格列卫与国产伊马替尼幻灯
搜狐医药国产三代“格列卫”上市一年：直面慢粒耐药困局，销售额半年破亿
搜狐医药国产三代“格列卫”上市一年：直面慢粒耐药困局，
销售额半年破亿
出品 | 搜狐健康
作者 | 吴施楠
编辑 | 袁月
距电影《我不是药神》上映已经过去了4年，影片中慢性粒细胞白血病（以下简称，慢粒）患者的用药“格列卫”也已迭代更新到了第三代，且瞄准了慢粒耐药的困局。
近日，搜狐健康获悉，到今年12月，由亚盛医药研发的中国首个本土第三代“格列卫”、原创1类新药奥雷巴替尼正式迎来全球上市一周年。奥雷巴替尼是中国首个且唯一获批的伴T315I突变耐药慢粒治疗药物，已获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和中国抗癌协会《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》推荐。
据亚盛医药首席商务官祝刚介绍，与信达生物共同推广下，今年上半年，奥雷巴替尼的销售额已经接近一个亿。下半年销售额环比在增长，趋势稳健。
在多位血液学专家看来，奥雷巴替尼不仅给医生带来了克服耐药的“武器”，也是我国创新药爆发的代表性成果。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授预测，未来五到十年，中国创新药将迎来“收割季”。
慢粒患者需要迈过的坎儿：耐药
患上血液肿瘤是不幸的，但慢粒患者似乎又是“幸运”的。
20年前，靶向BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（即人们熟知的“格列卫”）出现；多年后，第二代“格列卫”尼洛替尼、达沙替尼等相继问世。它们在临床上的应用让慢粒成为了和高血压、糖尿病一样的慢性病。患者可以像正常人一样生儿育女、回归工作和生活。
然而，慢粒患者还有一道坎儿要跨越，那就是耐药。BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药慢粒中的发生率可达25%左右，且亚洲人容
瑞士诺华调查：白血病治疗药格列卫(伊马替尼)中国最贵
去年年末国内首例海外代购药品入刑案备受关注。慢粒白血病患者陆勇因使用网购的信用卡，帮助上千名病友购买海外仿制抗癌药“格列卫”，被湖南省沅江市检察院以涉嫌“妨害信用卡管理罪”和“销售假药罪”提起公诉。然而，300多名白血病患者联名写信，请求司法机关对陆勇免予刑事处罚。
据陆勇介绍，之所以海外购买“格列卫”仿制药，是因为药效差不多，但国内外价格差太大。针对国内外治疗白血病药物价格和使用情况，人民网驻各国记者走访了当地药店进行调查。
正版抗癌药格列卫：美国价格便宜近一半
被誉为“奇迹的抗癌药物”的格列卫（Gleevec）是国际上公认的慢性髓性白血病一线治疗药，能有效延长患者生命，但是患者需要长期服用，每月一盒（120粒，每粒100mg）。
据调查，由瑞士诺华公司（Novartis）生产的格列卫在中国内地每盒的售价约为23000-25800元，近几年内价格稳定，鲜有降低。而在中国香港售价每盒合人民币17000-19000元，美国售价约合人民币13600元/盒。
记者实地探访了解到，澳大利亚的主流药店也均出售由诺华公司生产的格列卫，因该药属于处方药，因此购买时必须持有医生开具的处方。澳大利亚的售价每盒约合人民币10616元，而对当地医保居民的价格仅为188.5元。
诺华公司生产的格列卫在日本也属于价格较为昂贵的抗癌药物，每盒售价约为16440元人民币，在加入医疗保险的情况下，每盒售价为6240元。据了解，诺华格列卫在日本每年的销售额可达到400亿日元（约合人民币20亿）。
韩国“为了健康社会药师会”和“健康世界网站”等市民团体曾主张格列卫价格应该下降37.5-96.7%，诺华方面却称：“在世界30多个国家中，韩国已是格列卫售价最低的国家。”目前，格列卫在韩国每盒的零售价为9720元。
格列卫的应用PPT课件
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CML
❖ 慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous－
Leukemia ，CML）是一种以贫血、外周血粒细
胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增
高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多
能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期
(Chronic PHase，CP）演变为加速期 （AcceleratePHase，AP）最终进入急变期 （Blastic PHase，BP）
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格列卫在复发转移性GISTs中的应用
❖ 一项开放的、随机的、多中心Ⅱ期临床研究， 评价格列卫治疗进展期GISTs的有效性。以 前的任何治疗方案对他们未显示客观有效。 患者被随机分成400 mg/d与600 mg/d 2个组， 初步结果显示2组间的缓解率和持续缓解时间 无显著性差别，中位客观起效时间为13周。 缓解持续超过46周。
❖ 耐药可能机制：①Bcr/Abl基因过度扩增表达； ② Bcr/Abl 基因结构区域突变；③附加染色体 异常；④ MDR1 基因过度表达。
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耐药的处理
