安全药理学
安全范围名词解释药理学
安全范围名词解释药理学
安全范围(safty range)是指某一种特定药物的有效剂量范围，在
该范围内可以达到期望的治疗效果，而在该范围外则可能会出现不良
反应。药理学是研究药物作用机理、特性和效应的学科，它关注药物
在生物体内的变化和作用。药理学的主要目标是了解血液中药物的浓
度水平如何影响病人的病情，以便对药物的使用和处方进行安全有效
的控制。因此，安全范围非常重要，对于某一种药物来说，病人的潜
在风险必须在安全范围内控制。
安全范围是基于药理学研究得出的结论，它涉及到药物的有效剂
量和毒性剂量。有效剂量是指一定剂量的药物能够达到期望的治疗效果，而毒性剂量则指一定剂量的药物会引起不良反应。因此，安全范
围实际上是有效剂量和毒性剂量之间的一个范围，通常它们之间的差
异被定义为“安全距离”。
在安全范围内，药物剂量的升高有可能改善临床效果，而在安全
范围外则可能会出现不良的药物反应。因此，必须确保药物的剂量在
安全范围内，以便确保病人的安全和健康。药理学家通过对药物动力学、药效学和毒性学的研究，确定药物的安全范围。研究人员会结合
临床研究和临床观察，通过不断积累的数据，完善药物安全范围的定义。
总而言之，安全范围是药物的有效剂量范围，在这个范围内药物
可以发挥最大效力，而在该范围外可能会遭受药物的毒性或不良反应。药理学根据药物动力学、药效学和毒性学研究，确定药物的安全范围，以确保病人的安全与健康。
评价药物安全性与有效性的主要指标、药理学依据及应用
整理版ppt
1
药物有效性
• 主要指标：消除半衰期 药物消除半衰期(t1/2):是血浆药物浓度下降 一半所需要的时间。其长短可反应体内药 物消除速度。 生物半衰期：药物效应下降一半所需的时 间
整理版ppt
2
药物的两种消除方式
• 一级动力学消除的药
ke
t1 / 2
即：ke t1 / 2 ln 2
t 整理版ppt 1 / 2
ln 2
ke
0.693
ke 4
• 从上式 t 0.693 可见按一级动力学消除的药
1/ 2
k
e
物，t1/2是一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量 的影响仅取决于Ke 的大小。
整理版ppt
5
零级速率消除药物的半衰期
提取数据 ：依照纳入和排除标准，从检索到 的全部文献中严格挑选出合格的临床试验 报告，作为本次系统性综述的样本。
统计处理 ：统计不良反应的总人数和因药物 不良反应致死的总人数
得出结论 ：得出结论主要报告本次系统性综 述结果的一致性，估计总体药物治疗风险。
整理版ppt
19
整理版ppt
20
物 dC dt
keC
单位时间消除药量与浓
度成正比
• 零级动力学消除的药
物 dC dt
安全范围名词解释药理学
安全范围名词解释药理学
安全范围是指药物使用时所应遵守的安全性指导或参考范围，用于评估药物对人体的毒副作用和剂量限制。药理学是研究药物在生物体内产生的药效和毒副作用以及其作用机制的学科。在药理学中，安全范围起着重要的作用，它通过对药物的药代动力学和药效学特性进行分析，为合理用药提供科学依据。
药理学是一门综合性学科，它研究药物对生物体的作用方式、分布、代谢和排泄等过程，以及药物与细胞、组织和器官之间的相互作用关系。药理学在药物研发和药物治疗中起着重要的作用，它通过研究药物对生物体的影响，提供了合理用药的理论基础，进而保证了药物在临床使用中的安全性和有效性。
在药理学中，安全范围是一个重要的概念。它指的是一种药物在使用时所能接受的最高剂量范围，即在这个范围内，药物对生物体的毒副作用是可控制和可接受的，并且药物的疗效能够得到充分发挥。这个安全范围取决于药物的药代动力学特性、药效学特性以及生物体的个体差异等因素。
药物的药代动力学特性包括吸收、分布、代谢和排泄，这些过程决定了药物在体内的浓度和持续时间。安全范围的确定需要考虑药物的剂量、给药途径、给药频率和给药时间等因素。药物的药效学特性则涉及药物与靶组织、靶细胞甚至靶分子之间的相互作用，这些作用会决定药物的治疗效果和毒副作用。
在制定安全范围时，除了药物的药代动力学和药效学特性外，还需要考虑生物体的个体差异。个体差异可能会影响药物在体
内的吸收、代谢和排泄等过程，从而对药物的安全性和疗效产生影响。因此，在确定药物的安全范围时，需要综合考虑药物的特性和个体差异，合理进行剂量的选择和调整。
