2014.4E.S-Williams—临床试验材料患者使用调研

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基于FAERS数据库的儿童实体器官移植受者应用他克莫司相关药物不良事件的研究

· 论著·基于FAERS 数据库的儿童实体器官移植受者应用他克莫司相关药物不良事件的研究董博清　王婧雯　毕焕京　陈祖涵　路翠楠　薛武军　李杨　丁小明【摘要】　目的探讨他克莫司（Tac ）在儿童实体器官移植受者中的不良药物事件（ADE ）特征。

方法　研究数据来源于美国食品与药品监督管理局不良事件报告系统数据库，时间覆盖2004年第1季度至2023年第2季度，提取了以Tac 为首要怀疑药物的儿童器官移植受者的ADE 数据，运用比例失衡法对Tac 与ADE 之间的关联进行定量分析。

分析Tac 相关ADE 的基本特征及信号强度。

探究不同年龄儿童及不同移植器官类型的Tac 相关ADE 。

结果　共筛选出1 443份涉及Tac 的儿童ADE 报告，其中心脏移植188例（13.0%）、肝移植668例（46.3%）、肾移植531例（36.8%）、肺移植56例（3.9%），儿童的中位年龄为10岁，ADE 上报国家的前3位分别是美国、法国及英国，中国上报为26例，占比为1.8%。

感染及侵染类疾病在Tac 相关ADE 报告中占比最高（20.96%），包括EB 病毒及巨细胞病毒感染等。

不同年龄段儿童的Tac 相关ADE 中感染及侵染类疾病均占据最大比例，但病原体种类存在差异。

排斥反应、免疫抑制水平不稳定以及肾功能损伤也是各年龄段儿童常见的Tac 相关ADE 。

心脏移植受者中以神经系统疾病的ADE 为主，而肝移植和肾移植受者中感染及侵染类疾病更为常见，肺移植受者中的ADE 以排斥反应最为常见。

结论　Tac 相关ADE 在不同器官移植类型中呈现出不同的分布特点，需重视在儿童器官移植中进行个性化药物监测和风险评估，以优化Tac 治疗并降低ADE 风险。

【关键词】　实体器官移植；儿童；他克莫司；不良药物事件；感染；排斥反应；食物过敏；神经系统疾病【中图分类号】　R617, R392.4　【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2024）04-0010-10Study of adverse drug events related to tacrolimus in pediatric solid organ transplant recipients based on FAERS database Dong Boqing, Wang Jingwen, Bi Huanjing, Chen Zuhan, Lu Cuinan, Xue Wujun, Li Yang, Ding Xiaoming. Department of Kidney Transplantation , the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University , Institute of Organ Transplantation of Xi'an Jiaotong University , Xi'an 710061, ChinaCorresponding author: Ding Xiaoming, Email: ***************.cn【Abstract 】 Objective To investigate the characteristics of adverse drug event (ADE) related to tacrolimus (Tac) in pediatric solid organ transplant recipients. Methods The data were retrieved from the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database from the first quarter of 2004 to the second quarter of 2023. The ADE data of pediatric organ transplant recipients with Tac as the primary suspected drug were extracted. The relationship between Tac and ADE was quantitatively analyzed by proportional imbalance method. Basic characteristics and signal strength of ADE related to Tac were analyzed. ADE related to Tac in children of different ages and different types of organ transplantation were analyzed. Results A total of 1 443 children's ADE reports involving Tac were screened, including 188 cases (13.0%)of heart transplantation, 668 cases (46.3%) of liver transplantation, 531 cases (36.8%) of kidney transplantation and 56cases (3.9%) of lung transplantation. The median age of children was 10 years old. The top three countries with ADE reporting were the United States, France and the United Kingdom. China reported 26 cases, accounting for 1.8%. InfectionDOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2024031基金项目：国家自然科学基金（82370802）；创新药物上市后临床研究科研专项（WKZX2023CX190002）；西安交通大学医学“基础-临床”融合创新项目（YXJLRH2022049）作者单位： 710061　西安，西安交通大学第一附属医院肾移植科西安交通大学器官移植研究所作者简介：董博清（ORCID 0000-0001-9748-9321），博士研究生，住院医师，研究方向为肾移植，Email ：******************通信作者：丁小明（ORCID 0000-0002-9082-9191），博士，主任医师，研究方向为肾移植，Email: ***************.cn第 15 卷　第 4 期器官移植Vol. 15　No.4　2024 年 7 月Organ Transplantation Jul. 2024　and infectious diseases accounted for the highest proportion (20.96%) in ADE related to Tac, including EB virus and cytomegalovirus infection, etc. Infection and infectious diseases occupied the largest proportion of ADE related to Tac in children of different ages, whereas the pathogen types were different. Rejection, unstable immunosuppression level and renal function damage were also common ADE related to Tac in children of all ages. Nervous system disease was the main ADE in heart transplant recipients, while infection and infectious diseases were more common in liver and kidney transplant recipients. Rejection was the most common ADE in lung transplant recipients.Conclusions ADE related to Tac possess different distribution characteristics in different types of organ transplantation. Extensive attention should be paid to individualized drug monitoring and risk assessment in pediatric organ transplant recipients, thereby optimizing Tac treatment and reducing the risk of ADE.【Key words】Solid organ transplantation; Children; Tacrolimus; Adverse drug event; Infection; Rejection; Food allergy; Nervous system disease实体器官移植是儿童终末期疾病的有效治疗方法，包括心脏、肝脏、肾脏及肺移植等[1-3]。

MEDDEV-2.7.1Rev4（最新附中文2016）

MEDDEV-2.7.1Rev4（最新附中文2016）EUROPEAN COMMISSIONDG Internal Market, Industry, Entrepreneurship and SMEsConsumer, Environmental and Health TechnologiesHealth technology and Cosmetics备注：中文翻译中的临床调查=临床研究，评估=评价、设备=器械、数据=资料MEDDEV 2.7/1 revision 4June 2016GUIDELINES ON MEDICAL DEVICES 医疗器械指南CLINICAL EVALUATION:A GUIDE FOR MANUFACTURERS AND NOTIFIED BODIES UNDER DIRECTIVES 93/42/EEC and 90/385/EECNoteThe present Guidelines are part of a set of Guidelines relating to questions of application of EC-Directives on medical Devices. They are legally not binding. The Guidelines have been carefully drafted through a process of intensive consultation of the various interested parties (competent authorities, Commission services, industries, other interested parties) during which intermediate drafts where circulated and comments were taken up in the document. Therefore, this document reflects positions taken by representatives of interest parties in the medical devices sector. These guidelines incorporate changes introduced by Directive 2007/47/EC amending Council Directive 90/385/EEC and Council Directive93/42/EEC.本指南为一系列与CE—医疗器械指令应用问题相关的指南中的一部分。

ICH-指导原则文件目录

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）文件目录ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1.“Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。

Q1/Q2...Q10都属于这类。

2.“S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。

3.“E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。

4.“M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY，指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。