❖ 异基因造血干细胞移植：2006 年美国NCCN 修订的 CML 治疗指南中列为绝对适应证，也是当前根治 CML 可靠的方法。
❖ 干扰素联合小剂量化疗 ：干扰素与格列卫之间无交叉 耐药现象。
❖ 我国现在也在进行这项工作，目前入组已结束。 ❖ 还有一项随机对比GISTs手术后服用格列卫1年
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谢谢！
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26、要使整个人生都过得舒适、愉快，这是不可能的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
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27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
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28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
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29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
▪Βιβλιοθήκη Baidu
30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
格列卫与国产伊马替尼幻灯
46、法律有权打破平静。——马·格林 47、在一千磅法律里，没有一盎司仁 爱。— —英国
48、法律一多，公正就少。——托·富 勒 49、犯罪总是以惩罚相补偿；只有处 罚才能 使犯罪 得到偿 还。— —达雷 尔
50、弱者比强者更能得到法律的保护 。—— 威·厄尔
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浅析国内替尼类抗癌药物布局：百亿市场风起云涌
浅析国内替尼类抗癌药物布局：百亿市场风起云涌
在众多抗肿瘤靶向药物中，替尼类药物占据着非常重要的地位。有数据显示，我国在2018年替尼类药物销售额将突破百亿，在这样一块大的蛋糕面前，各大药企纷纷布局，市场风起云涌。下面让我们一起来看看这些替尼药物。
表一国内上市的替尼类药物
表一中列出了我国迄今上市的13个替尼类药物，包括诺华旗下的伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib，阿斯利康旗下的吉非替尼（Gefitinib）、奥西替尼（Osimertinib），OSI Pharmaceuticals旗下的厄洛替尼（Erlotinib），辉瑞旗下的舒尼替尼（Sunitinib）、阿昔替尼（Axitinib）以及克唑替尼（Crizotinib），百时美施贵宝旗下的达沙替尼（dasatinib），葛兰素史克拉帕替尼（Lapatinib），浙江贝达旗下的埃克替尼（Icotinib），恒瑞制药旗下的阿帕替尼（Apatinib），勃林格殷格翰旗下的阿法替尼（Afatinib）。从表中我们可以看出，批准的替尼类药物主要针对肺癌、白血病等我国发病率较高的癌症种类；而从开发企业来看，替尼类药物获批进入我国最多的是辉瑞，其次使诺华、阿斯利康等制药巨擘。
勃林格殷格翰旗下的阿法替尼（Afatinib）和阿斯利康旗下的奥西
替尼（Osimertinib）是2017年最新获批的两款替尼类抗癌药物，其主要适应症均为非小细胞肺癌。我们知道，肺癌是我国乃至世界最高发的癌症之一，在我国，每年肺癌新发病例多达70余万，死亡人数也多达60余万。在这些肺癌患者中，最为常见的又为非小细胞肺癌，占总数的8成以上，统计显示，在我国非小细胞肺癌患者的平均生存期仅有12.9个月，3-5年生存率则仅为19%和11%。因此，优秀的肺癌药物对我国来说有着迫切的需求。因此，全球首个二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂--阿法替尼（Afatinib）以及阿斯利康旗下三代口服不可逆EGFR靶向抑制剂--奥西替尼（Osimertinib）在国外取得良好的市场反应后很快通过了我国批准。这也为我国众多肺癌患者的治疗带来了新的选择。值得一提的是，奥西替尼还是我国新药审批改革后审批时间最短的一款药物。
印度格列卫
【印度格列卫】对血小板源性生长因子（PDGF）受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代靶向性抗癌药。格列卫是所有抗肿瘤药中效果最好的一种。格列卫对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94%，并且有76%的病人可以得到细胞学的缓解。
【印度格列卫】(甲磺酸伊马替尼)的包装为每瓶120片，每片含有119.45 mg甲磺酸伊马替尼，相当于100mg的伊马替尼游离碱。药品用白色聚乙烯瓶装。
三期临床试验的结果表明格列卫对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94%，并且有76%的病人可以得到细胞学的缓解，对加速期和急变期的有效率也分别达到了71%和31%。格列卫对胃肠道间质肿瘤的有效率也高达67%。
