综述：肝细胞性肝癌

综述：肝细胞性肝癌原发性肝癌以肝细胞性肝癌（HCC）为主。

在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排名第六。

根据世界卫生组织的年度预测，估计2030年将有100多万患者死于肝癌。

在美国，从2000年到2016年，肝癌的死亡率增加了43%（从7.2人/10万人上升到10.3人/10万人），而5年生存率为18%，肝癌已成为仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤。

大部分的HCC发生在有基础肝脏疾病的患者当中，主要是HBV或HCV感染或酒精滥用。

普遍接种HBV疫苗和广泛应用针对HCV的直接作用抗病毒药物可能将改变HCC的病因谱。

而非酒精性脂肪肝（NAFLD）、代谢综合征和肥胖患者的增加放大了肝癌的发生风险，在西方国家，NAFLD将很快成为肝癌的主要病因。

针对晚期肝癌患者的系统疗法发展迅速，在过去2年，有4种新药在3期临床试验中显示出了临床疗效。

本文将主要论述HCC的主要遗传学改变、风险因素、监测和诊断，以及循证治疗方法。

一、发病机制慢性肝病患者存在持续性肝脏炎症、肝纤维化和肝细胞异常再生。

这些异常的生理过程可导致肝硬化，并导致一系列遗传学和表观遗传学事件，最终导致异常增生结节（真正的肿瘤癌前病变）的形成。

额外的分子改变能使异常增生细胞获得增殖、侵袭性和生存优势，并完成到成熟HCC的转变（图1）。

HCC也可发生于不存在肝硬化或明显炎症的慢性肝病患者（如HBV感染患者）。

图1HCC的主要遗传学改变及分子分型图中描述了人HCC发生过程中关键的分子和组织学改变，以及HCC两个分子亚型的主要遗传和临床特征。

*表示高水平的DNA扩增。

在非增生型中，CTNNB1突变增强了免疫排斥。

二、风险因素没有基础肝病的患者很少罹患HCC，男性的HCC发病率是女性的两倍。

任何原因的肝硬化都会增加HCC的发生风险。

这种风险因病因、地理区域、性别、年龄和肝损伤程度而异。

在世界范围内，HBV感染是HCC的主要病因。

尽管乙肝疫苗的广泛接种降低了HCC的发病率，但仍有许多未接种疫苗的人感染HBV（2015年为2.57亿人），有罹患HCC的风险。

饮食中接触黄曲霉毒素B1可导致249位TP53的特异性突变（R→S），增加HBV感染患者发生HCC的风险。

在西方国家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。

无论潜在的肝纤维化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纤维化，则HCC很少发生。

全世界范围内，NAFLD相关HCC的发病率呈上升趋势。

在美国，从2016年到2030年，该发病率预计将增加122%（从5510例增加到12240例）。

酒精性肝硬化是HCC的另一常见病因。

吸烟合并HIV感染也可能导致HCC的发生。

抗病毒治疗在降低HCC的发生率方面是有效的，但不能根除这种风险。

与无应答的患者相比，在对干扰素治疗方案有持续病毒学应答的HCV感染患者中，HCC 的风险从6.2%降低到了1.5%。

据报道，使用直接作用抗病毒药物治疗的HCV感染患者发生HCC的风险也会降低。

除了肝病的病因治疗外，尚无任何药物可以降低HCC的发生率。

三、HCC的监测癌症监测旨在早期发现肿瘤，增加治疗机会，提高生存率。

然而，尚无高质量的随机对照试验评估HCC监测对肝硬化患者的临床价值。

不过，数学模型、低质量的临床试验（在方法学上有局限性）以及meta分析都显示了监测对患者的生存益处。

HCC监测的目标人群是肝硬化患者，且不考虑肝硬化的病因。

由于重度肝功能不全的肝硬化患者不适合接受根治性治疗，所以没有癌症监测的必要。

但因肝功能障碍而等待肝移植的患者则需要进行监测，目的是确保肿瘤不会发展到按照既定标准无法进行移植的程度。

一些没有肝硬化的肝病患者也应该被纳为癌症监测目标。

慢乙肝患者发生HCC的风险存在地区差异（非洲和亚洲地区的发生风险高于其他地区），且老年、男性、肝纤维化、病毒复制水平高、基因C型以及HCC家族史都提示着更高的HCC发生风险。

