进脂肪细胞分化、增加糖代谢和胰岛素敏感性，抑制炎症反应等。

1.2 相关疾病的背景相关疾病包括自身免疫性疾病和恶性肿瘤等多种疾病。

自身免疫性疾病是一组由机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官而引起的疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和自身免疫性甲状腺疾病等。

恶性肿瘤是一种细胞异常增殖的疾病，恶性细胞会不受控制地增殖和扩散，如白血病、乳腺癌和肺癌等。

这些疾病给患者的身体和心理健康造成了严重危害，严重影响了患者的生活质量和生存期。

目前，虽然已有一些治疗手段和药物用于这些疾病的治疗，但治疗效果并不理想，存在很多副作用和耐药性问题。

2. 正文2.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ在疾病中的作用过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种重要的核受体，在人体的疾病发生和发展中扮演着重要的角色。

PPARγ主要通过调节基因的转录来影响细胞的代谢、增殖和分化等功能，从而参与调控多种生理过程。

在糖尿病研究中，PPARγ被发现对胰岛素敏感性具有重要影响。

PPARγ可以通过促进葡萄糖摄取和利用、调控血糖代谢等途径，降低血糖水平，提高胰岛素敏感性，从而有望成为糖尿病治疗的靶点。

在脂质代谢调控中，PPARγ也发挥着重要作用。

除了在糖尿病中的作用外，PPARγ在心血管疾病、炎症性疾病、神经系统疾病等方面也有着重要的影响。

PPARγ——中枢神经系统损伤治疗的新靶点

PPARγ——中枢神经系统损伤治疗的新靶点【关键词】过氧化物酶增殖物激活受体γ; 中枢神经系统损伤; 神经保护过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子，为核受体超家族中的成员之一。

1990年Isseman等首次发现其存在于脂肪细胞的分化调控通路中，故又称为脂激活转录因子〔1〕。

PPARγ具有多种生物学效应，是体内糖、脂代谢的关键调节因子，对细胞生长、分化及凋亡具有重要影响，且与炎症、心血管疾病、糖尿病及肿瘤等多种疾病密切相关。

PPARγ的激活对缺血性脑血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)等疾病具有潜在的保护作用而成为研究热点。

1 PPARγ的结构、配体及靶基因的关系人类PPARγ基因位于染色体3p25，全长>100 kb，有9个外显子，由479个氨基酸组成，与PPARα、PPARβ一样，它由4个功能结构域和6个结构区A～F组成。

①氨基端结构域，由A/B结构区形成，丝裂素原激活蛋白激酶(MAPK)可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基，抑制PPARγ的活性。

②DNA结合区(DBD)，由C结构区形成，通过此结构域PPARγ与DNA上相应的反应元件结合而调节基因转录。

③转录活性调节结构域，由D结构区形成，许多核因子与此结构域结合后可影响PPARγ的活性。

④配基结合区(LBD)，由E/F结构区形成，该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用。

PPARγmRNA分为4种亚型，由于启动子和剪切方式的不同，编码两种蛋白质，其中PPARγ1 mRNA、PPARγ3 mRNA、PPARγ4 mRNA翻译的蛋白相同，而PPARγ2 mRNA翻译的蛋白N末端比前者多30个氨基酸残基〔2〕。

PPARγ的配体可分为内源性和外源性配体两大类。

外源性配体类型包括胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物如匹格列酮、环格列酮、曲格列酮及罗格列酮等，此类配体与PPARγ亲和力很高，目前主要用于临床2型糖尿病(T2DM)的治疗;而含有酪氨酸结构的药物如GW1929、GW7845等，苯乙酸的衍生物L796449及某些非甾体类抗炎药物如布洛芬等，则为较弱的PPARγ配体。

过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)a与脂质代谢

过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）ａ与脂质代谢脂代谢紊乱是代谢综合征（MS）的重要组成部分，PPAR系统与脂代谢关系密切，尤以PPARα为重要。

PPAR是配体活化的受体超家族，也是一种核转录因子。

它包括三种亚型，即PPARα﹑PPARγ和PPARß/δ。

PPAR具有核受体超家族的共同特征，即具有DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)。

PPAR与配体结合后，其DNA 结合域发生变构，进而影响PPAR刺激靶基因转录的活性。

另一方面，与配体结合后PPAR再与9顺式维甲酸受体（retinoid X receptor，RXR）形成异二聚体。

PPAR/RXR异二聚体能被PPAR配体或RXR配体单独或协同激活，引起辅阻断物的解离和辅活化因子的结合，使相关基因启动子活性增加。

PPAR/RXR异二聚体与所调节的基因上游的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）结合发挥转录调控作用。

PPRE存在于许多与脂代谢和糖代谢有关的基因编码蛋白中。

近年的研究发现PPARα具有广泛的作用。

1 ：PPARａ促进乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白的代谢(VLDL)。

脂蛋白脂酶（LPL）在CM和VLDL的代谢中有重要的作用。

ApoCⅡ是LPL 不可缺少的激活剂，无ApoCⅡ时LPL活性极低。

apoCⅢ能抑制LPL的活性。

研究发现现给予PPARα特异的激动剂后脂肪组织LPL表达增加，已证实LPL启动子附近有一序列元件能与PPAR-RXR异二聚体结合，这表明PPARａ激动剂对LPL的作用是通过PPAR-RXR异二聚体介导的。

一些实验发现给予小鼠贝特类降脂药后，apoCⅡmRNA表达降低，同时apoCⅢmRNA降低，且后者的作用大于前者，即apoCⅢ/apoCⅡ比值降低，这将促进甘油三酯的水解。

2：PPARa促进脂肪酸氧化：（1）促进肉碱脂酰转移酶（CPT）的表达。

（2）促进脂酰辅酶A合成酶(ACS) 的合成。

（3）降低丙二酰辅酶A脱羧酶含量﹑活性及其mRNA表达，丙二酰辅酶A 脱羧酶能降解丙二酰辅酶A，丙二酰辅酶A能竞争抑制CPTⅠ，从而阻止脂酰CoA进入线粒体进行ß氧化。

PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制研究

PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制研究概述PPARγ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma）是一种核受体，在调节脂肪代谢和糖代谢方面具有重要作用。

研究表明，PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制非常复杂，既与胰岛素的分泌和作用有关，又涉及到多种转录因子的调控。

本文将围绕PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制进行详细解析。

PPARγ与葡萄糖代谢的关系PPARγ是一种转录因子，它可以促进脂肪细胞分化和成熟，同时还可以调节葡萄糖代谢、胰岛素分泌和敏感性。

研究表明，PPARγ通过影响GLUT4的表达和运输，可以调节细胞对葡萄糖的吸收。

此外，PPARγ还能够影响各种代谢酶的表达，包括糖代谢酶、脂肪酸代谢酶和胆固醇代谢酶等。

PPARγ与胰岛素的作用胰岛素是一种重要的代谢激素，它能够促进葡萄糖的吸收和利用，并在肝脏和脂肪组织中促进糖原的合成。

研究表明，PPARγ通路与胰岛素的分泌和敏感性有关。

具体来说，PPARγ能够增加胰岛素的分泌，并且可以提高胰岛素受体在脂肪组织和肝脏中的表达，从而提高细胞对胰岛素的敏感性。

PPARγ与转录因子的作用PPARγ通路还涉及到许多转录因子的调控，包括C/EBPα、IRE1α、CHOP等。

这些转录因子可以调节PPARγ的表达和活性，从而影响脂肪细胞的分化和成熟。

此外，PPARγ还能够与其他转录因子相互作用，如PPARα和SREBP-1c等，从而调节脂肪酸和胆固醇的合成和代谢。

PPARγ的药理作用由于PPARγ在葡萄糖代谢和脂肪代谢中发挥着重要作用，因此PPARγ激动剂也成为了治疗2型糖尿病和肥胖症的重要药物。

当前，市场上已经有多种PPARγ激动剂，包括罗格列酮、吡格列酮、BRL49653等。

这些药物能够调节细胞的葡萄糖代谢和脂肪代谢，从而降低血糖和胆固醇水平，减少胰岛素抵抗和肥胖。

结论综上所述，PPARγ通路在葡萄糖代谢中的作用机制非常复杂，既涉及到葡萄糖吸收和利用，又涉及到胰岛素的分泌和敏感性，甚至还与多种转录因子的调控有关。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体转录因子，已被广泛应用于糖尿病、肥胖症、心血管疾病和肿瘤等疾病的治疗研究中。