适应症：
【印度格列卫】(甲磺酸伊马替尼)用于治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）的处于慢性期的成人慢性粒细胞性白血病。
格列卫(甲磺酸伊马替尼)用于治疗费城染色体阳性的处于急变期和加速期的慢性粒细胞性白血病，甲磺酸伊马替尼也用于治疗已经用干扰素治疗过的处于慢性期的慢性粒细胞性白血病。
【印度格列卫】(甲磺酸伊马替尼)也用于治疗骨髓抑制后复发或者用干扰素治疗无效的小儿慢性粒细胞性白血病。
胃肠道间质瘤（GIST）
【印度格列卫】(甲磺酸伊马替尼)用于治疗KIT(CD117)阳性的不能手术或转移性的恶性胃肠道间质瘤！
主要毒副作用最常见的毒副作用包括：浅表性水肿、恶性和呕吐、肌肉酸痛、肌肉痉挛、皮疹和腹泻。
血液毒性，包括中心粒细胞减少和血小板减少是格列卫(伊马替尼)治疗的常见毒副作用，但是它们在新诊断的慢粒病人中发生较低。
专家讲座整理——慢粒治疗要点
各位病友大家好，本人在3月17日参加了一场关于慢粒疾病的公益讲座，专家是浙大附一院的血液科主任金洁教授。在访谈中金洁教授提到的关于慢粒的要点让我受益匪浅，使我对慢粒治疗有了全面了解，我会把相关重点写出来，供大家参考。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使慢粒成为了慢性病
倒退6、70年，如果得了慢粒，就几乎是被判了死刑，因为那时还没有治疗慢粒的有效药物。之后，60年代最早出现的治疗慢粒的药物是马利兰，患者中位数1生存期维持在2到3年，由于副作用很大，现在已经不再使用。之后羟基脲出现，使得生存期往后顺延了一点，羟基脲现在大家还都在用，它压血象来的比较快，吃上几天就可能会开始下降，但是总体来讲，它不能够改善疾病的病程，从中位数来看也就3到5年就会进展到加速或急变期。再到后来，出现干扰素或移植治疗，又使生存期延长了一些，但移植之后由于并发症的出现使患者的生活质量受到很大影响，因此骨髓移植已经不是慢粒治疗的首选方案。
到了97年以后，酪氨酸激酶抑制剂出现，当时还没有作为首选药物，而是干扰素治疗无效或者是移植之后复发的时候再用，作为二线治疗。之后研究显示：酪氨酸激酶抑制剂治疗的病人长期的存活时间比移植还要好，现在首选的就是伊马替尼治疗，到了6年、8年现在已经到9年，90%的病人都生存了下来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现完全改变了慢粒的过程，美国《时代周刊》把酪氨酸激酶抑制剂作为封面报道，称之为治疗癌症的“魔术子弹”这说明了在慢粒治疗中它起到很重要的作用。
慢粒发病机制阐明和酪氨酸激酶抑制剂的应用已使慢粒成为预后最好的白血病类型，慢粒的中位生存期估计为20年，甚至更长，慢粒治疗也逐渐转变为一种慢性病治疗，像高血压、糖尿病一样。目前TKI是治疗慢粒的特效药物，患者越早接受TKI治疗，疗效越好，临床研究表明TKI治疗有可能使慢粒治愈。
小分子靶向抗癌药物--蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
肿瘤的 ＥＧＦＲ 过度 表达的发生率 ３１～４８ １４～９１ ９０ ２５～７７ ４３～８９ ４～３３ ４０～６３ ８０～１００ ３５～７０ ３０～８９ ４０～８０ ５０～９０ ４０～８０
图 １．甲磺酸伊马替尼 图 ３． ＺＤ１８３９
上市时间 ２００１ 年
制造商 Ｎｏｖａｔｉｓ
２００２ 年 Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ ２００３ 年 ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ
［中图分类号］ Ｒ９７９．１ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １６７１－９４５（２００６）０６－００５０－０４
【 摘 要 】本 文 综 述 了 一 类 靶 向 抗 肿 瘤 药 物 ——蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 ，并 讨 论 这 类 药 物的靶向抗肿瘤机制。
表 ３．ＳＵ１１２４８ 的活性体外试验数据
药物评价
ＳＵ１１２４８ 主要的活性数据见表 ３ 和表 ４。
不难看出，ＳＵ１１２４８ 对多种 肿瘤有较好的抑制作用［４９］。
综上所述，小分子蛋白酪氨酸 酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药 物，为治疗提供了更多的选择。对 这类药物和已知靶点蛋白相互关系 的更深入精细结构分析和更细致机 理的认识，将有助于抗癌药物的进 一步研发和临床应用。
p 药学实践 RACTICE
Research Advance of Small Molecular Targeted Anti-Tumor Agents TKIs
格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书
格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书【格列卫药品名称】
通用名:甲磺酸伊马替尼胶囊
英文名:Imatinib Mesylate Capsules
汉语拼音:Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang
【格列卫成分】
甲磺酸伊马替尼
【格列卫性状】
格列卫为胶囊,内容物为白色至类白色粉末.