可靠安全系数名词解释药理学
**可靠安全系数名词解释药理学**
在药理学中，“可靠安全系数”是一个核心概念，用于评估药物治疗的安全性和有效性。这一概念是基于对药物作用机制的深入了解，以及在临床试验和实践中收集的大量数据。以下是关于可靠安全系数的详细解释：
1. **定义**：可靠安全系数是指一种量化指标，用于衡量药物在推荐剂量下使用时，相对于产生不良反应或毒性的阈值的安全程度。简而言之，它表示了药物治疗窗口的宽度，即药物有效剂量与产生不可接受副作用剂量之间的差距。
2. **重要性**：在药理学中，了解药物的可靠安全系数至关重要。一个药物的安全系数高，意味着它在治疗剂量下使用的安全性较高，而低安全系数则可能表明药物具有较大的毒性风险。
3. **确定方法**：可靠安全系数的确定通常基于临床研究。通过研究药物的的药理学，，逐渐总结归纳出药物的可靠安全系数。
4. **应用**：可靠安全系数在药物研发、审批和临床实践中都有广泛应用。在药物研发阶段，研究人员会努力寻找具有高安全系数的候选药物，以降低后续临床试验中出现严重不良反应的风险。在药物审批过程中，监管机构会评估药物的安全系数，以确保其在市场上的安全性。在临床实践中，医生会根据药物的安全系数调整治疗方案。
综上所述，“可靠安全系数”是一个在药理学中至关重要的概念，它有助于确保药物治疗的安全性和有效性，并为医生、研究人员和监管机构提供了有价值的参考信息。
药物的药理学
药物的药理学
药物的药理学是现代医学领域中一个极为重要的分支，它研究的是
药物在人体内的作用机制和药物与机体之间的相互作用。通过对药物
的药理学研究，可以更好地理解药物的药效、毒性以及药代动力学等
特性，从而指导药物的合理使用和研发。
一、药物的作用机制
药物的作用机制是指药物通过与机体内特定的受体、酶或其他靶点
相互作用，从而产生生物学效应的过程。药物可以通过多种方式影响
机体生理过程，比如激活受体、抑制酶活性、阻断信号传导等。不同
类型的药物具有不同的作用机制，例如抗生素通过抑制细菌的生长繁
殖来治疗感染性疾病，抗生素抑制细菌的生长过程，从而消灭细菌，
达到治疗目的。
二、药物的药效特性
药物的药效特性是指药物在机体内产生的生理效应，也就是药物对
疾病的治疗效果。药物的药效通常由药物的受体选择性、亲和力以及
药物剂量等因素决定。药物的药效特性直接影响药物的疗效和安全性，因此在药物的研究和开发过程中需要对药效进行充分的评价和考量。
三、药物的毒性和不良反应
除了药效外，药物的毒性和不良反应也是药物研究中需要重点关注
的问题。药物的毒性是指药物对机体造成的有害效应，通常与药物的
剂量、频率以及使用方式等相关。药物的不良反应则是指药物在治疗
过程中可能出现的不良的生理或行为效应，可以是轻微的过敏反应，
也可以是严重的药物中毒。因此，在临床应用药物时，需要充分考虑
药物的毒性和不良反应，避免不必要的风险。
四、药物的药代动力学
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程。
不同类型的药物经过不同的药代动力学过程，影响药物在体内的浓度
安全指数名词解释药理学
安全指数名词解释药理学
安全指数是一种用于评估药物对人体安全性的指标,通常通过测量药物对人体的影响以及其潜在的严重程度来计算。在药理学中,安全指数通常用于描述药物对生物体的潜在危害,并用于评估药物对人体的潜在益处与风险。
在药理学中,常用的安全指数包括:
1. 毒性指数(毒性评价指标):这是一种评估药物对人体的严重程度的指标,通常通过测量药物的摄入量和作用机制来计算。毒性指数越高,表明药物对人体的潜在危害越大,因此在使用药物时必须谨慎评估其毒性。
2. 刺激性指数(刺激性评价指标):这是一种评估药物对人体的不适感和刺
激程度的指标,通常通过测量药物对胃肠道、神经系统、肝脏等器官的刺激程度来计算。刺激性指数越高,表明药物对人体的潜在危害越大,因此在使用药物时必须谨慎评估其刺激性。
3. 过敏反应指数(过敏反应评价指标):这是一种评估药物对人体的过敏反
应程度的指标,通常通过测量药物引起的过敏反应症状严重程度和持续时间来计算。过敏反应指数越高,表明药物对人体的潜在危害越大,因此在使用药物时必须谨慎评估其过敏反应风险。
