格列卫与国产伊马替尼幻灯

格列卫®靶向抑制BCR-ABL
5
Shah NP, et al. Cancer Cell. 2002;2(2):117-125.
格列卫®一线治疗CML-CP 研究： IRIS研究设计
2000年6月— 2001年1月
持续格列卫®治疗
中断研究治疗 221（40%）
332（60%）
格列卫®
随 机 分 组 n = 553 14（3%）
• 随访8年，耐受性良好，无新的不良事件发生 • 国内外权威指南均推荐格列卫®作为CML-CP患者的一线治疗
目录
• CML患者的治疗需求 • 格列卫®一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 • 保证药物疗效和安全性的基础：
– 格列卫®的专利-β晶体形态优势 – 格列卫®不断改善的高标准生产流程
疗效
CML患 者的治疗 需求 安全 生活
性 质量
目录
• CML患者的治疗需求 • 格列卫®一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 • 保证药物疗效和安全性的基础：
– 格列卫®的专利-β晶体形态优势 – 格列卫®不断改善的高标准生产流程
• 换用不合格仿制品会带来严重风险
格列卫®靶向作用于Ph+ CML的确切病 因，有效治疗CML
IRIS 8年数据更新
IRIS 研究随访8年显示格列卫®治疗安全性高
• 未出现新的安全性事件 • SAE特征与之前报道的相似1,2
– 在第5年，安全性评估人群中有9例（2.3%）患者出现可能 与伊马替尼治疗相关的SAEs（3例患者出现心脏事件，出现
呕吐、
胸痛、包涵体肌炎、结肠癌、鳞状细胞癌、多发性硬化症、 呼吸困难、多形性日光疹的患者各1例）
格列卫®
生命承诺，值得信赖
目录
• CML患者的治疗需求 • 格列卫®一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 • 保证药物疗效和安全性的基础：
– 格列卫®的β晶体形态优势 – 格列卫®不断改善的高标准生产流程
• 换用不合格仿制品会带来严重风险
CML患者的治疗需求 —疗效好、安全性佳、生活质量高
伊马替尼治疗因疗效不满意中断治疗的 患者比例较低
IRIS 8-年结果：患者中断治疗的情况（n = 553），n（%）
继续接受伊马替尼一线治疗
停止伊马替尼一线治疗 AE（s）/实验室检查异常 未获得满意的疗效 死亡 干细胞移植 撤销知情同意书 不同意更改治疗方案 交叉至IFN + ara-C治疗组* 其他原因†
交叉
9（2%）
IFN-a + Ara-C
n = 553
359（65%）
中断研究治疗 181（33%）
患者中断研究治疗后，只收集生存和造血干细胞移植信息
Ara-C：阿糖胞苷；INF-： -干扰素；SCT：干细胞移植
O’Brien et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.
工业指导方法
简略新药申请表：药剂的固体多态现象 化学、制造业和控制信息 美国卫生和人类服务部 食品药品管理局 药品评估和研究中心 2007.07 OCD
FDA指南中关于简略新药申请（ANDAs）中的多态性
III. 药剂固体多态性的基本原则 A. 药剂固体多态性的重要性 药物的多态形性可有多种不同的化学和物理特性，包括熔点、 化学反应性、表观溶解度10、溶解率、光学和机械性能、 蒸汽压和密度。这些特性可以直接影响加工和/或制造 过程中的药物和药品，以及药品的稳定性、溶解度和生 物活性。因此，多态现象可以影响药品的质量、安全性 和有效性。
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
格列卫®：唯一拥有10年疗效与安全性经验的TKI
• 在中国接受格列卫®治疗的CML患者逐年增加（GIPAP数据） • 截至目前为止，中国接受格列卫®治疗的患者数达22923例
Data on file, Novartis.
肌炎 (n=1)；CK升高 (n=1)；多发性硬化(n=1)
胰腺炎 (n=1)；呕吐 (n=1) 肾衰竭 (n=1) 皮肤炎 (n=1)
*估计伊马替尼暴露 >400,000患者年，来自临床研究和自发报告的临床安全性数据 分析没有证实接受伊马替尼治疗的患者与一般人群比，恶性肿瘤的发生率增加
Stephen G O’Brien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.
• 换用不合格仿制品会带来严重风险
多晶型
基本规律
许多药剂物质可以结晶成多种晶体点阵结构的现象称为多晶型。
晶体
一种 ‘活性成分’ 可以形成多种不同的形态
钻石 石墨
活性成分：碳
受多态性影响的特征
除了颜色、形态/多态性和熔点
特性 溶解度 多态形式之间潜在的差异
● 影响药物溶出度 ● 药物吸收之间的差别 ● 在胃部或胃肠道的稳定性
IRIS 7年数据更新
IRIS 研究随访7年显示，格列卫®治疗最常报告的不良事 件严重程度低
最常见不良事件(5 年)
浮肿 恶心 肌肉痉挛
所有级别的AEs 患者百分比 %
60 50 49
3/4 级AEs 患者百分比 %
2 1 2
肌肉骨骼痛
腹泻 皮疹/皮肤异常 疲乏 头疼 腹痛 关节痛
47
45 40 39 37 37 31
存活率（%）
10
0 0
生存：与CML相关死亡 总生存
12 24 36 48 60 72 84 96 108
自随机分组开始的时间（月）
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
格列卫®治疗8年最佳MCyR率达89%， 83%的患者获得CCyR
例如: 对溶出度和生物利用度的影响
卡马西平: 不同形态引起的变化
时间（时）
Y. Kabayashi et al. Int. J. Pharm. 193, 137-146 (2000)
卡马西平血浆浓度（ug/mL）
Biblioteka Baidu
卡马西平的浓度（ug/mL）
时间（时）
多态性指南及指导方法：ICH指南和FDA指南
国际会议对人类用药注册技术的统一要求 国际药品注册协会三方协议指导方法 说明书：新药品和新药物化学物质的试验程序和验收标准 Q6A 现行版第4步 1999.10.06 本指导方法由ICH专家工作组制作并已根据ICH程序通过了控制 组的协商。 草案终版的第4步程序已推荐欧盟、日本和美国的控制组使用。
国内外权威指南均推荐：格列卫®一线治疗 CML-CP患者
格列卫®一线治疗CMLCP患者
1.中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(201 1年版). 2.Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-51. 3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncologyä: Chronic Myelogenous Leukemia. v2 2012.。
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
接受格列卫® 长期治疗，疗效出色
格列卫®治疗8年总生存率高达85%
IRIS 8年结果（ITT） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 预估8年总生存率为85% （仅考虑CML相关死亡为 93%）
IRIS 7年数据更新
IRIS研究中6年和7年发生的严重不良事件少