【格列卫药理作用】
作用机制/ 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph +)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF) ,c-Kit 受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit 突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示,某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究(见表1)对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期(髓性原始细胞危象)、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中,病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病(费城+CML)。对儿童和青少
年的治疗在两项I 期研究中进行。临床研究病例中,38%-40%患者的年龄≥60 岁, 10~12 %≥70岁。
新诊断的慢性期:一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的
胃肠间质瘤病例讨论【内科】 ppt课件
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初步诊断
胃部占位 胃间质瘤？
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术中探查（2007.6.29）
肿瘤位于大弯侧，与胃腔相通，大小约 15x15cm，质韧，表面血管丰富，与膈肌、 脾脏、胰腺、结肠、小肠粘连紧密
ppt课件
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术中诊断及处理
诊断：胃壁肿物（间质瘤） 处理：行开腹探查+胃大部切除+脾切
除+肠粘连松解术 （2007.6.29）
开始口服格列卫治疗：300mg,qd。
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复发后治疗
2010.5.21因腹胀明显，伴大量腹水，行腹腔 灌注化疗5-FU1g，继续口服格列卫治疗： 400mg,qd 。
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复发后治疗
2012.2.23腹部CT：肝脏及左肾多发囊状，不除外肝 脏部分病变为转移可能。腹膜及肠系膜多发异常强 化结节及肿块，考虑转移可能，腹腔积液。
盆腔CT：盆腔积液。未见复发。
胸部CT：左侧胸腔积液，右肺多发微结节，建议随 诊。
腹彩超：右附件实性占位，考虑库肯伯格氏瘤。大 小约115x78.7mm。
2012.2.23 CEA 2.08ng/ml,CA125 103.30U/ML CA19-9 25.40U/ML.
ppt课件
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目前诊断
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格列卫 (Gleevec)使用说明书
格列卫 (Gleevec)使用说明书格列卫 (Gleevec) 使用说明书
一、药品概述
格列卫（商品名：Gleevec）是一种用于治疗特定类型的白血病和肠道间质瘤（GIST）的药物。它属于酪氨酸激酶抑制剂类别，通过抑制异常酪氨酸激酶的活性，阻断异常细胞增殖。
二、适应症
格列卫适用于以下疾病的治疗：
1. 慢性髓性白血病（CML）：作为治疗慢性或加速期Ph+染色体阳性CML的一线药物。
2. 成年急性淋巴细胞白血病（ALL）：作为Ph+染色体阳性ALL的二线药物。
3. 肠道间质瘤（GIST）：作为无法手术切除、或为复发/转移的局限性和广泛性GIST的一线药物。
三、用法和用量
1. 剂型：格列卫主要以口服用药的形式供应。药物以辅酸结晶粉末胶囊和辅酸麻塞形片两种不同型号出售。
2. 剂量和用法：
- 慢性髓性白血病（CML）：
- 初治慢性期或加速期：每日一次口服剂量为400毫克。
- 初治自体或异体造血干细胞移植前的加速期或慢性期：每日
一次口服剂量为400毫克。
- 手术切除后的重建期间：每日一次口服剂量为400毫克。
- 作为铂制剂治疗的替代方案：每日一次口服剂量为400毫克。
- 成年急性淋巴细胞白血病（ALL）：
- 小剂量（小于等于60毫克/每平方米）：分为3次或4次口服
给药。
- 大剂量（大于60毫克/每平方米）：分为2次口服给药。
- 肠道间质瘤（GIST）：
- 初治：每日口服800毫克。
- 复发/转移：每日口服400毫克至800毫克。
四、用药须知
1. 饭前或饭后：格列卫可以在饭前或饭后用药，需要根据个体对药
格列卫伊马替尼说明
通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊 商品名称：格列卫(Glivec) 【格列卫适应症】 用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α治疗失败后的慢性期患者。 用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。 【格列卫用法用量】 开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。 格列卫应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽片剂的病人(儿童)，可以将片剂分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入(见孕妇和哺乳期妇女)，接触打开的胶囊后应立即洗手。 --CML病人的治疗剂量 成人 对慢性期患者的推荐剂量为400毫克/日，对急变期和加速期患者为600毫克/日。 只要有效，就应持续服用。 如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日，或从600毫克/日增加到800毫克/日(400毫克，口服，分2次服用)：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。 3岁以上儿童及青少年 到目前为止，儿童患者的用药经验有限。依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2(剂量：400mg)、加速期和急变期340mg/m2(剂量：600mg)，制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应接近或在100mg左右， 12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。尚无3岁以下儿童治疗的经验。 --GIST病人的治疗剂量 对不能切除和/或转移的恶性GIST患者, 格列卫的推荐剂量为400毫克/日。 在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日。 治疗时间： 对于GIST病人，格列卫应持续治疗，除非病情进展。 下列情况中必须调整剂量： 如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒副作用时剂量的调整： 如胆红素升高﹥正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克;儿童和青少年从2
十年才有一次的格列卫十年才有一次的PD1
十年才有一次的格列卫十年才有一次的PD1
抗癌医药界，经常说：象格列卫那样的靶向药，PD1这样的免疫针，十年才会出现一次。格列卫，被称为白血病神药，PD1被称为抗癌神针。
PD1好理解：不直接灭杀肿瘤，而是抑制肿瘤对免疫细胞的催眠，恢复人体免疫细胞对肿瘤的识别和扑杀功能，从而达到治疗肿瘤的效果。
免疫疗法治癌，着眼于治根，根就是人体的免疫系统功能的恢复。代表着未来彻底解决癌症的努力方向，美国FDA批准PD1应用于一切癌症的治疗，只要患者的肿瘤指标（MSI/MMR/TMB）符合。
那靶向药格列卫（甲磺酸伊马替尼）呢？
近期大热电影《我不是药神》，让在患者和家属中鼎鼎大名的格列卫，被更多社会大众所熟知：
2001年上市的格列卫，是世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药，是截至目前，长期疗效最好的靶向药，仍未被超越。在所有的治疗癌症的近百种靶向药中，格列卫的地位相当突出：
它针对的是白血病特有的BCR-ABL融合突变基因。单凭这一个药，就让慢粒白血病患者五年存活率从30%一跃到了90%。不仅如此，长期跟踪结果显示：如果用药2年后癌细胞检测不到的话，患者8年生存率高达95.2%，和普通人群无统计学差异，死亡的4.8%里多数为意外，和癌症无关。
所以，格列卫是当之无愧的“神药”。
需要说明的是：白血病种类很多，格列卫是应对其中的一种：慢粒白血病。
靶向药的专一性，非常重要，靶向药并不是靶点越多越好。
有肿瘤病友，选用靶向药时，查靶点表，喜欢多靶点抑制的，比如，既能抑制ALK基因突变靶点，又能抑制RET靶点，还能抑制Met 靶点、Src靶......似乎越多越好，认为多点结合，全面给力杀肿瘤。
靶向药物治疗与护理PPT课件
抗EGFR的单克隆抗体
西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225） 商品名：爱必妥（Erbitux）
n 适应证： （1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于
EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌 ，或单药 用于不能耐受化疗的结直肠癌。 （2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的 一线治疗方案。 （3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。
持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发
n 适应证： 1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌； 2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的
转移性乳腺癌 ； 3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度
表达的转移性乳腺癌Leabharlann Baidu者。
用药注意事项（1）
初治疗前检测HER-2是否过度表达。 不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。 使用灭菌注射用水溶解配制本药，使用时再用生理盐水稀释。 灭菌注射水中含有苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童 有毒性。 本品不能用于静脉注射。
靶向药物的分类
根据药物分子的性质，分为：
➢ 大分子抗体类药物：利妥昔单抗、曲妥珠单抗 ➢ 小分子化合物类药物
格列卫-伊马替尼
格列卫GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼imatinib mesylate)口服片使用说明书2009年5月年修订版第一部分
/product/pi/pdf/gleevec_tabs.pdf
第一部分包括处方资料重点，适应证，给药剂量方法，剂型和规格，禁忌证，警告和注意事项和不良反应。
修订历史：