PPARγ在脂质与糖代谢、细胞增殖和分化等过程中起着重要作用。

近年来，研究发现PPARγ还与许多其他疾病有关，如神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、肿瘤和感染性疾病。

通过深入了解PPARγ的功能和调控机制，可以为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

本文将针对PPARγ与相关疾病的研究进展进行综述。

一、PPARγ与糖尿病、肥胖症研究表明，PPARγ在调控葡萄糖代谢和胰岛素敏感性中起着关键作用，因此成为糖尿病和肥胖症的重要治疗靶点。

PPARγ激动剂被广泛应用于二型糖尿病的治疗，可以提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用和代谢，从而降低血糖水平。

PPARγ激动剂还可以促进脂肪细胞的分化和脂肪的储存，减少脂肪酸的流动，降低血脂水平，减轻肥胖症患者的症状。

二、PPARγ与心血管疾病PPARγ在心血管系统中的作用也备受关注。

研究表明，PPARγ激动剂可以抑制动脉粥样硬化的形成，减少血管内皮细胞的增殖和炎症反应，保护血管壁的完整性，降低动脉硬化和心血管疾病的发病风险。

PPARγ激动剂还有降低血液中胆固醇和三酰甘油的作用，可以改善血脂代谢，降低血压，减少心血管疾病的发生。

三、PPARγ与肿瘤近年来的研究表明，PPARγ在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。

PPARγ激动剂可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的分化，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

PPARγ还可以调节肿瘤相关的炎症反应和血管生成，影响肿瘤的微环境，抑制肿瘤的发展。

PPARγ激动剂被认为有望成为肿瘤治疗的新靶点。

四、PPARγ与神经退行性疾病最新研究发现，PPARγ在神经保护和修复中也起着重要作用。

PPARγ激动剂可以抑制神经炎症和氧化应激反应，保护神经细胞免受损伤，促进神经干细胞的分化和再生，有望成为治疗神经退行性疾病的新药物。

PPARγ调节的脂肪代谢及其相关疾病研究

PPARγ调节的脂肪代谢及其相关疾病研究随着社会的发展和生活方式的改变，肥胖症、糖尿病、高血压等代谢性疾病的发病率越来越高。

研究表明，这些疾病之间存在着密切的关系并常常同时发生。

而PPARγ作为核激素受体家族之一，对脂肪代谢具有重要调节作用，近年来成为了研究的热点之一。

1. PPARγ的基本特点PPARγ是一种核激素受体，人和小鼠的PPARγ基因编码不同形式的蛋白质，分别为PPARγ1和PPARγ2。

其中，PPARγ1在多种组织中广泛分布，对脂肪酸代谢起重要作用；PPARγ2则主要分布在脂肪组织中，是调节脂肪细胞分化和代谢的重要分子。

PPARγ的识别基序是TNNGGAACTAGGTCA，存在于多种基因的启动子区域，包括脂肪酸氧化酶、脂肪转运蛋白和脂肪合成酶等。

当PPARγ与其配体结合后，会形成一个三聚体，并结合到坐标基序上，从而激活相应基因的表达。

2. PPARγ在脂肪代谢中的作用脂肪细胞是体内主要储能细胞，PPARγ作为脂肪细胞分化和代谢的关键分子，在脂肪代谢中扮演着重要的角色。

具体表现在以下几个方面：（1）调节脂肪细胞分化。

PPARγ能够促进脂肪细胞的分化，使其从前脂肪细胞向成熟的脂肪细胞转变。

同时，PPARγ的表达也受到分化状态的调节，即在脂肪细胞分化过程中逐渐上调。

（2）调节脂肪酸合成和氧化的平衡。

PPARγ可以通过诱导脂肪细胞内脂肪酸合成酶的表达，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用，并通过诱导脂肪酸氧化酶的表述，降低脂肪酸在脂肪细胞内的积累。