一、ICH. 质量部分（Quality）Q1: Stability稳定性1.Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验2.Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验3.Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试验4.Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and DrugProducts原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计5.Q1E: Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估6.Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2: Analytical Validation分析验证7.Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论Q3A - Q3D: Impurities 杂质8.Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances新原料药中的杂质9.Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质10.Q3C(R5): Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南11.Q3C(R6): Impurities: Guideline for Residual SolventsPDE for Triethylamine and PDE for Methylisobutylketone杂质：残留溶剂指南三乙胺的日允许接触剂量及甲基异丁基酮的日允许接触剂量12.Q3D: Guideline for Elemental impurities主要杂质指南Q4 - Q4B: Pharmacopoeias药典13.Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调14.Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH RegionsICH地区使用的药典正文评估和建议15.Q4B Annex1(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 ICH地区使用的药典正文评估和建议灼烧残渣/灰分通则16.Q4B Annex2(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Test for Extractable V olume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 ICH地区使用的药典正文评估和建议注射剂可提取体积测试通则17.Q4B Annex3(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter 附录3 地区使用的药典正文评估和建议颗粒污染物测试:不溶性微粒通则18.Q4B ANNEX 4A(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products：MicrobialEnumerations Tests General Chapter附录4A(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:微生物计数法通则19.Q4B ANNEX 4B(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products：Test for Specified Micro-organisms General Chapter附录4B(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:控制菌检查法通则20.Q4B ANNEX 4C(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Microbiological Examination of Non-sterile Products：AcceptanceCriteria For Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use General Chapter附录4C(R1) 地区使用的药典正文评估和建议非无菌产品微生物检验:药物制剂及原料药的认可标准通则21.Q4B ANNEX 5(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Disintegration Test General Chapter附录5(R1) ICH地区使用的药典正文评估和建议崩解试验通则22.Q4B ANNEX 6 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Uniformity of dosage units General Chapter附录6 ICH地区使用的药典正文评估和建议含量均匀度通则23.Q4B ANNEX 7(R2) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Dissolution Test General Chapter附录7(R2) ICH地区使用的药典正文评估和建议溶解度测试通则24.Q4B ANNEX 8(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Sterility Test General Chapter附录8(R1) ICH地区使用的药典正文评估和建议无菌检查通则25.Q4B ANNEX 9(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Tablet Friability General Chapter附录9(R1) ICH地区使用的药典正文评估和建议片剂脆碎度检查通则26.Q4B ANNEX 10(R1) Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use inthe ICH Regions on Polyacrylamide Gel Electrophoresis General Chapter附录10(R1) ICH地区使用的药典正文评估和建议聚丙烯酰胺凝胶电泳通则27.Q4B ANNEX 11 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Capillary Electrophoresis General Chapter附录11 ICH地区使用的药典正文评估和建议毛细管电泳通则28.Q4B ANNEX 12 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Analytical Sieving General Chapter附录12 ICH地区使用的药典正文评估和建议分析筛选通则29.Q4B ANNEX 13 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Bulk Density and Tapped Density of Powders General Chapter附录13 ICH地区使用的药典正文评估和建议粉末的松密度与紧密度30.Q4B ANNEX 14 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in theICH Regions on Bacterial Endotoxins Test General Chapter附录14 ICH地区使用的药典正文评估和建议细菌内毒素检测通则Q5A - Q5E: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量31.Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines ofHuman or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估32.Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in CellsUsed for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析33.Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/BiologicalProducts生物技术产品的质量：生物技术产品/生物制品的稳定性试验34.Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production ofBiotechnological/Biological Products用于生产生物技术产品/生物制品的细胞基质的来源和鉴定35.Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in TheirManufacturing Process生产工艺变更后生物技术产品/生物制品的可比性Q6A- Q6B: Specifications质量标准36.Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances andNew Drug Products: Chemical Substances (including decision trees)规范：新原料药和新制剂的检测方法和可接收标准：化学物质(包括决定过程)37.Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/BiologicalProducts规范：生物技术产品/生物制品的检验方法和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices （GMP）良好的生产质量管理规范38.Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients药物活性成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development 药物开发39.Q8(R2): Pharmaceutical Development药物开发Q9: Quality Risk Management 质量风险管理40.Q9: Quality Risk Management质量风险管理Q10: Pharmaceutical Quality System 药物质量体系41.Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系Q11：Development and Manufacture of Drug Substances 原料药的开发与制造42.Q11:Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities andBiotechnological/Biological Entities)原料药的开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体）二、ICH.安全性部分(Safety)S1A - S1C: Carcinogenicity Studies致癌试验1.S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的必要性2.S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌试验3.S1C(R2): Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择S2 Genotoxicity Studies遗传毒性4.S2(R1) : Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for PharmaceuticalsIntended for Human Use人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则S3A - S3B: Toxicokinetics and Pharmacokinetics毒物代谢动力学与药物代谢动力学5.S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in ToxicityStudies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中全身暴露的评价6.S3B:Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复给药的组织分布研究指导原则S4: Toxicity Testing毒性试验7.S4:Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent ToxicityTesting)动物体内慢性毒性持续时间的检验（啮齿类和非啮齿类毒性试验）S5: Reproductive Toxicology生殖毒性8.S5(R2) : Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to MaleFertility药品的生殖毒性检测及雄性生育力毒性S6: Biotechnological Products生物技术产品9.S6:Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术药品的临床前安全性试验S7A - S7B: Pharmacology Studies 药理学研究10.S7A:Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药物的安全性药理研究11.S7B:The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) by Human Pharmaceuticals人用药延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则S8: Immunotoxicology Studies 免疫毒理学研究12.S8:Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人用药品的免疫毒理学研究S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物临床前评价13.S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价S10: Photosafety Evaluation 光安全评价14.S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals药物的光安全评价三、ICH.临床部分(Efficacy)E1: Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment长期治疗药物的临床安全性1.E1:The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended forLong-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对非危及生命的疾病的长期治疗药物进行临床安全性评估的人群暴露程度E2A - E2F: Pharmacovigilance药物警戒2.E2A:Definitions and Standards for Expedited Reporting快速报告的定义和标准3.E2C(R2):Periodic Benefit-Risk Evaluation Report上市药品定期风险效益评估报告4.E2D:Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for ExpeditedReporting批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准5.E2E:Pharmacovigilance Planning药物警戒计划6.E2F: Development Safety Update Report 安全性更新报告E3: Clinical Study Reports 临床研究报告7.E3:Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构与内容E4: Dose-Response Studies 量效研究8.E4:Dose-Response Information to Support Drug Registration新药注册所需量-效关系的资料E5: Ethnic Factors 种族因素9.E5(R1):Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data对国外临床研究资料的种族因素的可接受性E6: Good Clinical Practice药品临床研究规范10.E6(R1): Good Clinical Practice: Consolidated Guideline药品临床研究规范（GCP）一致性指导原则11.E6(R2): Integrated Addendum to ich E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1)整合的附录：药品临床研究规范指南E7: Clinical Trials in Geriatric Population 老年人群的临床研究12.E7:Studies in Support of Special Populations: Geriatrics老年人群的临床研究E8: General Considerations for Clinical Trials 临床研究总则13.E8:General Considerations for Clinical Trials临床研究总则E9: Statistical Principles for Clinical Trials 临床研究的统计原则14.E9:Statistical Principles for Clinical Trials临床研究统计原则E10: Choice of Control Group in Clinical Trials 临床研究对照组的选择15.E10:Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床研究对照组的选择及相关问题E11: Clinical Trials in Pediatric Population 儿童人群的临床研究16.E11:Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population儿童人群的临床研究E12: Clinical Evaluation by Therapeutic Category 按治疗分类的各类药物临床评价17.E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs抗高血压新药的临床评价指导原则E14: Clinical Evaluation of QT QT临床评价18.E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and ProarrhythmicPotential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价E15: Definitions in Pharmacogenetics / Pharmacogenomics 遗传药理学/药物基因组学的定义19.E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, GenomicData and Sample Coding Categories基因组生物标记物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据和样本编码分类的定义E16: Qualification of Genomic Biomarkers 基因生物标记物的条件20.E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structureand Format of Qualification Submissions与药物或生物技术产品相关的生物标记物研发: 申请资料的内容、结构和格式E17: Multi-Regional Clinical Trials多个地区临床试验21.E17: General principle on planning/designing Multi-Regional Clinical Trials规划多地区临床试验的一般原则E18: Genomic Sampling 基因组抽样22.E18: Guideline on Genomic Sampling and Management of Genomic Data基因组数据采集与管理的指导原则四、ICH.综合部分(Multidisciplinary)M1: MedDRA Terminology 医学术语M2: Electronic Standards 电子标准M3: Nonclinical Safety Studies临床前安全性研究1.M3:Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials andMarketing Authorization for Pharmaceuticals药物进行人体临床试验和上市许可申请的临床前安全性研究指导原则M4: Common Technical Document 通用技术文件2.M4(R3): Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use人用药物注册申请的通用技术文件组织结构3.M4E(R1): The Common Technical Document for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse Clinical人用药物注册申请的通用技术文件：临床4.M4E(R2): Revision of M4E Guideline on Enhancing Format and Structure of Benefit-riskInformation in ICH EfficacyM4E指南修订，优化临床研究风险评估的格式与结构5.M4Q(R1): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Quality人用药物注册申请的通用技术文件：质量6.M4S(R2): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Safety人用药物注册申请的通用技术文件：安全性7.M4E(R1): The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals forHuman Use: Efficacy人用药物注册申请的通用技术文件：有效性M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药品词汇的数据要素和标准M6: Gene Therapy 基因疗法M7: Genotoxic Impurities 基因毒性杂质8.M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals toLimit Potential Carcinogenic Risk为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M8: Electronic Common Technical Document (eCTD) 电子通用技术文件。

