氯吡格雷抵抗的机制
为了抗血栓，氯吡格雷彻底拔了血小板的“网线”
为了抗血栓，氯吡格雷彻底拔了血小板的“网线”
如果这个世界上更没有血栓性疾病……
没有如果。与其等着血栓把心脏或是脑子里的血管给堵上，不如搞好预防。说起抗血栓的预防用药，氢氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛等抗血小板药物，是不得不讨论的主力军。
血小板，是友军还是敌军？
村里有那么一群小青年，平日里习武论剑、锻炼身体，有耍大刀的，有打靶的，还有练胸口碎大石的。平安无事时，一天天也就这么混着过，一旦村子里有个风吹草动，这帮小青年就忙活起来了：有坏人进村了，他们一拥而上给干掉；村子里有红白喜事，他们抢着去抬轿子吹唢呐；村子里的灌溉渠溃坝了，他们会舍生取义，用自己的身躯堵住溃口。
就当这个村，是人体的某个组织，血液中的各种白细胞、以及个头小小的血小板，就是村子里的那群小青年。白细胞负责构建起血液中的防御系统，清除身体中衰老的细胞；血小板的首要任务，则是在血管出现破溃的时候，参与凝血的过程，形成凝血块，封堵出血口。
一个血小板的一生，通常是沉默的一生：平均寿命一周，从出生到最后在脾脏里走向终点，啥也没干，就这么静悄悄地来，静悄悄地去。
一个血小板的一生，要么一事无成，要么轰轰烈烈，没有中间状态。它们一旦被激活，就会冲着血液凝固去，同时把自己化成凝血块的一部分，结束自己生命的同时完成自己的使命。
按理说，血小板这种刚烈的行为，在血管内不会发生。这是因为血管内的血小板通常处于非活化状态，不会触发凝血进程。
咱就当做此时的血小板，都睡着了吧。
“唤醒”血小板的方法有很多。遇见破损的血管内皮，或是遇见身体内没有出现过的异物，甚至是血流的速度出现了迟缓，都会激活血小板。
氯吡格雷片机制
氯吡格雷片机制
氯吡格雷片机制是一种药物作用机制，主要涉及抑制血小板的聚集，从而预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。以下是关于氯吡格雷片机制的详细解释。
首先，氯吡格雷是一种血小板抑制剂，其主要作用机制是通过选择性地抑制ADP（二磷酸腺苷）与血小板受体的结合，从而抑制血小板的聚集。ADP是一种在血小板活化过程中起重要作用的物质，它能够促进血小板的聚集和活化。氯吡格雷通过阻断ADP与血小板受体的结合，能够有效地抑制血小板的聚集，从而减少血栓的形成。
其次，氯吡格雷的作用不仅仅局限于抑制ADP诱导的血小板聚集。它还能够通过阻断其他激动剂诱导的血小板聚集，进一步减少血栓的形成。这种广泛的抑制作用使得氯吡格雷在预防和治疗动脉粥样硬化血栓形成方面具有显著的效果。
在临床上，氯吡格雷主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如心肌梗死、缺血性脑卒中、外周动脉疾病等。通过抑制血小板的聚集，氯吡格雷能够有效地减少这些疾病的发生和发展，提高患者的生活质量。
然而，需要注意的是，氯吡格雷在使用过程中可能会引起一些不良反应，如出血等。因此，在使用氯吡格雷时，需要根据患者的具体情况和疾病类型进行个体化的剂量调整，并密切监测可能出现的不良反应。
此外，氯吡格雷的吸收和代谢主要发生在肝脏，因此肝功能异常的患者在使用氯吡格雷时需要注意调整剂量或避免使用。同时，氯吡格雷与其他药物的相互作用也需要关注，以避免可能的药物相互作用导致的不良反应。
总之，氯吡格雷片机制是一种通过抑制血小板聚集来预防和治疗动脉粥样硬化血栓形成的药物作用机制。它在临床上具有广泛的应用价值，但需要注意可能的不良反应和药物相互作用。通过合理的使用和管理，氯吡格雷能够为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
基因检测指导氯吡格雷用药意义及个体化用药分析
基于CYP2C19 基因多态性的氯吡
格雷用药方案
CYP2C19 超快代谢型和快代谢型患者可以常规使用氯 吡格雷；中代谢型和慢代谢型患者则考虑换用其他抗 血小板药物，并结合患者的实际情况作出判断。一般 情况使用普拉格雷或者替格瑞洛替换氯吡格雷，而对 于出血风险较高的患者，如高龄、卒中史、出血史、 血小板功能降低等，则建议选用其他不受 CYP2C19 基 因多态性影响的抗血小板药物（西洛他唑，替罗非班， 奥扎格雷。）
病例3
本次因头晕入院，患者入院后见宣教资料中提到服用 氯吡格雷的患者可做基因检测明确基因型，于是要求 进行基因检测，基因检测结果提示患者基因型为携带 一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的杂 合子，属中间代谢型，该代谢类型通常需要服用氯吡 格雷225 mg或者换用替格瑞洛才能达到疗效，医师考 虑到患者年龄偏大，且联合应用拜阿司匹林，辅检结 果亦未见支架内血栓形成，若随意加大剂量，容易诱 发出血事件，故未予改变剂量，延续之前治疗方案， 患者病情好转出院。
病例2
患者，男，67岁，因“头晕伴恶心、呕吐一天”入院。
入院诊断：后循环缺血、腔隙性脑梗塞、高血压病2级 极
高危组。