（3）影响胰岛素信号传导。

PPARγ能够影响脂肪细胞对胰岛素的反应，并调节胰岛素信号通路，从而影响葡萄糖的代谢和胰岛素的敏感性。

3. PPARγ在相关疾病中的作用PPARγ在许多代谢性疾病中均发挥着重要作用，下面对其中几种常见疾病进行详细阐述。

（1）肥胖症。

肥胖症是一种由于脂肪细胞的数量和/或大小的增加而导致身体脂肪过多的疾病。

PPARγ能够促进脂肪细胞分化和脂肪酸合成，促进脂肪细胞的增生和夹层化，从而导致脂肪细胞数量和大小的增加，是肥胖症的重要诱因。

动脉粥样硬化形成机制分子层面解读

动脉粥样硬化形成机制分子层面解读动脉粥样硬化（atherosclerosis）是一种慢性炎症性疾病，对人类健康造成了严重威胁。

它是由于动脉内皮层受损，导致胆固醇和其他脂质在动脉壁上沉积形成斑块，最终导致动脉狭窄和血流障碍。

本文将从分子层面探讨动脉粥样硬化的形成机制。

动脉粥样硬化的形成主要涉及动脉壁细胞、胆固醇和炎症反应的相互作用。

当动脉内皮层受到损伤或炎症刺激时，炎症因子被释放并引发炎症反应。

炎症反应引起白细胞粘附于损伤部位，并通过血管内皮细胞间隙进入动脉壁。

这些白细胞会释放氧化物、蛋白酶和细胞因子等活性物质，促进动脉壁细胞的损伤和炎症反应。

在炎症反应的促进下，胆固醇和脂质开始在动脉壁上沉积。

胆固醇主要由低密度脂蛋白（LDL）携带进入动脉壁，而高密度脂蛋白（HDL）则有助于将多余的胆固醇从动脉壁运出。

当LDL在动脉壁上沉积时，它容易被氧化成氧化低密度脂蛋白（oxLDL）。

oxLDL会刺激炎症反应，并吸引更多的白细胞进入动脉壁。

胆固醇在细胞内的运输和代谢也在动脉粥样硬化的形成过程中扮演重要角色。

LDL进入动脉壁细胞后，它被细胞表面的受体结合并内吞。

这将导致细胞内的胆固醇含量增加，当胆固醇积累到一定程度时，细胞会释放一些胆固醇达成细胞内外平衡。

然而，当胆固醇积累过多时，细胞的胆固醇的外排无法满足需求，导致胆固醇在细胞内沉积。

这些胆固醇沉积形成了一种特殊的细胞类型，被称为泡沫细胞。

泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化的特征之一。

它们是由细胞内胆固醇沉积引起的，具有大量氧化脂质的特征。

泡沫细胞会通过吸收附近的氧化-低密度脂蛋白和其他细胞碎片来增长。

随着泡沫细胞的积累，斑块逐渐形成，并最终导致动脉狭窄和血流障碍。

除了细胞的相互作用外，一些分子信号通路也参与了动脉粥样硬化的形成过程。

炎症信号通路，如核因子κB（NF-κB）和调节脂质代谢的转录因子PPARγ，被探讨为炎症反应和胆固醇代谢的关键调控者。

NF-κB信号通路被激活后，可以诱导炎症因子和蛋白酶的表达，从而加剧炎症反应。

PPARγ 对胆固醇代谢及代谢相关基因的影响

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World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.26
·综述·
PPARγ 对胆固醇代谢及代谢相关基因的影响
魏鹏歌，黄健（通讯作者 *）
（桂林医学院，广西桂林）
摘要：动脉粥样硬化 ( atherosclerosis，AS) 是一种严重危害人类健康的常见心血管疾病，也是心脑血管疾病最主要的病变基础之一。其发病机制包括脂质浸润学说、炎症学说、血栓形成学说、平滑肌细胞增殖学说等。目前大家对其发生发展的机制已进行了大量的研究。其脂质浸润学说中细胞内胆固醇代谢紊乱导致细胞内脂质聚集形成的泡沫细胞是 AS 发生和发展的关键步骤。近年来研究发现，过氧化物酶体增殖物受体（PPARγ）是调节脂质代谢的重要转录调节因子 , 对脂质代谢相关基因表达有重要调节作用并参与 AS 发生发展的调控。本文就 PPARγ 对脂质代谢及相关基因调控的相关作用做一些简要介绍。关键词：动脉粥样硬化；胆固醇代谢；过氧化物酶体增殖物受体（PPARγ）中图分类号：R364.3+2 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.26.054 本文引用格式：魏鹏歌 , 黄健 . PPARγ 对胆固醇代谢及代谢相关基因的影响 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2019,19(26):110-111.
1 PPAR-γ 结构
过氧化物酶体增殖激活受体 γ（PPARγ）是一种配体激活的转录因子，属于过氧化物酶体增殖物激今为止，已经鉴定出有３种不同的亚型，P P A R - α ， PPAR-β/δ 和 PPAR-γ。同时这３种亚型分别被３个不同的基因来编码，通过与视黄醇类Ｘ受体 (retinoid X receptor，RXR) 结合形成异二聚体，再与特异性的ＤＮＡ序列结合，作用于靶基因的起动子从而调控基因的转录在生理及病理方面来控制正常细胞。PPARγ 具有核受体家族的典型结构，包括 C 端配体结合结构域 ( ligand-binding domain，LBD) 和 N 端 DNA 结合结构域 (DNA-binding domain，DBD) 以及两者连接的中间铰链区。人类 PPAR-γ 基因的位置已确定位于人类染色体 3P25 上 [1]。人类检测到 PPAR-γ 有四种亚型，PPAR-γ1，PPAR-γ2，PPAR-γ3 和 PPAR-γ4。PPAR-γ3 和 PPAR-γ4 与 PPAR-γ1 编码的蛋白相同，广泛表达包括内皮细胞 (ECs)、血管平滑肌细胞 (VSMCs)、巨噬细胞和心肌细胞。PPAR-γ2 主要在脂肪细胞中表达 [2]。PPAR-γ 在脂肪组织，免疫 / 炎症细胞（单核细胞、巨噬细胞），粘膜，巨噬细胞源性泡沫细胞，动脉粥样硬化病变的早期和晚期以及人类单核细胞分化的巨噬细胞中广泛表达。 [3,4]

PPAR—γ在免疫中的调节作用分析

PPAR—γ在免疫中的调节作用分析众所周知，免疫作用对于机体有着积极的意义，其中过氧化物酶体激活受体γ（PPAR-γ）在机体免疫调节中起到了十分重要的作用。

PPAR-γ属于过氧化物酶体激活受体（PPAR）的亚型之一，而PPAR则属于核激素受体家族中的一员，研究显示其在稳定免疫内环境、糖脂合成及代谢等方面发挥了关键作用。

随着对PPAR-γ的研究越来越深入，如今有研究显示其能参与到细胞的分化、免疫细胞增殖等环节，同时对于炎症反应、自身免疫性疾病、移植免疫等方面也有着重要的作用。

为了进一步分析PPAR-γ在免疫中的调节作用，本文进行了相关探讨，希望对相关研究有所借鉴。

标签：PPAR-γ；免疫；调节；核激素受体过氧化物酶体激活受体γ（PPAR-γ）属于过氧化物酶体激活受体（PPAR）三个亚型之一（其余2个为PPARα与PPARβ/δ），而PPAR最早发现是在20世纪90s，当时由美国科学家Green与Issemann两位学者首次发现新的核激素受体，该受体能被脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂激活[1]。

逐渐表明PPAR一旦激活后，可对核内的多种靶基因表达进行调控，而且可参与糖脂合成、代謝，以及免疫反应等。

近几年的研究显示，PPAR-γ在免疫中的调节作用主要在于其能与视黄醇类Х受体（RXR）之间结合，从而形成异二聚体，然后通过多个靶基因（包括COX-2、ERK1/2、NF-κB等）对细胞分化、增殖、凋亡等进行调节，并且可对细胞因子分泌进行调控，还可对T细胞表面活化因子表达进行调节等。

此外，有研究还显示其在抗炎、缓和自身免疫性疾病、抗肿瘤等方面也有重要的作用。

为了进一步分析PPAR-γ在免疫中的调节作用，本文进行了如下分析。

1 PPAR-γ概述1.1结构PPAR-γ可通过不同刺激物产生不同转录产物，基本为三类，即PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3。

相较于其他类型的固醇激素类受体而言，PPAR-γ与之有一定的相似性，主要是利用PPAR和反应基因上游特异DNA反应元件结合，以此来实现靶基因表达的调控。

PPARγ与骨代谢的研究进展

色体短臂（ｐ５，９个外显子。由于不同的启动子利用以３２）有
了上述基因表达和合成。ＬｚｒｎｏＯａａｅｋＰ等给老鼠应用罗格
列酮后，表现为成骨细胞数目减少，骨髓脂肪细胞数目增加，破骨细胞数目增加，同时具有多分化潜能的ＭＳＣ减少。而取自ＰＡ＂缺陷的纯合子小鼠胚胎干细胞进行培养时，ＰＲｔ则发现成骨活动增加，肪生成减少。７脂０年代Ｍｕｉ等首先发现ｅｎｒｅ骨质疏松妇女行髂骨组织学检查后，骨髓脂肪增加。近来的研究证实了这个观察，发现随增龄骨小梁体积降低，骨髓脂肪体积增加，骨质疏松症表现更加明显，而且脂肪细胞体积增加
自２０世纪末发现ＰＡｙＰＲ＾和骨代谢有关后，从此掀起了研究关于ＰＡ和骨代ｉ的热潮。ＰＲ身｛
１ＰＡ￣概述ＰＲ，
１１ＰＡＲ／分类和结构．Ｐ￣的
人类ＰＡ基因位于３号染ＰＲ
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与维甲酸类ｘ受体结合形成一个异二聚体，招募协同因子与ＰＡＰＲ反应元件（ＰＥ）ＰＲ特定基因的启动子区域结合，凋节转导；ＰＲＰＡｙ也可以直接激活特定的基因；ＰＲＰＡｙ还可以通过非ＤＡ结合依赖的模式进行基因转导。ＰＡ－相关信号转ＮＰＲ／
摘要：氧化物酶体增殖激活受体（ＰＲ）核激素受体超过ＰＡ是家族成ＰＲ２亚型是脂肪细胞分化的主要调节因子，Ｐ埘骨髓ｆ细胞的分化方向起关键调控作用，可能是引起骨

