研究生高级生化与分子生物学讲义

NAD/NADH 和NADP/NADPH对细胞功能和细胞

死亡的调节和生物学影响

Ⅰ.前言

Ⅱ.NAD和NADP代谢

A.NAD和NADP的主要介绍

B.NAD的合成

C.NADP的合成

D.NAD和NADP的分解代谢

E.NAD和NADP之间的关系

F.NAD通过线粒体膜的运输

G.NAD通过细胞质膜的运输

Ⅲ. NAD和NADP的生物学功能

A.NAD和NADP的生物学功能的一般介绍

B.NAD和NADP的抗氧化作用和氧化应激

C.NAD和NADP在钙平衡中的作用

D.NAD和NADP在能量代谢和线粒体功能中的作用

E.NAD和NADP对基因表达的影响

F.NAD和NADP的免疫功能

G.NAD和NADP在血管活动中的作用

H.NAD和NADP在致癌和癌症治疗中的作用

I.NAD和NADP在衰老中的作用

Ⅳ. NAD和NADP参与细胞死亡

A.PARP-1 和NAD在细胞死亡中的作用

B.PARG在细胞死亡中的作用

C.NAD在细胞凋亡中的作用

D.NAD在轴突变性中的作用

E.AIF 和GADPH在细胞死亡中的作用

F.NADP在细胞死亡中的作用

Ⅴ. NAD和NADP的治疗作用

A.NAD+前体的治疗作用

B.NAD+的治疗作用

C.NADH的治疗作用

D.NADPH氧化酶的治疗修饰作用

Ⅵ. 结论

摘要

大量的证据表明NAD（NAD+和NADH）和NADP（NADP+和NADPH）是许多生物学过程如能量代谢、线粒体功能、钙平衡、抗氧化作用∕氧化应激的形成、基因表达、免疫功能、衰老和细胞死亡的主要调节物质。首先，NAD参与了能量代谢和线粒体功能的调节；其次，NADPH是细胞抗氧化系统的一个关键组份，并且在线粒体上依赖于NADH的活性氧簇的形成和依赖于NADPH氧化酶活性氧的形成是活性氧生成的两个关键代谢机制；第三，ADP-核糖和一些其它的由NAD和NADP衍化而来的分子能够参与钙平衡；第四，NAD 和NADP能够调节细胞死亡的多个关键因子，如线粒体通透性的改

变、能级、ADP-核糖聚合酶-1、和凋亡诱导因子；第五NAD和NADP 对衰老影响因子如氧化应激和线粒体活动具有重要作用，此外，依赖于NAD的sirtuins也参与了衰老过程。此外，大量最新的研究揭示了NAD和NADP代谢的新模型。将来对NAD和NADP代谢和生物学功能的研究可能阐明生命的基本特性，并且形成治疗疾病和延缓衰老的新对策。

Ⅰ.前言

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）, 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）是参与能量代谢，还原性生物合成及抗氧化作用的主要分子。除了在NADP+的腺苷核糖上加了一个2′磷酸在结构上NADP+和NAD+类似。然而，NAD（包括NAD+和NADH）主要被催化底物氧化的酶使用，NADP(包括NADP+和NADPH）主要被催化底物还原的酶使用。

越来越多的研究表明NAD和NADP的生物学功能十分广泛，下面根据个人兴趣将给予阐述：a)最近的研究证实了依赖于NAD+的组蛋白脱乙酰基酶在调节衰老中的关键作用。b) 一个主要的消耗NAD+的酶—ADP-核糖多聚酶-1（PARP-1）介导了多种条件下细胞氧化性死亡。c)可循环的ADP-核糖和烟酸腺嘌呤二核苷磷酸（NAADP），这两个由NAD+形成的内源性分子是动员细胞内钙库的关键信号分子。d)NADPH氧化酶在免疫反应和多种疾病中能过催化生成活性氧簇。这些生物医学的研究热点都涉及到了NAD和

NADP,近年来也有大量关于NAD和NADP代谢的新发现。例如，NAD+合成的关键酶—烟酰胺单核苷酸腺苷基转移酶（NMNATs）的三种亚型在多种亚细胞器中已被发现，同时也发现了NAD和NADP 合成的新途径。这些发现有力地说明了研究NAD和NADP代谢新模型的必要性。这将有助于揭示生物的基本代谢机制及多种生物学和病理学过程之间的本质联系。

Ⅱ.NAD和NADP代谢

A.NAD和NADP的主要介绍

生理条件下细胞内NAD水平显著高于NADP水平。由于线粒体膜对NAD和NADP是可透过性的，在细胞内存在两个主要的NAD 和NADP库—细胞浆NAD和NADP库和线粒体NAD和NADP库。在NADH穿梭子的作用下，可维持细胞中NADH的动态平衡。在肌细胞中大部分NAD+都存在于线粒体中，然而在其他细胞中关于线粒体NAD+占总NAD+比例的研究还不多。研究表明肌细胞线粒体渗透运输小孔的打开能导致线粒体NAD+的释放并被NAD+糖基水解酶水解。最近的研究也表明了线粒体渗透运输参与了鼠神经元和星细胞中PARP-1活化诱导的NAD+的转运，这可能和代谢异常相关。由于NAD和NADP在维持细胞功能和细胞死亡中具有重要作用，有待于进一步研究细胞质NAD∕NADP和线粒体NAD∕NADP之间的关系。

在生理条件下，细胞质NAD+/NADH的比例为-700-1，而线粒体NAD+/NADH的比例为7-8。相反，NADPH水平显著高于NADP+。

大量研究表明了许多病理条件能够改变细胞质自由NAD+/NADH比例的变化。例如，在糖尿病患者组织中山梨醇代谢途径介导了NAD+/NADH的比例的下降，这可能是糖尿病发病机理的一个重要因素。由于NAD+/NADH和NAD∕NADP的比值能够影响在细胞死亡中发挥重要作用的许多酶活和线粒体渗透运输，有待于进一步确定生理和病理条件下这些比值是如何变化的。

B.NAD的合成

由于NAD是NADH,NADP+和NADPH的合成必不可少的成分，NAD的生物合成在NAD和NADP代谢中具有重要作用。NAD+从头合成途径和补救途径是NAD+合成的两个主要途径。烟酰胺和烟酸是补救途径中NAD+合成的前体，它们首先被磷酸核糖基转移酶转移到磷酸核糖基的核糖上从而分别形成烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酸单核苷酸（NaMN），然后NMN和NaMN被NMNATs转化为NAD+和NaAD，NaAD被NAD+合酶酰胺化生成NAD+。哺乳动物和酵母，无脊椎动物中的补救途径存在很大不同。哺乳动物使用烟酰胺而不是烟酸作为NAD+合成的主要前体，烟酰胺直接被烟酰胺磷酸核糖基转移酶(Nampt)转化为NMN,NMN接着被NMNATs催化生成NAD+。相反在酵母和无脊椎动物中烟酰胺在转化为烟酸之前不能直接用于NAD+的合成。

喹啉酸是NAD+从头合成途径的前体，在哺乳动物和一些细菌中它来自于L-色氨酸，在植物和一些细菌中，来自于L-天冬氨酸。喹啉酸被喹啉酸磷酸核糖转移酶转化为NaMN，NaMN接着被NMNATs