除了以上三个常用的安全指数外,还有许多其他安全指数,如代谢率、半衰期、相互作用指数等。这些指数用于评估药物对人体的影响,可以帮助医生和患者更好地了解药物的安全性和潜在危害,并制定更加安全的用药方案。
在药理学中,安全指数的评估通常需要考虑多个因素,包括药物的化学成分、作用机制、药物剂量、用药时间等。评估安全指数需要综合考虑药物对人体的潜在危害和益处,以及药物对人体的影响与用药方案的优化之间的关系。因此,在评
新药安全药理学研究及进展
CFDA要求
补充安全药理学
• 胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃 液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、离体回 肠收缩、胃液pH等指标的测定 • 其它研究：潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内 分泌功能等的影响
CFDA要求
免做安全药理学
体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的
局部用药（如皮肤、眼科用药）
只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在 首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不 包括具有新作用机制的此类药物
内
容
1 CFDA安全药理研究要求 2
ICH安全药理研究要求
3
安全药理研究趋势展望
ICH要求
ICH Guideline M3, 1997
“Safety pharmacology includes the assessment of effects on
• Value of safety pharmacology acknowledged by regulators and sponsors
ICH要求
ICH Guideline S6, 1997
“[Safety pharmacology studies] .. investigate the potential for undesirable pharmacological activity in appropriate animal models and, where necessary, to incorporate particular monitoring for these activities in the toxicity studies and/or clinical studies.” “.. these studies may allow for a mechanistically-based explanation of specific organ toxicities, which should be considered carefully with respect to human use and indication(s).”
药物安全教案
药物安全教案
简介
本教案旨在介绍药理学中药物安全的基本知识和原则，以提高学生对药物安全的意识和理解，确保他们在未来的临床实践中能够正确、安全地使用药物。
目标
- 了解药物的定义和分类
- 掌握与药物安全相关的基本概念和术语
- 理解药物安全的重要性和影响因素
- 学会遵守合适的药物使用原则和注意事项
内容
1. 药物基本概念
- 药物的定义
- 药物的分类
2. 药物安全的概念与重要性- 药物安全的定义
- 药物安全的重要性
3. 药物安全的影响因素
- 患者个体差异
- 药物特性
- 给药途径
- 药物相互作用
4. 药物使用原则和注意事项- 合理用药原则
- 药物的剂量和给药途径
- 不良反应的预防和处理
- 保持药物记录
5. 案例分析
- 基于真实案例的讨论和分析- 学生参与解决药物安全问题
教学方法
- 讲授主要概念和知识点
- 与学生进行互动讨论
- 根据案例进行分析和讨论
- 培养学生批判性思维和问题解决能力教学评估
- 参与课堂讨论和问答
- 案例分析报告
- 期末考试
教学资源
- 教科书和参考书籍
- PowerPoint幻灯片
- 案例分析材料
参考资料
- 王明利，李伟. 药理学教程. 上海科学技术出版社，2018年.
- 药理学安全委员会. 药理学安全指南. 出版社，年份.