05/27/2009 加速批准；05/27/2009 修改说明书；02/10/2009 修改说明书；12/19/2008 修改说明书；09/26/2008 修改说明书；09/26/2008 修改说明书；09/26/2008 加速批准；04/30/2008包装改变；09/13/2007 支持补充疗效的临床资料；10/30/2006 修改说明书；10/19/2006 新或修改适应证；10/19/2006 新或修改适应；10/19/2006 新或修改适应证；10/19/2006 新或修改适应证；10/19/2006 新或修改适应证；09/27/2006 新或修改适应证；05/31/2006 修改说明书；10/20/2005 008 支持补充疗效的临床资料；05/19/2005 质控补充；05/18/2005 修改说明书；03/14/2005 支持补充疗效的临床资料；06/23/2004 修改说明书；12/08/200 加速批准；05/20/2003 患者人群变化；04/18/2003 000批准。
处方资料重点：这些重点不包括安全和有效使用格列卫所需全部资料。请参阅下文格列卫的完整处方资料。
美国首次批准：2001 最初按优先和孤儿药物审评胶囊剂
甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）
甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）
甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）；
甲磺酸伊马替尼（格列卫），价格比较贵，中华慈善总会可以申请援助，买三送九或者是买六送六，三个月的费用是七万元左右。
一，甲磺酸伊马替尼的治疗
(一).甲磺酸伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的标准一线治疗药物
1. 甲磺酸伊马替尼的治疗原则
甲磺酸伊马替尼的初始推荐剂量为400mg/d。B2222试验为一项开放性多中心II期临床研究。转移复发GIST患者接受400mg/d的甲磺酸伊马替尼治疗，在长达71个月的随访中，疾病控制率达83.7%，中位总生存时间（mOS）达到57个月（甲磺酸伊马替尼上市之前，患者的中位生存期仅为19个月[14] ）；中位治疗有效持续时间为29个月[15]。
对于转移复发/不可切除GIST，如果甲磺酸伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。中断甲磺酸伊马替尼治疗，将导致疾病加速进展。在法国肉瘤协作组的一项随机对照III 期临床研究BFR14中，患者被随机分为持续用药组（400mg/d）和中断治疗组（甲磺酸伊马替尼治疗1年后中断），结果显示：中断治疗组32例患者中有29例疾病进展；中断治疗组的中位无进展生存期（mPFS）明显缩短（6.0个月, P<0.0001）[16]。
如果在甲磺酸伊马替尼一线治疗中发生疾病进展，可以增加剂量至600-800mg/d 。甲磺酸伊马替尼一线治疗出现进展时，应首先考
虑是否存在如下因素：
1).患者的依从性：是否在正确的剂量下坚持服药;
2).患者是否同时合用其他可能与甲磺酸伊马替尼相互作用的药物;
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格列卫®靶向抑制BCR-ABL
5
Shah NP, et al. Cancer Cell. 2002;2(2):117-125.
格列卫®一线治疗CML-CP 研究： IRIS研究设计
2000年6月— 2001年1月
持续格列卫®治疗
中断研究治疗 221（40%）
332（60%）
格列卫®
随 机 分 组 n = 553 14（3%）
• 随访8年，耐受性良好，无新的不良事件发生 • 国内外权威指南均推荐格列卫®作为CML-CP患者的一线治疗
目录
• CML患者的治疗需求 • 格列卫®一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 • 保证药物疗效和安全性的基础：
– 格列卫®的专利-β晶体形态优势 – 格列卫®不断改善的高标准生产流程
疗效
CML患 者的治疗 需求 安全 生活
性 质量
目录
• CML患者的治疗需求 • 格列卫®一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 • 保证药物疗效和安全性的基础：
– 格列卫®的专利-β晶体形态优势 – 格列卫®不断改善的高标准生产流程
• 换用不合格仿制品会带来严重风险
格列卫®靶向作用于Ph+ CML的确切病 因，有效治疗CML
IRIS 8年数据更新
IRIS 研究随访8年显示格列卫®治疗安全性高
• 未出现新的安全性事件 • SAE特征与之前报道的相似1,2
– 在第5年，安全性评估人群中有9例（2.3%）患者出现可能 与伊马替尼治疗相关的SAEs（3例患者出现心脏事件，出现
呕吐、
胸痛、包涵体肌炎、结肠癌、鳞状细胞癌、多发性硬化症、 呼吸困难、多形性日光疹的患者各1例）
格列卫®
生命承诺，值得信赖
目录
• CML患者的治疗需求 • 格列卫®一线治疗CML-CP具有卓越的疗效与安全性 • 保证药物疗效和安全性的基础：
– 格列卫®的β晶体形态优势 – 格列卫®不断改善的高标准生产流程
• 换用不合格仿制品会带来严重风险
CML患者的治疗需求 —疗效好、安全性佳、生活质量高
伊马替尼治疗因疗效不满意中断治疗的 患者比例较低
IRIS 8-年结果：患者中断治疗的情况（n = 553），n（%）
继续接受伊马替尼一线治疗
停止伊马替尼一线治疗 AE（s）/实验室检查异常 未获得满意的疗效 死亡 干细胞移植 撤销知情同意书 不同意更改治疗方案 交叉至IFN + ara-C治疗组* 其他原因†
交叉
9（2%）
IFN-a + Ara-C
n = 553
359（65%）
中断研究治疗 181（33%）
患者中断研究治疗后，只收集生存和造血干细胞移植信息
Ara-C：阿糖胞苷；INF-： -干扰素；SCT：干细胞移植
O’Brien et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.