II 期、III 期临床试验方案模板中文翻译

国立卫生研究院（NIH）保密证书（CoC）自助服务系统临床试验注册及结果发表财产利益冲突纳入儿童受试者—政策实施涉及人体受试者的研究中纳入女性及少数民族受试者-政策实施页面 NIH 数据共享政策及有关 NIH 资助的研究资源的相关指导 NIH 数据共享政策及实施指南 NIH 基因组数据共享政策 NIH 授权政策声明，第 8.2 节研究成果的可获得性：出版物、知识产权及共享研究资源 NIH 有关 NIH 资助的临床试验信息的传播政策 NIH 公众获取政策的详细信息获得 NIH 资助的临床试验的研究者 GCP 培训规划人体研究中关于受试者保护内容的培训
d
NIH-FDA 临床试验方案模板-V1.0 2017.04.07
<标题>
标题应易于相关工作人员记忆、识别，并且能够与其他方案标题区分，避免混淆。如果使用“短标题”（例如，用缩写代替研究标题，包括在此处，并且可以在本文档中代替完整标题使用），应简短、有特异性、清晰。
方案编号：<编号> 临床试验登记号（NCT）：<登记号，若有>
2.3.1 已知的潜在风险..............................................................8 2.3.2 已知的潜在获益..............................................................9 2.3.3 潜在风险和获益的评估........................................................9 3 研究目的和终点 ................................................................... 9 4 研究设计 ........................................................................ 12 4.1 总体设计 ...................................................................... 12 4.2 研究设计的科学原理 ............................................................ 12 4.3 剂量选择依据 .................................................................. 13 4.4 研究结束的定义 ................................................................ 13 5 研究人群 ........................................................................ 13 5.1 入选标准 ...................................................................... 14 5.2 排除标准 ...................................................................... 14 5.3 生活方式注意事项 .............................................................. 15 5.4 筛选失败 ...................................................................... 16 5.5 招募和保留策略 ................................................................ 16 6 研究干预 ........................................................................ 17 6.1 研究干预管理 .................................................................. 18 6.1.1 研究干预描述...............................................................18 6.1.2 剂量和给药.................................................................19 6.2 准备/处理/储存/职责 ........................................................... 19 6.2.1 药物接收和清点.............................................................19 6.2.2 剂型，外观，包装和标签.....................................................20 6.2.3 产品储存和稳定性...........................................................20 6.2.4 准备.......................................................................20 6.3 减小偏差的方法：随机化和盲法 .................................................. 20 6.4 研究干预的依从性 .............................................................. 21 6.5 合并治疗 ...................................................................... 21 6.5.1 抢救药.....................................................................21 7 研究干预中止和受试者中止/退出 ................................................... 22 7.1 研究干预中止 .................................................................. 22 7.2 受试者中止/退出研究 ........................................................... 23 7.3 失访 .......................................................................... 23 8 研究评估与流程 .................................................................. 24 8.1 疗效评估 ...................................................................... 24 8.2 安全性和其他评估 .............................................................. 25 8.3 不良事件和严重不良事件 ........................................................ 27 8.3.1 不良事件的定义.............................................................27

临床检验质量示范(允许总误差,允许CV和允许偏倚)

注： CVI=个体内生物学变异，CVwlab=室内变异系数，P95=第95%位数， P99=第99%位数，CCV=选定变异系数
二、质量规范
澳大利亚室间质评标准
检测项目血气项目 PO2
•优点： — 适用于大多数被测量 — 有客观的理论依据
•缺点： — 评价生物学变异数据的相关性和有效性 — 尚未建立基于我国人群的生物学变异数据库
二、质量规范
2A. 基于生物学变异的一般质量规范
不精密度的质量规范
• 在实际工作中，不精密度由室内质量控制计划对同一样品重复分析进行测量。
• 不精密度的组成：
2011)。 ● 误差分量具有相加性。
● 总误差（total error, TE）＞任何单个的误差。确定的总误差是分析
质量所应达到的，判断方法最终的可接受性。
● 总误差（total error, TE）能以不同的方式进行计算。
最常用的方式是偏倚和不精密度的线性相加。包括：（1）TE=偏倚+2s(或CV)；（2）TE=偏倚+3s(或CV)；（3）TE=偏倚+4s(或CV)；（4）TE=偏倚+1.65s(或CV)
Quality Laboratory
Process
良好实验室
Quality
Quality
过程
Improvement 质量改进
Standards
质量标准
Quality
Quality
Control 质量控制
Quality Specification
Assessment 质量评价
质量规范
一、质量管理
Q循环
• 最佳的性能 CVA＜0.25CVI
• 最低的性能 CVA＜0.75CVI

临床试验文献汇总

实习五临床疗效研究【目的】通过文献阅读，全面了解临床疗效评价的基本原理、用途、设计的主要内容及步骤。

【时间】2～4学时【内容】根据下列文献回答问题。

文献一莫沙必利治疗功能性消化不良的随机双盲对照研究枸橼酸莫沙必利是新近开发的消化道促动力药物。

本临床试验为了观察莫沙必利用于治疗功能性消化不良的疗效及安全性，结果报告如下。

【资料与方法】1．研究设计：本研究为新药Ⅱ期临床试验，采用随机对照双盲的临床试验设计方案，经复旦大学附属中山医院伦理道德委员会批准。

参加单位包括上海中山医院、瑞金医院、山东省立医院、青岛市立医院、江苏省人民医院、安徽医科大学第一附属医院。

2．病例选择：研究对象为功能性消化不良者。

入选标准：①年龄18～65岁；②具有早饱或上腹胀症状2级或以上并持续时间＞4周；③试验前4周内经胃镜检查排除胃肠道肿瘤、消化性溃疡；④B型超声检查排除肝胆道系统疾病；⑤试验前48小时内停用影响本试验的抗胆碱药物、解痉药和其他胃动力药物；⑥患者及其家属知情并同意接受本试验。

排除标准为：①妊娠或哺乳期妇女；②伴有其他严重疾病患者；③合并精神疾病或严重神经官能症患者；④不能表达主观不适症状者；⑤合并某些疾病不能停用抗胆碱药、解痉药物者。