以PPARγ为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展

以PPARγ为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 以PPARy为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展王国强,尚文斌(南京中医药大学第一临床医学院临床医学实验中心江苏省中医医院,江苏南京210046)摘要:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切;以PPARy为信号通路的中草药提取物的相关研究成为药物开发新热点;诸多中草药有效成分,可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.文章意在探讨以PPARy为靶点的中药有效成分对于糖脂代谢的调节及影响,为今后进一步的实验及临床研究提供理论依据和思路.关键词:PPARy:糖脂代谢;中药有效成分DOI标识:doi:10.3969/i.issn.1008-0805.2011.03.088中图分类号:R285.5文献标识码:A文章编号:1008—0805(2011)03~706—03 ResearchProgressinPPAR~,TargetedEffectiveComponentsofChineseMedicineonthe- RegulationofCarbohydrateandLipidMetabolismW ANGGuo-qiang,SHANGWen—bin(MedicalResearchCenter,FCollegeofClinicalMedicine,』]V0ngUniversityofTraditiona lChineseMedic—ne;DepartmentofEndocrinology,JiangsuProvinceHospitalofTraditionalChineseMedici ne,Nanjing210046,China)Abstract:Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^y(PPARy)isanuclearreceptorthatactsasasubtypeofligand—activa—tednucleartranscriptionfactorperoxisomeproliferator—activatedreceptor(PPARs).SeverallinesofevidenceindicatePPARy hasmanybiologicaleffects,iscloselyrelatedwithadipocytesdifferentiation,glucoseandlipi dmetabolism,theformationofather—osclerosis,inflammation,cancer,insulinsensitivity.StudiesoneffectivecomponentsofChi nesemedicinethatactthroughPPARy signalingpathwayhavebecomeanewhotspotofdrugdevelopment.Inaddition,thecurrentst udyhasconfirmedthattheactivein—gredientsofmanyChinesemedicinecanbeusedasPPAR-yagonistorantagonist,influencead ipocytedifferentiationandcarbohy—drateandlipidmetabolism.WearegoingtodiscussthatPPARytargetedeffectivecomponents ofChinesemedicineintheregula—tionandinfluenceofcarbohydrateandlipidmetabolism,whichmayprovideatheoreticalbasi sandideasforthefurtherexperi—mentalandclinicalresearches.Keywords:PPARy;Glucoseandlipidmetabolism;ActivecomponentsinChineseherbs过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^v,PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.PPAR~主要在脂肪组织,肠细胞及巨噬细胞中表达,同时在骨骼肌和内皮组织也有少量的表达,可以调节胰岛素的敏感性,是噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)胰岛素增敏药物的作用靶点.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切.其对于脂肪细胞分化,糖脂代谢影响的研究为热点之一.目前的研究证实诸多中草药的有效成分.可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.相关研究结果可以指导糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等代谢疾病的临床治疗.收稿日期:2010-06-04;修订日期:2010-08—10基金项目:江苏省高校自然科学基金(N0.08KJB360012);江苏省中医内科学重点学科开放课题(No.ZN091002)作者简介:王国强(1982一),男(汉族),山东东营人,现为南京中医药大学在读硕士研究生,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.通讯作者简介:尚文斌(1966一),男(汉族),江苏南京人,现任南京中医药大学第一临床医学院内科研究所医学实验中心副研究员,硕士研究生导师,博士学位,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.706?1PPARy激动剂,脂肪组织是PPAR激动剂TZDs主要的靶组织.在脂肪细胞中TZDs有选择性刺激脂肪生成的作用,增加胰岛素敏感性,导致更多的胰岛素抑制脂肪分解.在一项有关中草药有效成分的筛选试验中发现,有的有效成分单独激活PPAR-y,有的可以激活PPARo./-,/或同时激活PPARc~/y/8.从近些年的研究中可以看出,部分中药有效成分可以作为PPAR'v激动剂,促进葡萄糖转运及周围组织,靶器官对糖的利用,维持血糖和血脂稳态,改善脂代谢异常,抑制脂肪分解.1.1人参皂苷(Ginsenoside)人参PanaxginsengC.A.Meyer及西洋参Panaxquinquefolius系五加科植物.人参的有效成分被认为是由一组甾体皂苷组成的人参皂苷.人参皂苷都具有相似的基本结构,分为两类:人参二醇类和人参三醇类.人参二醇类包含了最多的人参皂苷,如人参皂苷Rb,Rb:,Rb,R,R,Rg,Rh及糖苷基PD.人参三醇类包含了人参皂苷Re,Rg,,R,Rh及糖苷基.人参和其组成成分对于中枢神经,心血管,内分泌,免疫系统具有复杂的药理学作用.Rb是人参根部含量最多的人参皂苷,其以剂量依赖的方式作为促进3T3一L1细胞中的脂肪形成的诱导剂,可以增加脂质聚集.用Rb.处理正在分化的脂肪细胞,能使其mRNA以及PPARy及C/EBPoL蛋白表达增加,同时也增加了脂肪酸结合蛋白(ap2)的mRNA的表达.用Rb处理正在分化的脂肪细胞后, LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3时珍国医国药2011年第22卷第3期伴随着mRNA和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)蛋白水平及胰岛素介导的葡萄糖摄取显着增加.富含人参皂苷R的人参醋提取物对胰岛素抵抗大鼠有明显的抗高血糖及抗肥胖作用.用其治疗的胰岛素抵抗大鼠较用媒介物处理的大鼠有较低的胰岛素水平.实验组的大鼠通过腹膜内2h糖耐量实验后证实总的葡萄糖波动下降了21.5%,预示R能改善葡萄糖耐量.治疗组大鼠肝脏重量,内脏脂肪含量,体质量及血清丙氨酸转移酶也较对照组要低.这些效应与R作用下PPARy的表达增加以及在肝脏和肌肉中腺苷磷酸激活蛋白激酶磷酸化有关.1.2大黄素(Emodin)大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheumpalma—turnL,唐古特大黄RheumtanguticumMaxim.exBalf或药用大黄RheumofficinaleBaill的干燥根及根茎.虎杖为蓼科植物虎杖PolygonumcuspidatumSieb.etZucc的干燥根茎和根.大黄素的化学名为1～38一三羟基一6一甲基蒽醌,是中药大黄和虎杖的主要活性成分.具有抗肿瘤活性,抗微生物生长,免疫抑制作用,解痉,止咳作用.经大黄素治疗后的非酒精性脂肪肝的小鼠体重,肝指数,谷丙转氨酶,血脂和甘油三酯显着降低,肝组织学表现也大大改善.同时,肝脏的PPAR-ymRNA表达明显增加.同时纤维结合蛋白,腺苷磷酸化蛋白激酶p38,磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB)及结缔组织生长因子(CTGF)的蛋白表达显着减少,PPARy蛋白质水平明显升高.同时促进3T3一L1成纤维细胞向脂肪细胞的转化,三磷酸甘油脱氢酶的活性和脂肪细胞aP2 基因的mRNA的表达增加得以证明这一点,此外使与C/EBPct 及PPAR~/mRNA的表达水平增加有关的甘油三酯的蓄积加快.1.3肉桂提取物(CinnamomiCassiaeextract)肉桂为樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的树皮.肉桂皮含有1%～2%挥发油,主要成分是肉桂醛(CHO).现代药理研究其有镇静作用,降温,降血压,杀菌,祛痰镇咳,利尿,控制血糖,防治糖尿病的作用.肉桂提取物治疗的2型糖尿病C57BL/Ksdb/db小鼠的空腹血糖和餐后2h血糖水平均明显低于对照组,而肉桂治疗组血清胰岛素和脂联素水平明显低于对照治疗组.肉桂组小鼠血脂和肝脂肪含量也明显改善.相比对照组肝脏中PPARctmRNA和脂肪组织中PPARymRNA的表达水平显着增加12J.肉桂,被广泛的用作食品制作的调味剂和传统的抗糖尿病药物,其能激活PPARy和d,改善高热量饮食引起的肥胖和db/db小鼠胰岛素抵抗,降低空腹血糖,游离脂肪酸,低密度脂蛋白一胆固醇和谷草转氨酶水平.在体外研究表明,肉桂增加在3T3一L1前脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活受体PPARy/ct.肉桂水提取物可以充当PPARy和仅的双重激动剂,并可能在肥胖有关的糖尿病和高脂血症的治疗中充当PPARy的激动剂的角色.1.4黄芪提取物(Astragalusextract)中药材黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus (Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)的根.现代研究发现,黄芪含皂苷,蔗糖,多糖,多种氨基酸,叶酸及硒,锌,铜等多种微量元素,有增强机体免疫功能,保肝,利尿,抗衰老,抗应激,降压和较广泛的抗菌作用.黄芪多糖(astragaluspolysaccharides,APS)对1型糖尿病拥有免疫治疗的作用.给予APS治疗后,在脾脏中血糖水平下调, 血清胰岛素浓度上调,13细胞数量增加,B细胞凋亡百分率降低, Thl/Th2细胞因子比下调和PPA的基因表达上调.研究发现黄芪及葛根提取物可以明显激活PPARct和PPARy.