以上是《药理学_药物安全教案》的大致内容和规划。希望本教案能够帮助学生全面了解药物安全的重要性和原则，为他们日后的临床实践打下坚实的基础。
安全范围名词解释药理
安全范围名词解释药理
安全范围是指药物在使用过程中所能维持的适宜水平，即在这个水平下，药物能够产生治疗效果并且不会出现明显的不良反应或危险。药理学是研究药物作用的科学，包括药物在体内的行为、相互作用和生物转化等方面的研究。了解药物的安全范围对于正确使用药物、预防药物滥用和不良反应是非常重要的。
药物的安全范围是通过临床试验和观察研究得出的，主要包括下列几个方面：
1. 最低有效剂量（Minimum Effective Dose，MED）：药物的
最低有效剂量是指能够产生明显治疗效果的最低剂量。在安全范围内使用最低有效剂量可以保证治疗效果，并最大限度地减少可能的不良反应。
2. 有效剂量范围（Effective Dose Range）：有效剂量范围是指
在这一范围内，药物能够产生预期的治疗效果，同时不会引发严重的不良反应。有效剂量范围是临床上常用的剂量，可以根据病情和患者的特点进行调整。
3. 治疗剂量范围（Therapeutic Dose Range）：治疗剂量范围是指药物能够产生治疗效果的剂量范围。在这个范围内，药物能够达到治疗目标，并且不会引发明显的不良反应。治疗剂量范围通常可以通过临床试验和剂量反应曲线来确定。
4. 最高耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）：最高耐
受剂量是指患者可以忍受的最高剂量。在最高耐受剂量以上使
用药物可能会引发严重的不良反应和副作用，甚至危及患者的生命。
除了上述几个安全范围以外，还有一些其他与药物安全相关的概念，例如副作用（adverse effect）、不良反应（adverse reaction）、药物相互作用（drug interaction）等。副作用是指药物在治疗作用以外引发的不良反应，可以是轻微的不适感或严重的器官损害。不良反应是指药物在治疗剂量范围内引发的不良反应，可能与药物本身的特性、患者的个体差异或其他药物的相互作用有关。
oecd 药品安全药理指导原则
oecd 药品安全药理指导原则
oecd 药品安全药理指导原则
1. 前言
在当今快速发展的医药领域，药品的安全性和有效性是至关重要的。为了确保全球范围内的药品安全，许多国际组织和机构都提出了相应的指导原则和规定。其中，经济合作与发展组织（Organisation for Economic Co-operation and Development, 简称OECD）的药品安全药理指导原则在这一方面发挥了重要的作用。本文将深入探讨这些原则，以及它们对药品安全保障的重要性。
2. 什么是OECD药品安全药理指导原则
OECD药品安全药理指导原则是OECD生化和毒理专题工作组所制定的一系列指导原则，以确保全球范围内的药品安全。这些指导原则涵盖了药品的临床试验设计、药理学评估、药品安全数据评价等方面，旨在为各国提供一个统一的框架，以确保药品的安全性和有效性。
3. OECD药品安全药理指导原则的深入解析
3.1 临床试验设计
OECD药品安全药理指导原则强调，临床试验设计应具备一定的科学性、统计学准确性和伦理合规性。在进行临床试验时，必须确保样本量足够大，以获得可靠的结果。还应注重随机化、双盲和安慰剂对照等方法，以减少偏倚的可能性。
3.2 药理学评估
药理学评估是确保药品安全性的重要环节。OECD药品安全药理指导原则要求对药物的药理学特性进行全面评估，包括了药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等方面。这些评估将确保药物在人体内的稳定性和有效性，以及对人体产生的潜在不良反应做出准确的评估。
3.3 药品安全数据评价
药物安全药理学研究
补充的安全药理学试验 泌尿肾脏系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、
电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素、肌酐、蛋白质）等指标的检测。 自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体
的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用 和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检测。
三、安全药理学主要研究内容
（二）追加和/或补充的安全药理学研究
追加的安全药理学试验 中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等指标
的检测。 心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测。 呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测。
三、安全药理学主要研究内容
追加的安全药理学研究 补充的安全药理学研究
一、安全药理学概述
（二） 目的
确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用 评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用 研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制