用药过程中出现其他严重疾病或出现严重不良反应者按剔除处理。

3．随机化分组及干预：采用区组随机化方法，以每4例患者为一区组，通过计算机获取随机数字。

患者按进入先后获得编号，接受相应的药物。

试验组：枸橼酸莫沙必利片，5mg/片，由连云港豪森制药有限公司提供；对照组：多潘立酮片，10mg/片，西安杨森制药有限公司生产。

给药方法：试验组和对照组相同，每天3次，每次1片，餐前口服，疗程4周。

为达到双盲目的，将莫沙必利片做成多潘立酮相同外观，外包装上仅提供编号，由一名统计师制定随机区组表，将随机区组表交给药品管理者，在地区卫生机构监督下，将莫沙必利和对照组多潘立酮根据随机表上的分组分别贴上编号。

中华医学会生殖医学分会CSRM指引共识制定规范

推荐分级证据分级研究a1高质量meta分析rct系统回顾或误差风险极低的rct1较好的meta分析系统回顾或低误差风险的rctb1meta分析系统回顾或误差风险较大的rct2高质量的病例对照研究或队列研究的系统回顾高质量且极低误差风险的病例对照研究或队列研究并且因果关系可能性大2较好的且低误差风险的病例对照研究或队列研究因果关系的可能性中等c2高误差风险的病例对照研究或队列研究且不存在因果关系d3非分析型研究如病例报道病例系列gpp4专家意见a级
4
四个要素，一般含 15-20 个关键问题最佳。编写小组通过达成一致意见来决定最终的关键问题。 4. 系统文献检索和识别
证据的甄别和选择是回答关键问题的必不可少的步骤，首先是查阅现存的提出相同问题的指南。其次，关键问题应当作为关键词或检索词的形式，便于通过系统全面检索进行证据查询，避免偏倚。 1）现有指南共识查阅是否有现存的指南共识以供参考，推荐应用以下网址查询：
2. 正式的专家共识制定方法采用特尔菲法（delphi technique）、名义群体法（nominal-group technique）和共识会议法等方法。推荐采用共识会议法，由相关专家、群体、代表等以投票、排序或公开讨论等方式针对相关的研究证据进行评估，最终专家小组成员得出一致性程度较高的推荐意见。正式的专家共识指南制定法虽然回顾了相关的研究证据，但在制定推荐意见时没有相关证据质量评价，专家的主观意见仍占主导地位。（二）CSRM 专家共识制定的过程 1.题目的选定和申请
中华医学会生殖医学分会（CSRM）指南共识制定规范
中华医学会生殖医学分会
一、定义
指南共识类文章是指具有学术权威性的指导类文章，包括指南、规范、专家共识、草案等[1]。指南共识的制定，是通过系统评价对相关证据进行再评估和整合，并且考虑到利/弊后，经讨论达到一致性意见或提出最恰当的推荐意见并形成具有权威性的医疗文件，以帮助患者和医护人员做出临床诊疗重要决策。而实际工作中，指南共识并不适用于所有情况和患者，最终的诊疗决策是根据患者意愿、具体病情、医生认知等综合影响因素而制定。

ENA抗体联合检测血清免疫球蛋白、补体在SLE诊断中的价值研究

１３２
｛中国处方药第。卷第期
ＥＮＡ抗体联合检测血清免疫球蛋白补体在ＳＬＥ诊断中的价值研究
章伟，陈平，夏献颗（湘潭县人民医院，湖南湘潭４１１２２８）
・
临床研究・
【摘要】目的探析ＥＮＡ抗体联合检测血清免疫球蛋白、补体在系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）诊断中的应用价值。方法将２０１５年１月～２０１６年４月
补体水平与血清免疫球蛋白异常的现象】。为进一步探究ＥＮＡ率对照抗体与血清免疫球蛋白、补体在ＳＬＥ诊断中的应用价值，我院供更多参考信息。
１资料与方法１．１一般资料
对照组存在１例ＩｇＧ与１例ｃ３阳性，其他项目的检查结果其将研究组的各项指标与健康者对比，旨在为ＳＬＥ的临床治疗提均不存在阳性。研究组病例中自身抗体与血清免疫呈阳性，
作为研究组，对照组为２７例同期体检健康者。研究组中，男２０
ＳＬＥ属于自身免疫性疾病，其特点是存在多系统损害，并伴
例，女２５例；年龄１６～８０岁，平均（３７．５４ ±１２．１５）岁。对照组随多种自身抗体。现阶段，临床对于ＳＬＥ的致病因素尚未明确，中，男１４例，女１３例；年龄１７～８０岁，平均（３７．３４＋１０．４５）岁。但有可能与内分泌、感染、遗传等因素有关］。患者的临床症状研究组所有患者均满足ＳＬＥ的诊断标准，排除患有心、肝、肾疾通常为皮肤红斑、发热、关节痛等，另外还伴随血小板白细胞、贫病，感染以及肿瘤疾病者。两组性别、年龄差异无统计学意义（Ｐ血变少的症状，临床上容易出现误诊的情况，一般会误以为是单

基于美国FAERS数据库的阿巴西普不良事件信号挖掘与分析

基于美国FAERS 数据库的阿巴西普不良事件信号挖掘与分析高茂威 1 ＊，杨小娟 2，纵尚尚 1（1.皖北煤电集团总医院药学部，安徽宿州　234000；2.皖北煤电集团总医院药物临床试验机构办公室，安徽宿州　234000）中图分类号 R 969.3 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）15-1884-07DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.15.18摘要目的为阿巴西普的临床安全使用提供参考依据。

方法以美国FDA 不良事件报告系统（FAERS ）数据库为基础，以药品通用名“abatacept ”与商品名“Orencia ”作为检索关键词，检索首要怀疑药物为阿巴西普的药物不良事件（ADE ）信号，并采用比例失衡法中的报告比值比法和比例报告比值法以及Excel 2020软件对信号进行挖掘与分析。

结果共检索出阿巴西普ADE 报告93 189份，以女性病例（75.98%）为主，年龄主要集中于18～64岁（35.17%）；数据上报的主要国家为美国（47.41%）与加拿大（30.59%），上报的数量总体呈逐年递增的趋势。

共筛选出ADE 信号3 092个，其中与阿巴西普的药品说明书描述相似的是与原发疾病相关的ADE 信号，如类风湿性关节炎、关节痛、关节肿胀等；其次是与输液反应相关的ADE 信号，包括疼痛、乏力、皮疹等。

所有筛选出的ADE 信号共涉及27个系统器官分类，主要为全身疾病及给药部位各种反应，肌肉骨骼和结缔组织疾病，伤害、中毒和手术并发症，感染和侵袭类疾病，胃肠疾病，神经系统疾病，呼吸、胸腔和纵隔疾病，心脏疾病，良性、恶性和未特指的肿瘤，生殖系统和乳腺疾病等。

报告例数排前50位的ADE 信号中未被阿巴西普药品说明书收录的共有22个，包括乏力、药物不耐受、腹部不适、肿胀、红斑狼疮、周围肿胀、天疱疮、腹泻、肝酶升高与下呼吸道感染等。

结论临床在使用阿巴西普的过程中应格外注意感染及其致癌性，同时评估患者的呼吸及心血管系统疾病风险，当患者合并这2类基础疾病时，应权衡利弊后谨慎选用；此外，该药在神经、胃肠及生殖系统的ADE 也不容忽视。