从黄芪中分离出的芒柄花黄素,能够活化PPAR~的驱动受体基因活性并诱导3T3一L1前脂肪细胞分化.黄芪甲苷可明显促进胰岛素诱导前脂肪细胞分化,能改善脂肪细胞在高糖诱导下产生的胰岛素抵抗,显着提高胰岛素诱导的葡萄糖摄取,抑制内皮细胞中肿瘤坏死因子一诱导的细胞凋亡和细胞活力的丧失.1.5葛根素(Puerarin)葛根为豆科植物野葛Puerarialobata (Willd)Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth的干燥根.葛根素化学名为4,7一二氢基一8B—D葡萄糖基异黄酮,是葛根的有效活性成分之一,对肝组织免疫损害具有保护作用,可有效逆转化学诱导的肝纤维化,增强心肌收缩力,保护心肌细胞及能扩张血管,降低血压,改善微循环等作用.据报道葛根素有全面的治疗糖尿病和心血管疾病的药理作用.葛根素可以使胰岛素诱导脂肪细胞分化增强,促进高糖诱导的胰岛素抵抗下脂肪细胞的葡萄糖摄取,防止肿瘤坏死因子一仅诱导细胞凋亡和血管内皮细胞丧失活力.此外,这些影响可能是由于部分通过促进PPARy的表达和抑制异常TNF一,而引起的血管内皮细胞细胞内自由钙离子的积累所致.葛根素对于公认的包括肥胖,2型糖尿病和心血管疾病等代谢症候群有综合的药理作用:.2PPARy拮抗剂近期的一项研究表明,适度的减弱PPARy的活性对于治疗肥胖和胰岛素抵抗有益,PPAR-/拮抗剂可作为治疗肥胖和糖尿病的潜在药物.充当PPAR~拮抗剂调节糖脂代谢的中药有效成分相关研究证实,PPARy拮抗剂抑制PPARy依赖的脂肪细胞分化,抑制脂滴的积累,降低脂肪量和体重,改善糖耐量,改善糖血液和肝脏中的糖脂代谢.可以用于肥胖,2型糖尿病等疾病的防治.2.1小檗碱(Berberin~)黄连为毛茛科植物黄连Copt/schinensis Franch,三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连copt/~teetaWall的干燥根茎.小檗碱是一种异喹啉生物碱,又称黄连素,是中药黄连的主要有效成分.小檗碱有抗菌作用,并有增强白血球吞噬作用,近年来将其改善胰岛素抵抗,降血糖,纠正脂质紊乱的作用作为研究重点,广泛应用于2型糖尿病,肥胖,代谢综合征等代谢相关性疾病的防治.用游离脂肪酸棕榈酸处理L6肌细胞建立胰岛素抵抗细胞模型,小檗碱使其葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取分别降低了43%和63%.小檗碱治疗增加了在正常细胞中葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取,提高了游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗细胞中的葡萄糖摄取.小檗碱作用下葡萄糖摄取的改善伴随着PPAR和骨骼肌脂肪酸转位酶及CD36蛋白表达降低'j.有研究显示,小檗碱以时间和剂量依赖的方式抑制由分化培养基诱导的3T3一L1前脂肪细胞的分化及有丝分裂的克隆扩增.小檗碱抑制与脂肪形成有关的转录因子PPAR~,C/EBPoL及它们上游调节子C/EBPBmRNA的蛋白水平.结果证实PPARy和0【转录活性受到小檗碱抑制,涉及脂肪细胞分化的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的靶基因,诸如脂肪酸结合蛋白(aP2),CD36,脂酰辅酶A氧化酶(ACO),脂蛋白脂肪酶(LPL)都受~Ufl, 檗碱的抑制[2o3.小檗碱降低糖尿病大鼠体重,肝重和肝体比.小檗碱可以降低升高的血糖,糖化血红蛋白,总胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白B和降低高密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白AI.并减缓了肝脏的病理进展并恢复升高的肝糖原,甘油三酯,使其接近正常水平.使得糖尿病大鼠肝脏中PPARoJ8的表达增加和PPARy的表达减少并接近对照组.小檗碱可能是通过调节与代谢相关的PPARc~/8/y在肝脏中的蛋白表达,从而改善糖尿病大鼠血液和肝脏中的糖脂代谢.2.2桔梗皂苷(P1atycodin)桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC的根.桔梗中主要含有皂苷,黄酮,甾醇,多聚糖,酚类,聚炔,脂肪油,脂肪酸,氨基酸,无机元素,挥发油等成分.桔梗皂苷为其主要活性成分之一.现代药理学研究表明桔梗有免疫调节,抗炎,祛痰,保肝等作用.桔梗的提取物桔梗皂苷D处理3T3一L1细胞后,与脂质代谢有关的脂肪酸结合蛋白4和脂蛋白脂肪酶基因的表达水平显着下调.导致PPAR'y表达及其目的DNA序列结合均减少.在PPARy上游的各种调节因子中,抗脂肪形成因子Kruppel样因子707?时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 (KLF2)的表达,经桔梗皂苷D处理后显着上调.当KLF2上调被KLF2siRNA抑制时,PPARy的表达和其与靶序列的结合显着增加.可见,桔梗皂苷D抗脂肪形成的作用涉及对KLF2表达的上调和对PPAR~表达的下调.2.3丹参酮(Tanshinone)丹参为双子叶植物唇形科丹参Sal—viam.Bge.的干燥根及根茎.丹参酮ⅡA是丹参根中含有的二萜醌类色素中的一种,被广泛用于治疗心血管疾病,最近发现其可以减轻体重,降低血脂.丹参酮ⅡA抑制3T3一L1前脂肪细胞分化,并抑制PPAR~的配体结合域的转录活性,提示丹参酮可能是PPARy的天然拮抗剂.丹参酮ⅡA在不改变高脂肪饮食引起的肥胖动物模型的食物摄入量的同时,可以降低脂肪量和体重,改善糖耐量,降低低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值.3问题与展望目前研究证实许多中药有效成分能够调节PPARy的活性,并以此为药物靶点对于机体的糖脂代谢有明显影响,这些研究结果提示这些活性成分可用于糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等以糖脂代谢障碍为特点的代谢疾病的治疗,但目前的研究面临一些问题和不足.首先,目前已发现以PPAR~为靶点的中药成分对糖脂代谢的调节作用活性较弱,有待于在前期的研究基础上,透过对其化学结构的改造,提高其药物活性;其次,对于其确切的临床疗效临床研究缺乏,总体疗效尚不清楚,并且缺乏将有效成分与中医药理论和实践紧密结合的研究,所以,一方面需要继续筛选PPAR~ 的活性成分,另一方面,对已探明活性得有效成分加大基础和临床研究力度,开发新型PPARy调节剂;此外,PPAR~激动剂往往产生水肿,体重增加,肝肾损害等副作用,应针对此类中药及活性成分的毒副作用进行监测,评估其药物安全性.总之,进一步开展以PPARy为药物靶点中药及其有效成分的研究,有望开发出具有自主知识产权的调节糖脂代谢的新药物.参考文献:[2][3][4][5][6]QuinnC,HamiltonP,LoekhartC,eta1.Thiazolidinediones:effeetson insulinresistanceandthecardiovascularsystem[J].BritishJournalof Pharmacology,2008,153(4):636.KershawE,SchuppM,GuanH,eta1.PPAR{gamma}regulatesadi- posetriglyceridelipaseinadipocytesinvitroandinvivo[J].AmericanJournalofPhysiology—EndocrinologyAndMetabolism,2007,293 (6):1736.BajajM,SuraamornkulS,HardiesL,eta1.Effectsofperoxisomepro—liferator—activatedreceptor(PPAR)一andPPAR一^yagonistson glucoseandlipidmetabolisminpatientswithtype2diabetesmellitus [J].Diabetologia,2007,50(8):1723.WeiS,Y angJ,LeeS,eta1.PPAR[gamma]一independentantitumor effectsofthiazolidinediones[J].Cancerletters,2009,276(2):119. DuanS,UsherM,MortensenR.PPARs:thevasculature,inflamma—tionandhypertension[J].CurrentOpinioninNephrologyandHyper- tension,2009,l8(2):128.ChiarelliF,DiMarzioD.Peroxisomeproliferator—activatedreceptor一agonistsanddiabetes:Currentevidenceandfutureperspectives[J].V ascularHealthandRiskManagement,2008,4(2):297.708?[7]RauO,WurglicsM,DingermannT,eta1.Screeningofherbalextracts foractivationofthehumanperoxisomeproliferator—activatedreceptor 1J】.Pharmazie,2006,61(11):952.[8]ShangW,Y angY,JiangB,eta1.GinsenosideRblpromotesadipo—genesisin333一L1cellsbyenhancingPPAR[gamma]2andC/EBP [alpha]geneexpression[J].LifeSci,2007,80(7):618.[9]LimS,Y oonJW,ChoiSH,eta1.Effectofginsam,avinegarextract fromPanaxginseng,onbodyweightandglucosehomeostasisinan obeseinsulin—resistantratmodel[J].Metabolism,2009,58(1):8.[1O]DongH,LuFE,GaoZQ,eta1.Effectsofemodinontreatingmurine nonalcoholicfattyliverinducedbyhighcaloriclaboratorychaw[J]. WorldJGastroentero1.2005.11(9):1339.[11]LiX,LiuW,WangQ,eta1.Emodinsuppressescellproliferationand fibronectinexpressionviap38MAPKpathwayinratmesangialcellseul-turedunderhighglucose[J].MolCellEndoerinol,2009,307(1—2):157.[12]KimSH,ChoungSY.Antihyperglycemicandant.hyper1.pjdemicas—tionofCinnamomiCassiae(Cinnamonbark)extractinC57BL/Ksdb/ dbmice[J].ArchPharmRes,2010,33(2):325.[13]ShengX,ZhangY,GongZ,eta1.ImprovedInsulinResistanceand LipidMetabolismbyCinnamonExtractthroughActivationofPeroxisome Proliferator—ActivatedReceptors[J].PPARRes,2008:doi:10.1155. 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肝脏中胆固醇代谢相关基因