我国国家食品药品监督管理总局2014年颁布了《药物安全药理学研究技术 指导原则》。
呼吸系统 测定给药前后动物的各种呼吸功能指标的变化，如呼吸频率、潮气 量、呼吸深度等。
三、安全药理学主要研究内容
（二）追加和/或补充的安全药理学研究
安全药理学
• • • • • •
安全药理学
四、主要研究内容
主要内容
• （一）核心组合实验（中枢神 经系统、心血管系统、呼吸系 统） 1.中枢神经系统 定性 和定量评价给药后动物的运动 功能、行为改变、协调功能、 感觉／运动反射和体温等的变 化。 2.心血管系统 测定给 药前后血压（包括收缩压、舒 张压和平均压）、心电图（包 括QT间期、PR间期、ST段和 QRS波等）和心率等的变化。 引起人类QT间期延长类的化合 物：例如抗精神病类药物、抗 组胺类药物、抗心律失常类药 物和氟喹诺酮类药物等。 3. 呼吸系统 测定给药前后动物的 呼吸频率、节律和呼吸深度等 的变化。
•
•
• 2.研究目的 • ①确定药物可能关系 到人的安全性的非期 望药理作用； • ②评价药物在毒理学 和／或临床研究中所 观察到的药物不良反 应和／或病理生理作 用； • ③研究所观察到的和 ／或推测的药物不良 反应机制。
安全药理学
• 二、基本原则 • （一）试验方法 选取合适的方法，应根据药物的特点 和临床使用的目的，合理地进行试验设计。试验可采用重 点的方法（动物实验）。 • （二）研究的阶段性 安全药理学研究贯穿在新药研究 全过程中，可分阶段进行。 核心组合实验、追加和补 充实验。 • （三）执行GLP的要求 药物的安全性评价研究必须执 行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 • （四）可免做安全药理学研究的药物 1.体内血药浓度 低或其他组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用 药等）。 2.只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物， 在首次用于临床前可不做安全药理学研究，但不包括具有 新的作用机制的此类药物。
新药药理学-一般药理学 (2)
发展史
• 1993年，我国卫生部颁布的《新药（西药） 临床前研究指导原则汇编》，首次出现新药一 般药理研究的指导原则
• 方法简单，未提及药物的次要新作用和不良反 应的观察
一般药理学
安全药理学研究概念最早出现于1994年Murphy DJ教授发表的《安全药理学中呼吸系统的研究方法 和实验设计》，对新药安全药理学中呼吸系统研究 方法具有重要贡献和实际应用的指导意义
一般药理学
1997年，ICH（人用药品注册技术规定国际协 调会议）发布的《非临床安全性研究的时程对药品 临床试验的指导原则》（M3指导原则）和《生物技 术药物的临床前安全性评价》（S6指导原则）
首次把一般药理学研究改为安全药理学，使安全 药理学提高到一个新的阶段
在安全药理学概念被采用前，广泛使用的是一般 药理学研究的概念
一般药理学
概念 内容与要求 常见的问题
新药评价领域 的药理学研究
• 主要药效学 与新药临床适应症有关的期望出现的作用和作用模
式的研究 • 次要药效学
与临床适应症无关的作用和作用模式的研究 • 安全药理学
探讨在治疗或治疗剂量以上范围时，潜在的不期 望出现的对生理机能的不良作用
一般药理学
广义的一般药理学(general pharmacology) 指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究
内容与要求——剂量
药物非临床安全性评价
药物非临床安全性评价
药物的非临床安全性评价是指在药物研发的早期阶段，通过实验室、动物模型和体外试验等手段，对药物的毒理学、药理学、药代动力学等方面进行评估，以评估药物的潜在毒副作用和安全性。
非临床安全性评价主要包括以下几个方面的内容：
1.毒性研究：毒性研究是药物非临床安全性评价的核心内容之一、通过短期和长期毒性研究，评估药物对动物体内器官、组织和生理功能的潜在毒副作用。短期毒性研究主要包括急性毒性研究和亚慢性毒性研究，长期毒性研究则针对药物长期应用可能引发的慢性毒性效应进行评估。
2.药代动力学研究：药代动力学研究旨在确定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程，从而评估药物在体内的药代动力学特征和可能的药物相互作用。药代动力学研究对于确定药物剂量、给药途径和给药频次等方面具有重要意义。
3.药物相互作用研究：药物相互作用研究用于评估药物与其他药物、食物、饮料等物质之间的相互作用。通过体外和体内试验，评估药物的相互作用对药物疗效和安全性的影响，以指导合理用药和避免药物相互作用带来的潜在风险。
4.基因毒性研究：基因毒性研究目的是评估药物对基因组的潜在致突变作用和基因毒性效应，以评估药物的遗传毒性风险。基因毒性研究主要包括细菌突变试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验等。
5.安全药理学研究：通过对药物的作用靶点、药效学特征和药理学安全性进行研究，评估药物对生理功能的影响和可能引发的不良反应。安全
药理学研究有助于确定药物的靶向性和选择性，避免对非靶向组织和靶向器官的潜在毒副作用。
药物安全药理试验设计要求及方法
2.样本量