交叉临床试验中的Williams设计及检验效能分析

ｌｍｓ计的随机化及样本量估计时的检验效能分析。ｉ设ａ
方法介绍及实例分析
ｑｅｃ）在试验对象上按各个时期（ｅｏ）ｕｎｅ，Ｐｒｄ依次实施ｉ理的作用。当交Ｔｅｔｔ，ｍｅ叉试验可使用的时期数与处理数相同时，可用拉丁常
设处理因素、时期、个体问的交互作用可以忽略，仅考虑一阶延滞作用，设，第个个体（为＝１．ｎ） … ，
在第ｉ序（＝１… ，）次ｉ，Ｓ的第ｚ时期（＝１．Ｐ采ｚ … ，）取了ｋ处理后的效应值，照有关统计学模型Ｊ交参，叉设计的结果可以表达为式（）１：
方设计的交叉试验，Ｗｉｉｓ计正是采用广义拉而ｌａ设ｌｍ
丁方以尽量少的受试者来均衡一阶延滞作用（滞作延用是指本时期处理的效应延续到了下一时期）的交叉设计，一般情况下当处理数目为偶数个时只需一个合适的拉丁方，则需要２个拉丁方。否上述案例中假设３×３交叉设计试验对象按时期依次安排处理Ａ，Ｃ，Ｂ，将其简记为ＡＣ，验对象所Ｂ试
ｙｆ＝＋＋ｐ＋Ａ研＋洲ｆ（）１
中国卫生统计２００９年２月第２卷第１６期
・
４・１
交叉临床试验中的Ｗｉｉｓ计及检验效能分析ｌａ设ｌｍ
王炳顺王筱金张伟明钱家麒
【提要】目的探讨交叉试验中的Ｗｉａｓｌｍ设计及其在临床试验应用时的随机化与检验效能分析。方法以临ｌｉ

美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床指南：成人的营养筛查、评定与干预

美国肠外肠内营养学会（ASPEN）临床指南：成人的营养筛查、评定与干预JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011 Jan;35(1):16-24.A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: Nutrition Screening, Assessment, and Intervention in Adults.Mueller C, Compher C, Ellen DM; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors.对营养不良患者的营养筛查、评定与干预，是营养诊疗的关键步骤（图1）。

“营养筛查”被美国肠外肠内营养学会（ASPEN）定义为“判断个体是否已有营养不良或有营养不良的风险，以决定是否需要进行详细的营养评定[1]”。

美国（医疗机构评审）联合委员会规定急症监护中心在收治患者后24小时内进行营养筛查[2]。

营养评定的目的是判断确有营养风险，或明显存在营养不良。

营养评定可提供改善营养状况的建议（例如：某些干预——膳食调整，肠内或肠外营养，或进一步医学评定）或再筛查的建议[3-5]。

“营养评定”被ASPEN定义为“使用以下组合诊断营养问题的全面方法：病史、营养史、用药史，体检、人体测量学方法、实验室数据”[1]。

营养评定提供营养干预的基础。

实际上，这些定义被联合委员会作为筛查工具，用来确定是否需要根据评定获得额外信息以提供干预[2]。

由营养支持临床医生进行的营养评定是一个严谨的过程，包括取得饮食史、病史、目前临床状况、人体测量数据、实验室数据、物理评估信息、日常功能和经济信息，估计营养需求，并在通常情况下，选择治疗方案。

临床技能、资源可用性和配置决定了实施临床营养评定的具体方法[6,7]。

循证《临床指南》对特定疾病和情况可能确定适合这些条件的评定参数。

循证医学五步骤

Cochrane Library
Dextran-related complications in head and neck microsurgery: do the benefits outweigh the risks? A prospective randomized analysis. Disa JJ, Polvora VP, Pusic AL, Singh B, Cordeiro PG Year: 2003

intervention likely to be different in this case because of the patient’s physiological or clinical characteristics? What is the patient’s absolute risk of an adverse event without the intervention? Is there significant comorbidity or a contraindication that might reduce the benefit? Are there social or cultural factors that might affect the suitability of treatment or its acceptability? What do the patient and the patient and the patient’s family want?
提出问题 (Question formulation) 搜寻证据 (Evidence search) 严格判读 (Critical appraisal) 恰当运用 (Evidence application) 评估结果 (Outcome evaluation)

2024版ESMO原版、中文幻灯[1]

幻灯中使用的图片和图表应该高质量、清晰度高，以便观众能够准确理解数据和信息。
适当的动画和过渡效果
适当的动画和过渡效果可以使幻灯更加生动有趣，但过多的动画和过渡效果可能会分散观众的注意力。
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常见错误及改进方法分享
文字过多
许多人在制作幻灯时容易犯文字过多的错误。改进方法是尽量简化文字，使用关键词和短语来代替长句。
考虑中西方文化差异，使翻译内容符合中文文
化背景和表达习惯。
中文表达优化建议
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简化表达
在保持准确性的前提下，尽量简化中文表达，使其更易于理
解和记忆。
2024/1/26
调整语序
根据中文表达习惯，适当调整语序，使句子更加自然流畅。
使用常用词汇
尽量使用常用词汇和短语，避免使用生僻字和晦涩难懂的词
颜色搭配不当
颜色搭配不当可能会使幻灯难以阅读和理解。改进方法是使用对比度适中、易于阅读的颜色搭配。
缺乏重点
如果幻灯缺乏重点，观众可能会感到困惑和无聊。改进方法是在幻灯中使用突出重点的技巧，如使用不同的字体、颜色或动画效果。
2024/1/26
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未来发展趋势预测
2024/1/26
人工智能辅助设计随着人工智能技术的发展，未来幻灯制作可能会更加智能化，人工智能可以辅助设计师进行布局、配色和文字排版等方面的设计。
2024/1/26
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中文幻灯翻译与制作
2024/1/26
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翻译原则与技巧探讨
准确性
专业性
语言流畅性
文化适应性
确保翻译内容准确无误，忠实于原文，避免歧义
和误解。

国外Ⅳ期临床研究

国外Ⅳ期临床研究陈志刚甄健存Ⅳ期临床研究通常是指对已获得市场注册的药物的临床研究，也常被称作“上市研究”或“经验研究”，它涵盖很多注册后的研究项目。

医药经营部门为了鼓励医生使用新药而推行的“推广研究”或“观察研究”，并不是严格意义上的临床研究。

有时Ⅳ期研究的概念也与上市后药品的监测，即对已上市药物的安全性监察相混淆。

事实上Ⅳ期研究是监察程序的一部分，但其目的除了包括确定安全性以外，还包括研究功效或有效性等。

本文将论述Ⅳ期研究的目的、特点和注册后研究中有关GCP标准的适用性。

1 研究目的广义地讲，Ⅳ期临床研究的意义是扩展对新药疗效的了解并且确保药物在常规临床应用中对广泛人群的安全性。

药物的疗效在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中已经用经严格选择的人群表现出来了，但药品被投放市场后，其在广泛人群中的疗效仍然是未知的，得出的结论不能直接地推广到一般人群。

Ⅳ期临床试验中受试者为广泛人群，包括注册前临床研究通常排除的老年受试者，因而它更能贴切地反映实际的临床情况。

Ⅳ期研究的第2个目的是考察新上市药品与其他治疗方法相比有何优点，Ⅲ期试验的意义是显示药物的生物活性和临床功效，因此需要尽可能地将其与安慰剂组或未经治疗组做对比；而Ⅳ期试验的意义是描述药物的有效性，因此需要将其与各种疗法做比较。

见表1。

表1 不同类型研究的主要内容Ⅳ期研究的第3个目的是针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案（如剂量）、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。