肝脏中胆固醇代谢相关基因肝脏中胆固醇代谢涉及许多相关基因，包括：
1、HMGCR：编码乙酰辅酶A还原酶，是胆固醇合成过程中的关键酶。

2、LDLR：编码低密度脂蛋白受体，负责肝脏摄取血液中的低密度脂蛋白胆固醇。

3、APOB：编码载脂蛋白B，是低密度脂蛋白胆固醇的主要结构蛋白。

4、ABCG5和ABCG8：编码膽固醇输出蛋白G5和G8，形成与排出胆汁中的胆固醇酯。

5、CYP7A1：编码胆固醇7α-羟化酶，参与胆固醇代谢途径的限速酶，催化胆固醇转化为胆酸。

6、PCSK9：编码前蛋白转化酶亚型9，负责调节低密度脂蛋白受体的稳定性，影响胆固醇的摄取和代谢。

7、LIPC：编码脂肪酶，参与胆固醇酯的降解。

- 1 -。

PPARγ研究新进展

PPARγ研究新进展过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员[1]，1990 年Issemann 等[2]首先发现了这种能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂(peroxisome proliferators, PP) 激活, 而被命名为PP 激活受体( peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)。

根据结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型，其中PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(troglitazone, TZDs)作用的靶分子，成为近年来研究热点1.PPARγ的结构及特征PPARγ基因位于3号染色体短臂上[3]，含有9个外显子。

由于基因转录时所用的启动子和接拼方式的不同，PPARγ可以分为γ1、γ2和γ3三种亚型，其中γ3和γ1编码的蛋白质相同[4,5]。

PPARγ2编码的蛋白质由505个氨基酸组成，比PPARγ1在氨基端多30个氨基酸。

进一步研究发现[6]，PPARγ1mRNA是由8个外显子编码，而PPARγ2mRNA由7个外显子编码，编码的氨基酸数量虽有不同，但两者PPARγ的结构域、DNA结合域及配体结合域等完全相同，作用基本相同。

研究发现，不同种属间PPARγcDNA具有高度同源性，如人与小鼠的PPARγ1的一致性达91%[7]。

在啮齿类动物中，PPARγ主要在脂肪组织中表达，而在人体，除脂肪组织外，在巨噬细胞以及其他脂肪贮存细胞，如肝、肾、肺及直肠中均有表达，并且人肝组织比鼠肝表达更为丰富，而肌肉组织基本不表达。

PPARγ1是PPARγ的主要形式，表达范围相对广泛，PPARγ2表达范围较窄，主要在脂肪组织中表达，PPARγ3仅表达于巨噬细胞和大肠中[8,9]。

PPARγ激动剂罗格列酮对糖尿病大鼠GPIHBP1活性变化的影响

Ｄ组和ＲＧ组予高糖高脂饮食，联合小剂量链脲佐菌素（Ｔ，诱导２型糖尿病大鼠模型。造模成功后，ＭＳ并ＳＺ）以
ＲＧ组以ＲＧ无菌水混悬液灌胃。实验结束后，ＳＳ测定各组大鼠血糖（Ｂ、酰甘油（Ｇ）总胆固醇（Ｃ）糖化ＦＧ）三Ｔ、Ｔ、血红蛋白（ｂ１）糖化血清蛋白（Ｓ）ＨＡｃ、ＧＰ等生化指标；用Ｒ采Ｔ—ＰＲ和Ｗｅｔｎｂｏ检测各组大鼠脂肪组织和心Ｃｓｒｌｅｔ
发生发展。ＧＩＢ１的表达与ＰＡｙ具有正相关的趋势。结论ＰＨＰＰＲ
尿病发生发展中发挥关效果作用。
ＧＩＢ１ＰＨＰ可能是ＰＡ的一个靶基因，ＰＲ并在糖
【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体；罗格列酮；糖基化磷脂酰肌醇锚定；高密度脂蛋白结合蛋白
脏ＧＩＢ１ＰＡｙｍＮ和蛋白表达情况，析其相关性。结果ＰＨＰ与ＰＲＲＡ分ＧＩＰＰＨＢ１和ＰＡｙ在糖尿病模型鼠中显ＰＲ
著下调，ＰＲＰＡｙ激动剂ＲＧ能显著上调糖尿病大鼠ＧＩＢ１ＰＡ￣的表达，ＳＰＨＰ和ＰＲ并显著改善糖尿病模型鼠疾病的
１：糖尿病
罗格列酮（Ｓ）ＲＧ是过氧化物酶体增殖物激活受体
物酶标记的羊抗兔二抗购自武汉博士德公司；其他试剂均为国产分析纯。
１２方法．
＾ＰＡ）ｙＰ的激动剂，（临床及动物试验均表明其可有效改善糖脂代谢紊乱。糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白１ＧＩＢ１具有促进脂蛋白脂肪（ＰＨＰ）酶（ｉｐｏｉｌａｅＬＬ与乳糜微粒相互交换的作１ｏｒｔｎｉｓ，Ｐ）ｐｅｐ