试验组的组数及每组动物数的设定，应以能够科学合理地解释所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则。小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只。动物一般雌雄各半。
3.剂量
体内安全药理学试验要对所观察到的不良反应的剂量反应关系进行研究，如果可能也应对时间效应关系进行研究。一般情况下，安全药理学试验应设计3个剂量，产生不良反应的剂量应与动物产生主要药效学的剂量或人拟用的有效剂量进行比较。由于不同种属的动物对药效学反应的敏感性存在种属差异，因此安全药理学试验的剂量应包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围。如果安全药理学研究中缺乏不良反应的结果，试验的高剂量应设定为相似给药途径和给药时间的其他毒理试验中产生毒性反应的剂量。体外研究应确定受试物的浓度-效应关系。若无明显效应时，应对浓度选择的范围进行说明。
药物安全药理试验设计要求及方法
1.生物材料
生物材料有以下几种：整体动物，离体器官及组织，体外培养的细胞、细胞片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬、非人灵长类等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人的相关性等因素。体内研究建议尽量采用清醒动物。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控制。
评价药物安全性与有效性的主要指标、药理学依据及应用
血药浓度的监测来判断用药方案。最难以判断用药方案
的患者为患有多种疾病，伴有多脏器损害。病情在动态
变化中。药物相互作用又可能存在多种影响的患者。此
时，由于病情危重不允许有差错，干扰因素多，临床医
师难以确定用药方案，此时可监测消除两点血浓度，
C0(第一点)，Cp(第二点)。用
公式为(t为两点
间隔时间)，计算出t1/2=ln2/K，用此时的t1/2 判断用药
ln 2
ke
0.693
ke
•
从上式
0.693
t
1/ 2
k
可见按一级动力学消除的药
e
物，t1/2是一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量 的影响仅取决于Ke 的大小。
零级速率消除药物的半衰期
dC dt
K
积分得：
C C0 Kt
当C
C0
2
时，t1 / 2
0.5C 0 K
因此，按零级速率消除的药物， t1/2不是固定值，可随药物浓度的变 化而改变。
收集资料 ：系统综述法需要尽可能广泛地收 集资料，在检索现有相关文献时，要求较 高的查全率。
制定标准 ：收集资料阶段所检索到的原始文 献主要是一项项独立的药物安全性试验报 告，这些研究报告并非均能成为系统性综 述的样本，必须筛选出本项系统性综述所 需要的数据。
提取数据 ：依照纳入和排除标准，从检索到 的全部文献中严格挑选出合格的临床试验 报告，作为本次系统性综述的样本。
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•
•
• 2.研究目的 • ①确定药物可能关系 到人的安全性的非期 望药理作用； • ②评价药物在毒理学 和／或临床研究中所 观察到的药物不良反 应和／或病理生理作 用； • ③研究所观察到的和 ／或推测的药物不良 反应机制。
安全药理学
• 二、基本原则 • （一）试验方法 选取合适的方法，应根据药物的特点 和临床使用的目的，合理地进行试验设计。试验可采用重 点的方法（动物实验）。 • （二）研究的阶段性 安全药理学研究贯穿在新药研究 全过程中，可分阶段进行。 核心组合实验、追加和补 充实验。 • （三）执行GLP的要求 药物的安全性评价研究必须执 行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 • （四）可免做安全药理学研究的药物 1.体内血药浓度 低或其他组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用 药等）。 2.只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物， 在首次用于临床前可不做安全药理学研究，但不包括具有 新的作用机制的此类药物。
安全药理学
• 五、数据处理与结果评价
• 根据详细的试验记录，选用合适的统计方 法，对数据进行定性和定量Hale Waihona Puke Baidu析。应结合 药效、毒理、药代以及其他研究资料进行 综合评价，为临床研究设计提出建议。
• • • • • •
安全药理学
四、主要研究内容
主要内容
• （一）核心组合实验（中枢神 核心组合实验（ 经系统、心血管系统、 经系统、心血管系统、呼吸系 1.中枢神经系统 定性 统） 中枢神经系统 和定量评价给药后动物的运动 功能、行为改变、协调功能、 功能、行为改变、协调功能、 感觉／ 感觉／运动反射和体温等的变 2.心血管系统 测定给 化。 心血管系统 药前后血压（包括收缩压、 药前后血压（包括收缩压、舒 张压和平均压）、心电图（ ）、心电图 张压和平均压）、心电图（包 间期、 间期 间期、 段和 括QT间期、PR间期、ST段和 间期 波等） QRS波等）和心率等的变化。 波等 和心率等的变化。 引起人类QT间期延长类的化合 引起人类 间期延长类的化合 例如抗精神病类药物、 物：例如抗精神病类药物、抗 组胺类药物、 组胺类药物、抗心律失常类药 物和氟喹诺酮类药物等。 3. 物和氟喹诺酮类药物等。 呼吸系统 测定给药前后动物的 呼吸频率、 呼吸频率、节律和呼吸深度等 的变化。 的变化。