Ⅳ期研究更重要的目的是将一种新药推广到常规的临床工作中。

这种举措不仅具有商业性，还有严密的科学性和伦理基础。

事实上如果医生对一种药物的特点不了解，那么即便是优良的药物也不会被使用。

有一些针对已知有效并且安全性良好的药物的大型研究，其目的就是为了消除持怀疑态度的医生的疑虑，增强医生对该药的了解，进而推广药物。

国内临床试验参与意愿分析及招募启示

S A R C-F:a s y m p t o m s c o r e t o p r e d i c t p e r s o n s w i t h s a r c o p e n i a a t r i s k f o r p o o r f u n c t i o n a l o u t c o m e s[J].J C a c h e x i a S a r c o p e n i aM u s c l e,2016,7(1):28-36.[36] D E S P I E G E L E E R A,B E C KWÉE D,B A U T MA N S I,e t a l.P h a r m a c o l o g i c a l i n t e r v e n t i o n s t o i m p r o v e m u s c l e m a s s,m u s c l e s t r e n g t h a n d p h y s i c a l p e r f o r m a n c e i n o l d e r p e o p l e:a n u m b r e l l a r e v i e w o f s y s t e m a t i c r e v i e w s a n d m e t a-a n a l y s e s[J].D r u g sA g i n g,2018,35(8):719-734.[37] G R G I C J,S C H O E N F E L D B J,D A V I E S T B,e t a l.E f f e c t o fr e s i s t a n c e t r a i n i n g f r e q u e n c y o n g a i n s i n m u s c u l a r s t r e n g t h:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d M e t a-a n a l y s i s[J].S p o r t s M e d,2018,48(5):1207-1220.[38] B U C H A,K I S O,C A RM E L I E,e t a l.C i r c u i t r e s i s t a n c e t r a i n i n gi s a n e f f e c t i v e m e a n s t o e n h a n c e m u s c l e s t r e n g t h i n o l d e r a n dm i d d l e a g e d a d u l t s:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].A g e i n g R e s R e v,2017,37:16-27.[39] M I Y A C H I M,K AWA N O H,S U G AWA R A J,e t a l.U n f a v o r a b l ee f f e c t s o f r e s i s t a n c e t r a i n i n g o n c e n t r a l a r t e r i a l c o m p l i a n c e:ar a n d o m i z e d i n t e r v e n t i o n s t u d y[J].C i r c u l a t i o n,2004,110(18): 2858-2863.[40] V L I E T S T R A L,H E N D R I C K X W,WA T E R S D L.E x e r c i s ei n t e r v e n t i o n s i n h e a l t h y o l d e r a d u l t s w i t h s a r c o p e n i a:as y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].A u s t r a l a s J A g e i n g, 2018,37(3):169-183.[41] L O Z A N O-MO N T O Y A I,C O R R E A-PÉR E Z A,A B R A H A I,e t a l.N o n p h a r m a c o l o g i c a l i n t e r v e n t i o n s t o t r e a t p h y s i c a lf r a i l t ya n d s a r c o p e n i a i n o l d e r p a t i e n t s:a s y s t e m a t i c o v e r v i e w-t h eS E N A T O R P r o j e c t O N T O P S e r i e s[J].C l i n I n t e r v A g i n g,2017, 12:721-740.[42] W E I N,N G G Y F.T h e e f f e c t o f w h o l e b o d y v i b r a t i o n t r a i n i n go n q u a d r i c e p s v o l u n t a r y a c t i v a t i o n l e v e l o f p e o p l e w i t h a g e-r e l a t e d m u s c l e l o s s(s a r c o p e n i a):a r a n d o m i z e d p i l o t s t u d y[J].B MC G e r i a t r,2018,18(1):240.[43] R O B I N S O N S M,R E G I N S T E R J Y,R I Z Z O L I R,e t a l.D o e sn u t r i t i o n p l a y a r o l e i n t h e p r e v e n t i o n a n d m a n a g e m e n t o f s a r c o p e n i a?[J].C l i n N u t r,2018,37(4):1121-1132. [44]汪春华,黄艳,臧晓鹭.干预映射用于老年患者预防跌倒自我管理的效果评价[J].护理学杂志,2017,32(21):5-8. [45]田露,陈英.老年患者跌倒自我管理研究进展[J].中国护理管理,2019,19(6):919-923.(收稿日期:2023-10-13;修回日期:2024-01-29)(本文编辑郭海瑞)国内临床试验参与意愿分析及招募启示梁梦音,梁嘉恩,张恩恩,陈玲玲,刘玉红摘要通过归纳总结国内临床试验参与意愿的现状及其影响因素,探讨改善国内招募策略的方向㊂为改善国内临床试验的招募策略提供有益的思路和建议,进一步促进我国临床试验事业的发展和进步㊂关键词临床试验;参与意愿;招募策略K e y w o r d s c l i n i c a l t r i a l;w i l l i n g n e s s;r e c r u i t m e n t s t r a t e g yd o i:10.12104/j.i s s n.1674-4748.2024.03.009临床试验泛指以人为研究对象的科学研究,以疾病的预防㊁诊断㊁治疗㊁恢复㊁预后㊁病因探寻及健康维护为主要目的,作为医学科学研究的重要环节是连接基础研究与临床实践的桥梁㊂由于拥有庞大的人口基数和广泛的疾病谱系,我国正逐步成为全球最重要的基金项目广州市科技计划项目,编号:201803010066㊂作者简介梁梦音,护师,本科,单位:510000,中山大学中山眼科中心临床研究中心眼病防治国家重点实验室广东省眼科视觉科学重点实验室;梁嘉恩㊁张恩恩㊁陈玲玲㊁刘玉红(通讯作者)单位:510000,中山大学中山眼科中心临床研究中心眼病防治国家重点实验室广东省眼科视觉科学重点实验室㊂引用信息梁梦音,梁嘉恩,张恩恩,等.国内临床试验参与意愿分析及招募启示[J].全科护理,2024,22(3):435-438.