PPARγ功能与疾病关系研究进展

PPARγ功能与疾病关系研究进展马晶晶;章涛【摘要】过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ)对脂质代谢、脂肪形成、细胞分裂和凋亡等多种生物学过程具有调节作用.近年来的研究发现,配体激活PPARγ具有抗肥胖、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等疾病的有益作用,使得围绕PPARγ受体功能和配体筛选研究成为生物医学和药理学研究的前沿热点,并有望成为治疗上述顽疾的新的药物靶标.该文就PPARγ与疾病关系的研究进展做一综述.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2012(028)005【总页数】4页(P601-604)【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体γ;肿瘤;动脉粥样硬化;肝纤维化;肾脏疾病;神经保护【作者】马晶晶;章涛【作者单位】遵义医学院附属医院贵州省细胞工程重点实验室,贵州,遵义,563003;遵义医学院附属医院贵州省细胞工程重点实验室,贵州,遵义,563003【正文语种】中文【中图分类】R-05;R392.11;R543.5;R575.2;R692;R73;R741过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs)是一类由配体激活的核转录因子，属II型核激素受体超家族成员，包括PPARα、β/δ、γ 3种受体亚型。

通常，PPARs与维甲酸类受体(RXR)形成异二聚体并招募共抑制蛋白复合物与之结合，抑制靶基因的转录，当PPARs与配体结合被激活后，此异二聚体释放共抑制蛋白并结合辅激活蛋白，然后与所调节基因的启动子上游过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)结合，从而发挥对靶基因的转录调控作用，并由此实现其诸多不同的生物学作用。

PPRE通常是含有一个核苷酸间距的正向重复序列，不同物种来源的PPARs反应基因的PPRE序列略有差异，其中人PPRE的共有核苷酸序列为AGGTCA-N-AGGTCA。

PPAR-γ在肥胖及其并发症中的作用概述

第１５期收稿日期：２０２０－０５－２１基金项目：２０１９年大学生创新创业训练计划项目（贵中医大创合字２０１９－４号）；贵州省一流专业（中药学）黔教高发［２０１７］１５８号；贵州省２０１７年一流大学（一期）重点建设项目一流平台建设（培育）项目（３４１１４１１００００５２０１１０）作者简介：夏仁侠，女，主要从事中药药理和中药毒理学研究；通讯作者：隋　怡，女，主要从事中药药理和中药毒理学研究。

ＰＰＡＲ－γ在肥胖及其并发症中的作用概述夏仁侠，杨　平，柴慧芳，杨武德，隋　怡（贵州中医药大学药学院，贵州贵阳　５５００２５）摘要：肥胖与胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，高血压和血脂异常等并发症，统称为代谢综合征（ＭｅｔＳ）。

是全球面临的最具挑战性的健康问题之一。

饮食和生活方式的变化是肥胖增长的主要原因。

目前，肥胖治疗方法有很多，主要针对脂蛋白，血压或人体测量指标进行对症治疗。

过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲｓ）参与脂质和脂蛋白水平的代谢调节，对甘油三酯（ＴＧ），血糖和腹部肥胖具有一定调节作用。

其中ＰＰＡＲ－γ在治疗肥胖及其并发症的研究最为广泛，ＰＰＡＲ－α和γ的合成配体纤维酸和噻唑烷二酮已用于患有２型糖尿病和糖尿病前期胰岛素抵抗的患者中，具有显着改善血糖水平的作用。

本文就ＰＰＡＲ－γ在肥胖及其并发症中的治疗作用及其机制进行综述。

关键词：代谢综合征；ＰＰＡＲ－γ；肥胖；２型糖尿病中图分类号：Ｒ５８９．２文献标识码：Ａ文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１５－００５９－０２ＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆＰＰＡＲ－γａｎｄＩｔｓＲｏｌｅｉｎＯｂｅｓｉｔｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅＸｉａＲｅｎｘｉａ，ＹａｎｇＰｉｎｇ，ＣｈａｉＨｕｉｆａｎｇ，ＹａｎｇＷｕｄｅ，ＳｕｉＹｉ（ＴｈｅＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙｏｆＧｕｉｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｃｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌ，Ｇｕｉｙａｎｇ　５５００２５，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｇｌｕｃｏｓｅｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｈｉｇｈｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａａｒｅｃａｌｌｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＭｅｔＳ）．Ｉｔｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇｈｅａｌｔｈｐｒｏｂｌｅｍｓｆａｃｉｎｇｔｈｅｗｏｒｌｄ．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎｄｉｅｔａｎｄｌｉｆｅｓｔｙｌｅａｒｅｔｈｅｍａｉｎｒｅａｓｏｎｆｏｒｏｂｅｓｉｔｙｇｒｏｗｔｈ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅａｒｅｍａｎｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｏｂｅｓｉｔｙ，ｍａｉｎｌｙｆｏｒｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｏｒａｎｔｈｒｏｐｏｍｅｔｒｉｃｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＰＡＲｓ）ａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｌｉｐｉｄａｎｄｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄｈａｖｅｃｅｒｔａｉｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｎｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ（ＴＧ），ｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ，ａｎｄａｂｄｏｍｉｎａｌｏｂｅｓｉｔｙ．Ａｍｏｎｇｔｈｅｍ，ＰＰＡＲ－γｉｓｔｈｅｍｏｓｔｗｉｄｅｌｙｓｔｕｄｉｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｔｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＴｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｉｇａｎｄｓｏｆＰＰＡＲ－αａｎｄγ，ｆｉｂｒｉｃａｃｉｄａｎｄｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ，ｈａｖｅｂｅｅｎｕｓｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｂｌｏｏｄｓｕｇａｒｌｅｖｅｌｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰＰＡＲ－γｉｎｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｔｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＰＰＡＲ－γ；ｏｂｅｓｉｔｙ；ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ肥胖及其并发症与代谢综合征密切相关。