虽然无肝硬化的非酒精性肝病患者可能会发生HCC，但实际风险是未知的，且可能非常低。

除非有方法可以识别出风险较高的患者，否则不建议对无肝硬化的NAFLD患者进行癌症监测。

HCC的推荐监测方法为：每6个月进行一次腹部超声检查，联合/不联合血清甲胎蛋白水平检测。

结果对操作者的依赖性较高，敏感度为47%-84%，特异度＞90%。

对肥胖患者，超声检测的实用性会降低。

四、HCC的诊断在肝硬化患者中，利用影像学技术就可以诊断HCC（图2）。

由于肝细胞在恶性转变期间会发生血管转变：良性病灶（如增生性结节）由门静脉系统分支供血，而恶性病灶由肝动脉分支供血。

这种转变转化为一种独特的模式：对比增强CT或MRI可显示动脉后期明显强化、门静脉期或延迟期消退。

该模式对结节直径＞1cm的肝硬化患者诊断HCC的敏感度为66%-82%，特异度＞90%。

图2肝硬化患者肝结节的诊断可以根据结节的大小和影像学表现来诊断肝硬化患者是否罹患HCC。

如果结节直径＜1cm且在12个月后未增大，则应考虑恢复到常规的6个月监测。

美国肝病研究协会（AASLD）指南建议，对于不确定结节，可以采用影像学随访来替代活检。

五、HCC的分期由于大多数HCC患者伴有肝脏疾病，肿瘤治疗必须权衡干预措施对肝硬化患者的潜在伤害。

为了充分评估患者的预后，分期系统需要同时量化肿瘤负荷、肝功能不全的程度和体能状态。

巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）是应用最广泛的分期系统。

该分期已被临床实践指南认可，是肝癌临床试验设计的公认标准。

其将患者分为五个阶段，并针对每个阶段提供不同的治疗建议（图3）。

图3HCC的临床治疗流程预计生存期描述的是一旦推荐的治疗被实施后，每个阶段的估计生存时间。

仑伐替尼（lenvatinib）试验未纳入50%或以上肝占位的肿瘤患者和胆道/门静脉受侵袭患者。

二线治疗的临床试验均未纳入既往使用仑伐替尼治疗的肿瘤患者。

瑞戈非尼（regorafenib）纳入了既往接受索拉非尼（sorafenib）后出现副作用的患者，雷莫芦单抗（ramucirumab）试验纳入的是血清AFP水平≥400ng/mL的患者。

六、临床治疗1.外科治疗理想的手术切除候选人是早期（BCLC0期或A期）单发性肿瘤患者，这些患者的体能状态及肝功能良好（不论肿瘤大小），且无具有临床意义的门脉高压。

对于这些患者，若接受手术治疗其5年生存率＞60%，术后死亡率<3%；70%的患者在术后5年发生肿瘤复发。

尚无辅助疗法能减少复发率。

肝移植可用于肿瘤负担有限但不适合切除手术的患者。

除了治疗肿瘤外，肝移植还有根除肝脏疾病的优势。

米兰肝移植标准（即，单个结节，直径≤5cm；或最多3个结节，直径均≤3cm）是HCC患者肝移植的基准。

肿瘤侵袭大血管或肝外扩散是肝移植的禁忌证，因为其很高的肿瘤复发风险。

符合米兰标准的HCC患者行肝移植后，5年生存率为60%-80%，10年生存率为50%，移植后肿瘤的复发率低于15%。

对于不符合米兰标准的肿瘤患者，肝移植的疗效更差。

当患者在等候名单上时实施新辅助治疗，通常是消融治疗或经动脉治疗，是减少中位等待时间超过6个月时因肿瘤进展而放弃肝移植的有效方法。

2.消融治疗建议BCLC0期或不适合手术治疗的肿瘤患者行肿瘤消融治疗。

主要方法是影像引导下经皮射频消融术，通过升高肿瘤内温度导致肿瘤坏死。

与切除相比，消融治疗并发症较少，但对较大肿瘤的局部控制较差。

对于一些直径小于2cm且在肝实质内位置良好的孤立性肿瘤，射频消融与切除均可作为一线治疗手段。

其他消融方法包括微波消融（microwave ablation）、冷冻消融（cryoablation）和无水乙醇注射（ethanol injection）。

外照射放疗（EBRT）是安全的，但需要随机对照试验来确定其疗效。

3.经动脉疗法中期肿瘤（BCLC B期）患者应考虑经动脉疗法。

主要的治疗方法是经动脉化疗栓塞（TACE），即动脉内输注一种细胞毒性药物，然后立即栓塞肿瘤的供血血管。

邻近的非肿瘤肝组织通常不受TACE的影响，因为与肿瘤不同，前者的血液供应主要来自门静脉。

失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。

选择性内放疗（SIRT）是另一种经动脉途径治疗BCLC B期肿瘤的方法。

这种疗法是基于经动脉输注含有放射性同位素钇-90的微球。

没有随机的3期临床试验比较TACE和SIRT 在改善患者生存率方面的差异，但大量的队列和回顾性研究表明，SIRT是一种安全的治疗方法4.系统性疗法对于晚期（BCLC C期）或经动脉疗法治疗期间发生进展的中期（BCLC B期）HCC患者，建议采用系统性疗法。

索拉非尼（sorafenib）是首个获得FDA批准用于HCC的全身性药物，且是标准的一线治疗药物。

其安全性及疗效在亚太地区患者中得到了验证了。

图4显示了3期试验中被用于治疗晚期HCC患者的系统性疗法，对HCC有治疗效果的全身性药物包括：（1）一线药物：索拉非尼（sorafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）；（2）二线药物：瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、雷莫芦单抗（ramucirumab）。

图4在3期临床试验中用于治疗晚期HCC的系统性疗法整理自：Augusto Villanueva.N Engl J Med2019;380:1450-1462.DOI:10.1056/NEJMra1713263。