临床试验基地之一[1]㊂近年来,我国临床试验数量不断增加,在C l i n i c a l T r i a l s.g o v注册的临床试验接近40000项,但是能顺利结题的项目还不到30%㊂在实施过程中,招募面临着严峻的挑战,招募不到足够的受试者是首要难题和痛点,也是导致试验进展受阻甚至结果无效的常见原因[2]㊂为了解决这一问题,鼓励更多潜在对象支持临床试验以推动研究成果落地,深入了解个人参与临床试验的意愿和影响因素是必要的㊂因此,本研究旨在通过对相关文献进行归纳㊁整理和评述,全面了解我国居民参与临床试验的意愿㊁影响因素和看法,以期能够为改进招募策略㊁加快受试者入组以及促进临床试验的顺利开展提供与我国国情相符的理论框架和实践指导㊂㊃534㊃全科护理2024年2月第22卷第3期1潜在受试者参加临床试验的意愿有关癌症病人及其家属参与临床试验意愿的研究结果显示,最高意愿为93.3%[3],最低意愿为40.7%[4]㊂除了常规的对症治疗临床试验,癌症病人也表现出参与其他类型临床试验的意愿㊂有研究显示,59.2%和57.6%的癌症病人分别愿意参加个人和群体心理治疗临床试验,这表明癌症病人对非癌症类临床试验也持支持态度[5]㊂而在非癌症病人中,参与临床试验的意愿最高可达80%[6],最低为12.50%[7],整体参与意愿相对于肿瘤及其家属较低㊂此外,临床试验尤其是Ⅰ期临床试验的开展还需要广大群众或健康人群的支持,相关研究显示公众对临床试验的接受度从52.8%到12.0%不等,显示出较低的意愿[8-12]㊂2社会人口学特征与意愿的关系多项国内研究明确了与医务人员的良好关系是最明显影响参与意愿的社会人口学特征之一㊂这些研究指出,受访者对医生的信任度越高,对医务工作者的印象越好,参与意愿越高,并且医生的推荐或者医护人员的关注对参与意愿具有促进作用[6,13-17]㊂此外,虽然曹烨等[18]没有运用统计学方法来捕捉影响参与意愿的因素,但他们提出了什么因素对其参加临床试验起关键作用的问题,在受访者的回答中, 医生的建议占40.3%㊂如果医生推荐㊁医生详细解释试验的副作用及应对方法,或者专家参与并由医生负责招募,调查对象的参与意愿会有所提高,或者会改变原本的想法考虑参加临床试验[3,9,19]㊂这从另一个角度反映了公众对医生的信任,并提示医生在试验招募中发挥着举足轻重的作用㊂教育水平也是主要的影响因素之一㊂研究表明,受访者的教育水平㊁学历和文化程度越高,参与意愿度越高,可能与其对临床试验的理解能力较强相关[5,14,17,19-21]㊂此外,男性[8,22]㊁低收入[6,13,19,21]㊁年轻[13,19]㊁就医压力大[19,20]㊁病情进展或癌症复发[23-24]㊁对试验认知越深[14,20-22]㊁丰富的临床试验参加经验[11,14,22,25]㊁亲属或本人从事医药相关工作[8,14,19]也是值得关注的重点,提示拥有以上特征的人群参加临床试验的可能性越大㊂值得注意的是,婚育状况也是社会人口学特征之一,有研究分别探讨了其与参与意愿的关系,已婚或与另一半共同生活的受访者参与医学研究的可能性较低[8],有孩子或者配偶的肿瘤病人更有可能参加临床试验[17,24],结果差异可能与研究对象的心理负担和生活压力有关㊂一项质性研究通过深度访谈和计划行为理论构建了健康受试者重复参加临床试验意愿的影响因素模型[26]㊂该研究发现,评价性信念和情感性信念(如能够轻松地得到物质报酬信任参加过程愉快和感知到参加试验的价值 )影响了重复参加的意愿㊂同时,社群支持和自我认同(如来自重要他人的支持及重要他人的参加经历 )也是影响因素之一㊂此外,自我效能感和风险控制(如自身的专业知识和经验知识和对参加试验风险的控制 )也能预测是否愿意参加下一次临床试验㊂特殊群体职业受试者被认为对参与临床试验具有较高意愿,其将参与试验视为一项工作,并更有可能参与后续试验[22]㊂3参加临床试验的看法3.1愿意参加临床试验的原因根据分析,个人利益驱动是潜在受试者参加临床试验的主要原因㊂研究表明,受试者参与临床试验的主要动机是希望接受新的㊁前沿的㊁最佳的或更有效的治疗方法 [3,6,11-14,17-18,20,23-24,27-34],这与临床试验推动新药物和新疗法进入临床应用的目标相一致㊂受访者还表示,他们可能会因为医生的建议㊁对医生的信任或为了满足医生的期望而参加临床试验,再次强调了建立和谐的医患信任关系对提高招募效率的重要性[5,6,8,13,21,23-24,29-33,35]㊂其他个人利益驱动的因素包括免费获得药物及检查 [5,13-14,21,30,32-33]和就诊便利或更好的医疗护理服务 [12-14,24,28,30,33]㊂过去人们对参加临床试验的看法通常是能获得额外的补助或赚钱 ,特别是对于特殊受试者,如健康受试者,超过90%的人承认参加临床试验是出于对金钱的迫切需求[22]㊂在儿童临床试验中,监护人同意子女参加临床试验的一个重要原因是减轻经济负担 ,病人特别是肿瘤病人也可能因为经济补偿考虑参加临床试验[3,12,14,17]㊂对于某些病人来说,临床试验可能是最后的选择,当目前治疗方法无效时会考虑参加临床试验[18]㊂这反映了许多癌症病人对治疗的被动接受态度㊂利他主义一直是西方国家受试者参与临床试验的主要动力因素㊂近年来,随着临床试验宣传的普及和国民素质的提高,国内受访者也希望通过参加临床试验为医学事业做贡献或帮助病人获得新的治疗手段 [6,9,11,20,22,28,30,34]㊂3.2拒绝参加临床试验的原因潜在受试者拒绝参加临床试验的最主要原因是对新药或新疗法的未知有效性 [3,6,9,11,13-14,18,20-22,28,30-31,33-36]和潜在风险性 [3,12-14,18,21,23,28,30-31,35-36]的担忧㊂担心药物安全性㊁不良反应或副作用以及潜在风险和担心疗效不佳或疗效未知往往令受访者对参加临床试验望而却步㊂一些潜在受试者可能对临床试验了解较少, 对试验不了解或偏见不敢尝试或不愿意当小白鼠认为相关法律法规不完善,权利得不到保障或担㊃634㊃C H I N E S E G E N E R A L P R A C T I C E N U R S I N G F e b r u a r y2024V o l.22N o.3心权益受损和分配到对照组或安慰剂组所占比例也比较高[3,5-6,11-12,14,18,23,28,30-31,33-34]㊂此外,随访安排对个人生活的影响是一个不可忽视的阻碍,如额外访视影响生活复诊或检查频繁或没有时间/浪费太多时间和精力 [3,11,13,20,22,36]㊂与国外相比,我国受试者对个人隐私泄露的担忧较少,只有少数研究提及,而住院病人对隐私泄露总体上持中立态度[21]㊂4改进招募策略为提高临床试验的入组率和加快项目进展,主动邀请潜在受试者参与试验是一项有效的措施㊂在这一过程中,需要充分考虑人口学特征㊁决策动机和担忧对参与意愿的影响,并从中确定招募的重点,以满足潜在受试者的需求并解决困难㊂这符合目前以以受试者为中心的试验理念㊂以下是根据纳入的研究总结出的几点建议㊂4.1建立信任的医患关系在我国的医生-家庭-病人关系模式下,病人和家属往往选择相信医生的建议㊂因此,招募过程中建立与医护人员的信任关系至关重要㊂研究调查中的受访者们经常提及通过医生或护士的推荐参加临床试验㊂因此,通过配备有资质和经验的医务人员来介绍临床试验,有助于建立良好的项目印象,减少潜在受试者的抵触心理,并通过提供医学支持和准确解答提问来减轻他们的焦虑,有利于建立潜在受试者对研究者和项目的信任,进而增加他们参与临床试验的积极性㊂加强培养专职研究型医护人员应成为未来的重点工作㊂定期开展临床研究和伦理培训,以提高研究者的专业素养,并鼓励医护人员积极参与招募工作,以充分发挥其在建立信任方面的作用㊂4.2发挥家庭支持的积极作用在我国传统社会中,家族血脉是重要的纽带㊂在面临重大决策时,中国人倾向于在家庭单位内进行讨论,并在家人的意见和看法影响下做出决定㊂对于Ⅰ期临床试验的潜在受试者而言,如果得到家人的支持,他们更愿意参与试验,并对项目更有信心㊂此外,家庭支持可以减少担忧和焦虑,并提高随访期间的依从性[9]㊂在慢性病病人的自我管理中,家属在膳食调理㊁积极运动和心情调整方面起到了支持㊁鼓励和监督的作用㊂家属的参与可以有效提高病人的治疗依从性,并对疾病控制和参与临床试验的意愿产生重要影响[16]㊂因此,在招募过程中,为了更好地发挥家属的作用,可以考虑邀请家属参与知情同意过程㊂让他们了解试验的目的和意义,鼓励其参与沟通并随时提问,争取他们的支持和配合㊂此外,在日常的科普宣教中,除了面向病人,也应向家属普及临床试验的基本知识㊂潜在受试者相对更容易接受通过家属传达的临床试验信息,可能会产生事半功倍的效果㊂4.3加强科普宣教和个性化沟通科普宣教可以通过强化临床试验的认识,消除人们对临床试验有效性和未知性的焦虑㊂因此加强宣传推广,提供多种途径让公众全面了解临床试验,应是招募策略坚持的重点㊂1)继续发挥传统媒介的作用:如举办科普讲座时,除了常规邀请临床试验相关工作人员,还可以邀请参与过临床试验并有良好体验的受试者分享他们的经历,以更贴近受试者的需求;建立临床研究信息管理门户,方便公众随时查阅相关信息;投放公益广告,使公众以平常心对待临床研究的理念㊂2)邀请有资质的医生通过大众社交平台(如微信公众号)制作情景短视频,生动直观地介绍临床试验的各个环节㊂此外,在展示临床试验的正面形象的同时,也需要针对招募对象进行细致的普及工作,以实现更准确有效的招募效果㊂知情同意过程是一种特殊形式的宣教,医护人员应给予充足的时间向病人解释㊁回答问题,并提供详细咨询的机会㊂在知情同意过程中,教育时机㊁宣教内容和沟通技巧需要个性化,而不是模式化㊂针对不同的受试者,根据其人口学特征㊁社会经济背景或疾病状态采用不同的沟通方式[5,12,16-17,19-20,27,33]㊂例如,对于学历较高㊁中青年人群,应清晰阐述和回答可能的获益和风险;对于学历较低的人群,应以通俗易懂的方式介绍临床试验的优缺点,避免使用过于专业的术语;对于来自经济和医疗水平较低地区的潜在受试者,医护人员要公平公正地保障他们的利益和待遇,积极获得他们的信任,尽量消除他们的不安感;对于就医压力较大的人群,在知情告知过程中,重点强调利弊,让其在充分了解后做出慎重选择㊂改善国内临床试验的招募策略需要综合考虑医患关系㊁家庭支持㊁科普宣教㊁个性化沟通和提供支持等因素㊂通过有效的措施和策略,可以提高临床试验的招募效率,加快项目的进展,为病人提供更好的治疗选择㊂5小结临床试验数量增多与成果落地困难之间的矛盾不可忽视㊂了解潜在受试者的参与意愿㊁尊重他们的选择并采用人性化的招募手段,可以维持积极态度并鼓励他们主动参与,形成良性循环招募体系㊂根据以以受试者为中心的试验理念,考虑人口学特征㊁决策动机和担忧对参与意愿的影响,并从中确定招募的重点,能够提高临床试验的入组率和加快项目进展㊂在未来㊃734㊃全科护理2024年2月第22卷第3期的研究中,可以进一步探索如何优化招募策略,满足潜在受试者的需求,并解决他们的困难,以促进临床试验的顺利进行㊂参考文献:[1]陈彬彬,楼丽霞,叶娟.中国眼病疾病负担现状及三十年变化趋势[J].浙江大学学报(医学版),2021,50(4):420-428.[2] 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柳氮磺胺吡啶治疗冰醋酸诱导小鼠急性腹膜炎的作用机制