基因组学研究脂质代谢及相关疾病

基因组学研究脂质代谢及相关疾病脂质是由碳氢化合物和脂肪酸组成的大分子有机化合物，包括脂肪、油、胆固醇等物质。

脂质是生命活动中不可缺少的营养物质，但当脂质代谢出现问题时，就会导致一系列疾病的发生。

如何研究脂质代谢及相关疾病，是基因组学领域内的一个热点问题。

一、脂质代谢及其疾病脂质代谢是指机体对脂肪酸、甘油等脂质类物质进行消化、吸收、合成、分解和运送的过程。

脂质代谢出现问题时，会导致一系列脂质代谢相关的疾病。

如胆固醇代谢异常可导致高胆固醇血症、动脉硬化、冠心病等疾病；三酰甘油代谢异常则与肥胖、糖尿病、心脏病等疾病密切相关。

二、基因组学研究脂质代谢及其疾病近年来，随着基因工程技术的不断发展，基因组学逐渐成为研究脂质代谢及其疾病的重要手段。

1.基因变异与高胆固醇血症高胆固醇血症是一种由于胆固醇代谢异常引起的代谢性疾病，其发病与遗传因素密切相关。

通过对高胆固醇血症患者进行基因组学研究，发现其与APOE、LDLR、PCSK9等基因的变异有关。

2.基因与脂肪酸的代谢脂肪酸是一种重要的生物体内能量来源，其代谢也受到基因的调控。

研究发现，基因如PPARα、PPARγ、SREBP等可以影响脂肪酸的合成、分解和运输，其变异与肥胖、糖尿病、代谢综合征等疾病有关。

3.基因变异与说话病说话病是一种以血脂代谢紊乱为主要特征的遗传性疾病。

近年来，通过基因组学技术分析，发现说话病患者常伴有LPL、APOE、ABCA1等基因的突变。

三、基因组学在脂质代谢疾病研究中的应用前景基因组学已成为脂质代谢疾病研究的一种重要手段，其应用前景广阔。

目前，基因组学正在被广泛应用于相关疾病的基础研究、疾病预测、诊断、治疗等方面。

例如，肥胖、糖尿病等疾病的治疗中，可以通过基因组学技术预测治疗的效果，定制个性化的治疗方案，提高治疗的最佳效果。

此外，基因组学在药物研发、新药发现等方面也有着重要的应用。

通过研究与脂质代谢相关的基因和蛋白质，在药物研发中可以更加准确地确定药物的靶标，从而提高药物的研发成功率。

肾小管细胞中糖脂代谢过程分子调节机制分析

肾小管细胞中糖脂代谢过程分子调节机制分析肾小管细胞是肾脏中非常重要的细胞类型之一，它们主要负责维持体内水电解质平衡和酸碱平衡等重要生理功能。

除了这些基本功能外，肾小管细胞还承担着糖脂代谢过程中一些关键的生物学过程，如糖酵解、三酰甘油合成和分解、胆固醇、甘油三酯和脂肪酸的吸收等。

在这些生物学过程中，许多分子机制对它们的功能产生了重要的调控作用。

本文旨在分析肾小管细胞中糖脂代谢过程分子调节机制。

一、介绍肾小管细胞肾小管细胞，又称肾小管上皮细胞，是肾小管的主要细胞类型之一。

肾小管是肾脏的重要部分，负责排泄体内的代谢废物、过剩的水分和电解质，同时调节体内的酸碱平衡和水盐平衡等重要生理功能。

肾小管细胞的基本结构为单层立方形上皮细胞，具有许多细胞膜转运蛋白和离子通道，可以通过主动转运和被动扫货等方式调节细胞内外环境的各种物质的浓度和成分。

二、肾小管细胞中糖脂代谢过程肾小管细胞作为体内一些重要代谢物质的生成和调节场所，其糖脂代谢是非常重要的生物学过程之一。

糖脂代谢过程主要指的是细胞内的葡萄糖酵解、三酰甘油合成和分解、胆固醇、甘油三酯和脂肪酸的吸收、存储和利用等过程。

这些过程需求一系列的酶和分子机制来调节和控制。

三、分子调节机制在肾小管细胞中糖脂代谢过程的分子调节机制中，有许多非常重要的分子和通路，这些分子和通路对于生理代谢的正常进行和各种代谢疾病的发生发展都有着重要的作用。

1.AMPK-SIRT1调节机制AMPK（AMP-activated protein kinase）作为葡萄糖酵解和脂类代谢重要的信号分子，在肾小管细胞中发挥着重要的作用。

一项研究表明，AMPK在肾小管细胞中可以通过调节SIRT1（sirtuin 1）活性来对葡萄糖酵解进行调节。

SIRT1是一种重要的NAD+-依赖性去乙酰化酶，可以通过去乙酰化肾小管细胞内的多种蛋白质来调节葡萄糖酵解酶和糖原合成酶等关键酶的活性，从而对细胞的能量状态进行调节。

脂质信号转导通路的分子调控及其在代谢性疾病中的应用

脂质信号转导通路的分子调控及其在代谢性疾病中的应用脂质信号转导通路指的是一系列分子机制，它可以转导来自脂质分子的信息，调节人体各种生物学过程。

在生理学中，脂质信号转导通路是一个重要的研究领域。

这个领域的发展已有数十年，但仍需要更多的研究成果支持。

脂质信号转导通路的分子调控非常复杂，涉及到许多基因表达、蛋白质翻译以及分子交互的过程。

在这里，我们将集中讨论一些重要的分子机制和它们在代谢性疾病中的应用。

1. AMPK信号通路AMPK是一种蛋白激酶，可以被激活以协调胰岛素和脂肪酸代谢。

该通路可以处理生物体在饥饿状态下的代谢过程，例如增加葡萄糖吸收以满足机体能量需求，减少脂肪酸合成以加速葡萄糖的利用。

近年的研究表示，AMPK信号通路在代谢性疾病的治疗中具有重要的应用价值。

特别是在糖尿病和肥胖症的治疗中，AMPK通路可以提高胰岛素敏感性，降低血脂、血糖、脂肪等代谢指标，有效控制相关病症的发生和发展。

2. PPAR信号通路PPAR与AMPK信号通路类似，也是调节脂质代谢和能量平衡的关键信号通路。

它主要分为PPARα、PPARγ和PPARβ/δ三种亚型。

PPARα主要参与脂肪酸氧化、脂质过氧化和胆固醇代谢等过程，对肥胖症、代谢综合征和脂质代谢紊乱等疾病具有重要的治疗价值。

PPARγ则主要调节脂肪细胞生成和胰岛素敏感性，对糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等疾病治疗也有一定的作用。

相比之下，PPARβ/δ参与代谢调控的机制更为复杂，还有待更多的研究成果支持。

3. SREBPs信号通路SREBPs是一类转录因子，可以调控胆固醇和脂肪酸代谢，参与多种生理过程。

当机体处于饥饿或者营养不良状态下，SREBPs会被激活以调节胆固醇合成和脂肪酸生成，保证机体生命活动的正常进行。

然而，SREBPs信号通路的过度激活也会导致代谢性疾病的发生和发展，例如高脂血症、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝等。

因此，探索SREBPs信号调控的机制，开发新的药物途径，可以为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

PPARγ磷酸化与非磷酸化的研究进展

PPARγ磷酸化与非磷酸化的研究进展
宋扬
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2014(020)003
【摘要】过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一种配体依赖性核转录因子,具有调控细胞分化、脂肪代谢、糖代谢及炎症等多种生物学功能.已知PPARγ有多种转录后修饰,磷酸化修饰是PPARγ第一个被鉴定的翻译后修饰方式,目前研究较多的是Ser112位点的丝裂原激活的蛋白激酶途径及Ser273位点的细胞周期素依赖的蛋白激酶5途径.PPARγ的异源二聚体结合到靶基因启动子区的特异反应元件过氧化物酶体增殖反应元件上调控靶基因的转录,PPARγ还参与炎性反应应
答.PPARγ与糖尿病、肿瘤等疾病也有密切的联系.
【总页数】4页(P404-407)
【作者】宋扬
【作者单位】中国医科大学附属盛京医院肿瘤科,沈阳,110021
【正文语种】中文
【中图分类】R73.3;R815
【相关文献】
1.中医对阿尔茨海默病tau蛋白磷酸化及去磷酸化机制的研究进展 [J], 刘楠;樊小农
2.心肌肌钙蛋白Ⅰ的磷酸化与非磷酸化调节 [J], 张琳;余志斌
3.磷酸化STAT3和磷酸化Akt及磷酸化ERK1/2与鳞状细胞癌大小及转移的关系[J], 连昕;林能兴;涂亚庭
4.寄生虫蛋白质磷酸化修饰及磷酸化蛋白质组学研究进展 [J], 赵彬;洪炀;唐亚兰;陆珂;曹晓丹;韩倩;吕超;王涛;傅志强;林矫矫
5.酶法与非酶法磷酸化改性食品蛋白质的研究进展 [J], 熊舟翼;马美湖;卢素芳;徐洪亮;雷跃磊
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