• 1.追加 （二）追加和／或补充的安全药理试验 追加和／ 追加 中枢神经系统：对行为、 的安全药理学实验 中枢神经系统：对行为、学 习记忆、神经生化、视觉、听觉和／ 习记忆、神经生化、视觉、听觉和／或电生理等检 测 心血管系统：对心排出量、心肌收缩作用、 心血管系统：对心排出量、心肌收缩作用、 血管阻力等指标的检测。 呼吸系统： 血管阻力等指标的检测。 呼吸系统：对气道阻 肺动脉压力、血气分析等指标的检测。 2. 力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测。 泌尿／肾脏系统： 补充的安全药理学实验 泌尿／肾脏系统：观察 药物对肾功能的影响， 如对尿量、比重、渗透压、 药物对肾功能的影响， 如对尿量、比重、渗透压、 pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素 、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（ 肌酐、蛋白质）等指标的检测。 氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测。 自主神经 系统：观察药物对自主神经系统的影响， 系统：观察药物对自主神经系统的影响，比如与自 主神经系统有关受体的结合， 主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂 或拮抗剂的功能反应， 或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用 和对心血管反应，压力反射和心率等指标的检测。 和对心血管反应，压力反射和心率等指标的检测。 胃肠系统： 观察药物对胃肠系统的影响， 胃肠系统： 观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分 泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、 泌量和 、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、 体外回肠收缩等指标的测定。 3.其他研究：如 其他研究： 体外回肠收缩等指标的测定。 其他研究 潜在的依赖性、骨骼肌、 潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影 响，则应考虑药物对这方面的影响，并做出相应的 则应考虑药物对这方面的影响， 评价。 评价。
安全药理学
• 三、试验设计的基本要求
• • （一）生物材料 生物材料有以下几种：整体动物、离体器官及组织、体外培养的细 胞、细胞片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家 兔、犬等。 （二）受试物 外用药物和注射剂一般以制剂作为受试物。受试物尽量与药效学或毒 理学研究相一致，并附研制单位的自检报告。 中药和天然药物受试物应能充分代表 临床试验样品和上市药品,因此应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样 品。 （三）样本量 样本量：能够科学合理地解释所获得的试验结果； 恰当 地反映有生物学意义的作用； 符合统计学要求为原则。 小动 物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只。一般雌雄各半 （四）剂量 安全药理学试验的剂量应包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围。 （五）对照 一般可选用溶酶和（或）辅料做对照。如为了说明受试物的特性与已知 药物的异同，也可选用阳性对照药。 （六）给药途径 与临床拟用途径一致。 难以实施的特殊的临床给药途径，可根 据受试物的特点选择，并说明理由。 给药次数，一般是单次，但也可重复给药。具 体情况具体分析 （七）给药次数 一般采用单次给药。 但是若主要药效学研究表明，该受试物在 给药一段时间后才能起效，或者重复给药的非临床研究和／或临床研究结果出现令人关 注的安全性问题时，应根据具体情况合理设计给药次数。 （八）观察时间 结合受试物的药效学和药动学特性、受试动物、临床研究方案等因 素选择观察时间点和观察时间。
安全药理学
• 一、概 述
• 1.定义 安全药理学的研究:探讨在 治疗或治疗剂量以上范围时，潜在的 不期望出现的对生理机能的不良作用。 安全药理学研究内容：核心组合实验、 追加和补充实验。 核心组合实验： 是考察受试物对人体重要功能的影响。 通常认为短时间内可危及人体生命功 能的器官系统包括心血管系统，呼吸 系统和中枢神经系统。（可出考题） 1）追加的安全药理学研究（follow-up safety pharmacology studies）： 对已有的动物和临床试验结果产生怀 疑，可能影响人的安全性时，应进行 追加的安全药理学研究，即对中枢神 经系统、心血管系统和呼吸系统进行 深入的研究。 2）补充的安全药理学研究 （supplemental safety pharmacology studies）： 评价受试药物对三项 以外的器官功能的影响，包括对泌尿 系统、自主神经系统、胃肠道系统和 其他器官组织的研究。