.论著•柳氮磺胺吡啶治疗冰醋酸诱导小鼠急性腹膜炎的作用机制宋笑飞，宋玉成(河南省人民医院胃肠外科郑州大学人民医院河南大学人民医院，郑州450003)摘要：目的应用冰醋酸诱导小鼠急性腹膜炎模型，探讨柳氮磺胺吡啶治疗小鼠急性腹膜炎的作用机制。

方法60只C57B L/6雌性小鼠随机分为空A对照组、模型组和高、低剂量治疗组，每组15只。

高、低剂量治疗组分别以200、100 m g/kg柳氦磺胺吡啶灌胃3 d后，高、低剂量治疗组和模型组使用体积分数1%冰醋酸腹腔注射诱导小鼠产生急性腹膜炎模型，空白对照组腹腔注射相同体积生理盐水；高、低剂量治疗组继续给予柳氮磺胺吡啶灌胃1周.模型组、空白对照组以相同体积生理盐水灌胃1周；E录分析各组小鼠疾病活动指数（disease activity index, D A I)。

采用H E染色观察各组小鼠肠道结构变化并进行组织学评分。

采用E L I S A法检测各组小鼠肝脏、回肠组织谷胱甘肽（glutathione，G S H)、丙二酵（malona丨dehyde，M D A)含及血清肿瘤坏死因子-a( tumor necrosis factor-a，T N F-a)、白细胞介素（interleukin-6 •】L)-6和I L-平；采用Western h lo t法检测各组小鼠回肠组织核转录因子-k B通路中相关蛋白p-p65、p65'i>lK：B、k B 相对表达量。

结果实验1〜7 d,模型组、低剂M治疗组、高剂量治疗组小鼠D A I均高于空内对照组（/><0. 05),低、高剂M治疗组小鼠D A1均低于模型组（P C0.05);实验2〜7 d,高剂量治疗组小鼠D A1低于低剂量治疗组（P C0.05)。

模型组小鼠肠黏膜损伤严重，高、低剂量治疗组小鼠肠道结构基本完整；模型组、低剂量治疗组、高剂量治疗组小鼠冋肠组织组织学评分、肝脏和回肠组织M D A含量及血清T N F-a、IL-l(3水平均高于空内对照组（P C0.05),模型组高于低、高剂量治疗组（P<〇. 05),低剂量治疗组高于高剂量治疗组（P<〇. 05);模型组、低剂量治疗组、高剂量治疗组肝脏和冋肠组织G S H含量均低于空白对照组（P<0.05),模型组低于低、高剂量治疗组（P<0. 05) •低剂量治疗组低于高剂量治疗组(P<0.05);回肠组织p-p65、p65、p-IK B蛋白相对表达量在模型组（0. 78±0. 13、0. 74±0.09、0. 89 + 0. 16)、低剂M治疗组(0. 63±0.07、0. 57±0. 11、0. 62±0.15)、高剂量治疗组（0. 42±0.10、0. 25±0.08、0. 50±0.02)均高于空闩对照组(0. 35±0. 04、0. 19±0. 05、0. 45±0. 03)(P<0. 05),模型组高于低、高剂量治疗组（P<0. 05),低剂量治疗组高于高剂量治疗组（P<〇. 05);回肠组织I k B蛋内相对表达量在模型组（0. 28±0. 04)、低剂量治疗组（0. 49±0.06)、高剂量治疗组(0. 65±0. 02)均低于空白对照组（0. 73±0. 14)(P<0. 05),模型组低于低、高剂量治疗组（P<0. 05),低剂量治疗组低于高剂M治疗组（P<〇.〇5)。

临床科研中常用统计方法的选择与应用-陈卉

38
两指标间的相关分析
通过散点图观察是否存在相关趋势、趋势是否为直线、有无异常点选择相关系数
两变量服从正态分布：Pearson相关系数两变量不服从正态分布或为等级数据：Spearman相关系数
39析
直线相关？
41
回归分析
因变量类型连续变量二值变量时间变量可选用的方法多元线性回归 Logistic回归 Cox回归
4
完全随机设计——单因素试验设计
从不同人群中随机抽样进行对比观察
73例骨质疏松症患者为本院门诊及住院病人，正常对照组50例，为本院健康体检者
将研究对象随机分配到各个实验组进行观察
将73例患者采用随机对照法分成2组，一组给予密钙息和钙剂治疗，另一组给予安慰剂对照
完全随机设计可以是两组或多组，每组例数应尽可能相等
16
完全随机设计的多样本定量资料
每个组均正态且多个组间的方差具有齐性：单因素方差分析否则：Kruskal-Wallis秩和检验
17
方差分析后多个样本均数间多重比较
SNK-q检验：适用于多个样本均数两两之间的全面比较 LSD检验：适用于一对或几对在专业上有特殊意义的样本均数间的比较 Dunnett检验：适用于多个实验组与一个对照组均数差别的多重比较
6
配对设计
将条件相同的受试对象配成对子，在对子内部将两个受试对象随机分配到2个组进行观察（异体配对设计）
将16只大白鼠按性别、体重等配成8对，每对中的两只动物随机分配到正常饲料组和维生素E缺乏组，测定肝中维生素A的含量
7
重复测量试验设计
对一组或多组受试对象，在多个不同的时间点上，对每个个体重复观测同一指标的实验值