工业指导方法
简略新药申请表：药剂的固体多态现象 化学、制造业和控制信息 美国卫生和人类服务部 食品药品管理局 药品评估和研究中心 2007.07 OCD
FDA指南中关于简略新药申请（ANDAs）中的多态性
III. 药剂固体多态性的基本原则 A. 药剂固体多态性的重要性 药物的多态形性可有多种不同的化学和物理特性，包括熔点、 化学反应性、表观溶解度10、溶解率、光学和机械性能、 蒸汽压和密度。这些特性可以直接影响加工和/或制造 过程中的药物和药品，以及药品的稳定性、溶解度和生 物活性。因此，多态现象可以影响药品的质量、安全性 和有效性。
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
格列卫®：唯一拥有10年疗效与安全性经验的TKI
• 在中国接受格列卫®治疗的CML患者逐年增加（GIPAP数据） • 截至目前为止，中国接受格列卫®治疗的患者数达22923例
Data on file, Novartis.
肌炎 (n=1)；CK升高 (n=1)；多发性硬化(n=1)
胰腺炎 (n=1)；呕吐 (n=1) 肾衰竭 (n=1) 皮肤炎 (n=1)
*估计伊马替尼暴露 >400,000患者年，来自临床研究和自发报告的临床安全性数据 分析没有证实接受伊马替尼治疗的患者与一般人群比，恶性肿瘤的发生率增加
Stephen G O’Brien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.
• 换用不合格仿制品会带来严重风险
多晶型
基本规律
许多药剂物质可以结晶成多种晶体点阵结构的现象称为多晶型。
晶体
一种 ‘活性成分’ 可以形成多种不同的形态
钻石 石墨
活性成分：碳
受多态性影响的特征
除了颜色、形态/多态性和熔点
特性 溶解度 多态形式之间潜在的差异
● 影响药物溶出度 ● 药物吸收之间的差别 ● 在胃部或胃肠道的稳定性
IRIS 7年数据更新
IRIS 研究随访7年显示，格列卫®治疗最常报告的不良事 件严重程度低
最常见不良事件(5 年)
浮肿 恶心 肌肉痉挛
所有级别的AEs 患者百分比 %
60 50 49
3/4 级AEs 患者百分比 %
2 1 2
肌肉骨骼痛
腹泻 皮疹/皮肤异常 疲乏 头疼 腹痛 关节痛
47
45 40 39 37 37 31
存活率（%）
10
0 0
生存：与CML相关死亡 总生存
12 24 36 48 60 72 84 96 108
自随机分组开始的时间（月）
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
格列卫®治疗8年最佳MCyR率达89%， 83%的患者获得CCyR
例如: 对溶出度和生物利用度的影响
卡马西平: 不同形态引起的变化
时间（时）
Y. Kabayashi et al. Int. J. Pharm. 193, 137-146 (2000)
卡马西平血浆浓度（ug/mL）
Biblioteka Baidu
卡马西平的浓度（ug/mL）
时间（时）
多态性指南及指导方法：ICH指南和FDA指南
国际会议对人类用药注册技术的统一要求 国际药品注册协会三方协议指导方法 说明书：新药品和新药物化学物质的试验程序和验收标准 Q6A 现行版第4步 1999.10.06 本指导方法由ICH专家工作组制作并已根据ICH程序通过了控制 组的协商。 草案终版的第4步程序已推荐欧盟、日本和美国的控制组使用。
国内外权威指南均推荐：格列卫®一线治疗 CML-CP患者
格列卫®一线治疗CMLCP患者
1.中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(201 1年版). 2.Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-51. 3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncologyä: Chronic Myelogenous Leukemia. v2 2012.。
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
接受格列卫® 长期治疗，疗效出色
格列卫®治疗8年总生存率高达85%
IRIS 8年结果（ITT） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 预估8年总生存率为85% （仅考虑CML相关死亡为 93%）
IRIS 7年数据更新
IRIS研究中6年和7年发生的严重不良事件少
无一例外, 之前未报告AEs是由于在过去的24个月观察的数据 来自伊马替尼组 在第6和7年，共报告了13例怀疑与伊马替尼相关的SAEs：
充血性心力衰竭 (n=3)：在研究入组前所有患者之前存在心脏疾 病 第二恶性肿瘤 (n=3)*
5
3 3 2 <1 4 3
• •
2005年后仅收集到少数严重不良事件 (SAEs) 1-2年后 ¾ 级不良事件的发生率降低
Stephen G O’Brien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.