无一例外, 之前未报告AEs是由于在过去的24个月观察的数据 来自伊马替尼组 在第6和7年，共报告了13例怀疑与伊马替尼相关的SAEs：

充血性心力衰竭 (n=3)：在研究入组前所有患者之前存在心脏疾 病 第二恶性肿瘤 (n=3)*
5
3 3 2 <1 4 3
• •
2005年后仅收集到少数严重不良事件 (SAEs) 1-2年后 ¾ 级不良事件的发生率降低
Stephen G O’Brien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.
―因此，多态现象可以影响药品的质量、安全性和有效性。‖
- FDA 工业指导方法
ICH指南对药物多态性的建议
国际会议对人类用药注册技术的统一要求 国际药品注册协会三方协议指导方法 说明书：新药品和新药物化学物质的试验程序和验收标准 Q6A 现行版第4步 1999.10.06
国际药品注册协会 (ICH)
生物利用度
吸水性
晶体硬度，密度
多态形式之间的 转变 化学稳定性
● 制造过程的不同，如磨粉和低温粉碎加工 ● 混合形式的不同可导致不同的API/辅药形式 ● 产物的均一度可能受到影响 ● 多晶体组成的不同可引起保质期的变化 ● 储存过程中的老化/ 降解 ● 速率不同可能会产生副产物 ● 杂质分布的不同
小结
• 格列卫®靶向作用于Ph+ CML的确切病因，有效治疗CML • IRIS研究8年数据表明：
– 总生存率达85%，与CML相关死亡率仅7%
– 无事件生存率81%；8%患者进展至加速/急变期
– CML患者获得的MMR率逐年提高，8年最佳MMR率达86% – 8年最佳MCyR率达89%，83%的患者获得CCyR
86%
最佳反应率（%）
39%
24%
n=553
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
格列卫®治疗年疾病进展率低， 8年中仅8%患者发生疾病进展
IRIS 8年结果
20
事件率（%）
16
12
事件（失去CHR，MCyR，进展至AP/BC） 治疗中死亡
*由于不耐受（0.7%），以及在12个月时未获得MCyR或出现疾病进展（1.8%） †包括违背研究方案、给药问题、程序异常或失访
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
304（55.0）
249（45.0） 30（5.4） 77（13.9） 16（2.9） 16（2.9） 44（8.0） 19（3.4） 14（2.5） 33（6.0）
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
接受格列卫® 长期治疗，不良反应 少且易处理
随治疗时间延长，3-4级不良事件发生率逐年降低
Michael Deininger, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
8
4 3.3 1.5
7.5 4.8
2.8 1.8 1.7 0.9
0.80.5 5
0 1 2 3 4
0.3 0 6
1.4
0
1.3 0.4
n=553
7
8
时间（年） • 第8年时的预估EFS=81% • 在第8年时有1例患者进展至AP/BC，2例患者出现与CML不相关的死亡 • 第8年时未进展至AP/BC率 = 92%
最佳反应率（%）
89%
83%
•
在获得CCyR的457例患者中，有82（18%）例患者在治疗中丧失CCyR；15（3%）例患者进展至AP/BC
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
格列卫®治疗获得的MMR率逐年提高， 8年最佳MMR率达86%
8年后，IRIS研究中患者的情况如何？
所有随机分配至伊马替尼组的患者 （n=553；100%）
仍接受伊马替尼研究治疗 （n=304；55%）
中断伊马替尼治疗* （n=249；45%）
安全性 （n=30； 5.4%）
疗效 （n=77； 13.9%）
其他 ** （n=142； 26%）
*患者退出研究后可能持续接受伊马替尼治疗；**包含主要中断治疗原因‘死亡’（n=16）。
● 在血液中浓度的变化可能会影响治疗效果、毒性、安全性和耐受性等问题 ● 耐受性的变化可引起更多的休药期，这样可能会导致治疗的失败 ● ● ● ● 制造过程中吸收入API的水分子量可能会发生变化 制造问题包括结块、加工和含量均一性 干燥性的变化会导致重复性的问题 与水反应的能力和氧化能力影响化学稳定性