―因此，多态现象可以影响药品的质量、安全性和有效性。‖
- FDA 工业指导方法
ICH指南对药物多态性的建议
国际会议对人类用药注册技术的统一要求 国际药品注册协会三方协议指导方法 说明书：新药品和新药物化学物质的试验程序和验收标准 Q6A 现行版第4步 1999.10.06
国际药品注册协会 (ICH)
生物利用度
吸水性
晶体硬度，密度
多态形式之间的 转变 化学稳定性
● 制造过程的不同，如磨粉和低温粉碎加工 ● 混合形式的不同可导致不同的API/辅药形式 ● 产物的均一度可能受到影响 ● 多晶体组成的不同可引起保质期的变化 ● 储存过程中的老化/ 降解 ● 速率不同可能会产生副产物 ● 杂质分布的不同
小结
• 格列卫®靶向作用于Ph+ CML的确切病因，有效治疗CML • IRIS研究8年数据表明：
– 总生存率达85%，与CML相关死亡率仅7%
– 无事件生存率81%；8%患者进展至加速/急变期
– CML患者获得的MMR率逐年提高，8年最佳MMR率达86% – 8年最佳MCyR率达89%，83%的患者获得CCyR
86%
最佳反应率（%）
39%
24%
n=553
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
格列卫®治疗年疾病进展率低， 8年中仅8%患者发生疾病进展
IRIS 8年结果
20
事件率（%）
16
12
事件（失去CHR，MCyR，进展至AP/BC） 治疗中死亡
*由于不耐受（0.7%），以及在12个月时未获得MCyR或出现疾病进展（1.8%） †包括违背研究方案、给药问题、程序异常或失访
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
304（55.0）
249（45.0） 30（5.4） 77（13.9） 16（2.9） 16（2.9） 44（8.0） 19（3.4） 14（2.5） 33（6.0）
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
接受格列卫® 长期治疗，不良反应 少且易处理
随治疗时间延长，3-4级不良事件发生率逐年降低
Michael Deininger, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
8
4 3.3 1.5
7.5 4.8
2.8 1.8 1.7 0.9
0.80.5 5
0 1 2 3 4
0.3 0 6
1.4
0
1.3 0.4
n=553
7
8
时间（年） • 第8年时的预估EFS=81% • 在第8年时有1例患者进展至AP/BC，2例患者出现与CML不相关的死亡 • 第8年时未进展至AP/BC率 = 92%
最佳反应率（%）
89%
83%
•
在获得CCyR的457例患者中，有82（18%）例患者在治疗中丧失CCyR；15（3%）例患者进展至AP/BC
Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.
格列卫®治疗获得的MMR率逐年提高， 8年最佳MMR率达86%
8年后，IRIS研究中患者的情况如何？
所有随机分配至伊马替尼组的患者 （n=553；100%）
仍接受伊马替尼研究治疗 （n=304；55%）
中断伊马替尼治疗* （n=249；45%）
安全性 （n=30； 5.4%）
疗效 （n=77； 13.9%）
其他 ** （n=142； 26%）
*患者退出研究后可能持续接受伊马替尼治疗；**包含主要中断治疗原因‘死亡’（n=16）。
● 在血液中浓度的变化可能会影响治疗效果、毒性、安全性和耐受性等问题 ● 耐受性的变化可引起更多的休药期，这样可能会导致治疗的失败 ● ● ● ● 制造过程中吸收入API的水分子量可能会发生变化 制造问题包括结块、加工和含量均一性 干燥性的变化会导致重复性的问题 与水反应的能力和氧化能力影响化学稳定性