患者1年前确诊冠心病，医生建议其口服拜阿司匹林（100 mg/d）作为冠心病二级预防，但患者服药后出现恶心呕吐 等胃肠道不适反应，遂自行停药。本次入院，准备给予氯 吡格雷片进行脑梗塞合并冠心病的二级预防，用药前，为 患者行氯吡格雷基因检测，检测结果提示该患者携带两个 突变的功能缺失型等位基因，为CYP2C19慢代谢型，对于这 类患者，氯吡格雷活性代谢物下降，不能充分抑制血小板， 药物疗效降低，可考虑换药或增加氯吡格雷剂量，于是停 用氯吡格雷，改用替格瑞洛口服。
胡大一：说说氯吡格雷抵抗
胡大一：说说氯吡格雷抵抗
2017年
“
血栓是导致急性心肌梗死、心脏猝死、不稳定心绞痛、缺血性卒中“压死骆驼的最后一根稻草”，没有血栓形成，就没有这些致残/致死的急性事件。
支架是一种金属异物，它是靠机械扩张的力量，扩破血管壁上的动脉粥样硬化斑块，实现减轻或消除解剖学上动脉粥样硬化斑块导致的血管狭窄。但它付出的代价是导致斑块的破裂。一旦斑块破裂，就使有凝血作用、形成血栓的血小板在破裂处激活聚集，形成血栓。因此，在冠心病不稳定时，如心绞痛恶化加重，或急性心肌梗死和支架植入前后，单用阿司匹林一种抗血小板预防血栓的药物，疗效不够，需要联合用另一类机制不同的抗血小板药物，实施“双抗”（双重抗血小板药物）。
多年来，阿司匹林联合使用氯吡格雷（P2Y12受体拮抗剂）有累计的充分证据，比单用阿司匹林可明显减少上述临床情况的血栓形成。虽在一定程度上增加缺血，但不明显增多严重出血和致命性出血，而且氯吡格雷已进入医保多年。
百年老药阿司匹林的作用相对恒定，在不同的患者疗效的变异性较小，对阿司匹林无效的患者较少。而氯吡格雷系无活性的前体药物，其口服后的吸收和代谢受到体内不同生物酶系的影响。因此，当氯吡格雷的吸收和代谢通路的相关基因发生变异后，不同患者个体对它的反应可能不同，即可能一些患者服用它时，疗效较差，于是提出了“氯吡格雷抵抗”的问题。
在“精准医学”热潮助推下，欧美国家先行，我国心血管领域紧追不舍，花巨大费用，开展对患者氯吡格雷的基因型检测。试图通过检测，“精准”发现“氯吡格雷抵抗”的患者，用新的成本更高的新药普拉格雷和替格瑞洛（我国现用的主要是后者）替代氯吡格雷。
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⽂章
氯吡格雷是⽬前临床常⽤⾎⼩板受体P2Y12抑制剂[1]，属噻吩并吡啶类⽆活性前体药物，其经肝脏细胞⾊素酶P450系统代谢后，转化为活性产物，通过阻断⼆磷酸腺苷（ADP）受体抑制⾎⼩板聚集，进⽽阻⽌病理性⾎栓形成。氯吡格雷在临床被⼴泛应⽤于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和经⽪冠状动脉⽀架植⼊术（percutaneous coronary stent implantation，PCI）后患者，可显著降低ACS⾮⾎运重建患者的病死率及其他⼼⾎管事件发⽣率[2]。
然⽽，临床研究发现，在服⽤常规剂量的氯吡格雷患者中，有4%～30%在24⼩时内达不到预期的抗⾎⼩板作⽤[3]。这类患者在服⽤常规剂量的氯吡格雷后仍有很⾼的⾎⼩板反应性，容易发⽣⼼⾎管事件[4]。有专家把该现象称为氯吡格雷⽆反应[5]、氯吡格雷低反应、或统称之为氯吡格雷抵抗[1,6,7]。
发⽣氯吡格雷抵抗的可能机制主要有外在和内在两⽅⾯因素：外在因素包括患者的⽣活习惯（如吸烟[8]/饮酒）、⽤药依从性及药物—药物相互作⽤[9]等；内在因素主要是个体遗传差异[3,10]。氯吡格雷需经肠道P-糖蛋⽩转运体转运后吸收⼊⾎，在肝脏经细胞⾊素P450酶代谢转化⽣成为有活性的产物。其活性代谢产物选择性地、且不可逆地与⾎⼩板表⾯受体P2Y12结合，从⽽发挥抗⾎⼩板活性的作⽤[11]。因此，转运体、药物代谢酶和受体的基因多态性均可能与氯吡格雷抵抗有关[12]。其中，药物代谢酶的基因多态性是影响氯吡格雷疗效的主要因素，也是近年来国内外研究最多的因素。
氯吡格雷
氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。
主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。
氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。
氯吡格雷反应多样性的定义：？
CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。
氯吡格雷机制
氯吡格雷机制
氯吡格雷（Clopidogrel）是一种选择性、不可逆性的ADP受
体拮抗剂，是一种抑制血小板聚集的抗血小板药物。它通过阻断ADP受体P2Y12的功能，抑制血小板激活和聚集，从而预
防血管内血小板凝块的形成，降低了心血管疾病的风险。
氯吡格雷机制主要是通过与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP 对血小板的激活作用。血小板是血液中的细胞片段，主要功能是在血管受损时形成血栓，帮助止血。然而，当血小板过度激活时，会导致血小板聚集，形成血栓，堵塞血管导致心脑血管疾病。
ADP是一种在血小板活化和聚集过程中发挥重要作用的物质。当血管受损时，血小板会释放ADP，并结合于ADP受体
P2Y12上，从而触发一系列化学反应，使更多的血小板活化和聚集，形成血栓。
氯吡格雷作为一种抗血小板药物，可以与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP对P2Y12的结合，从而抑制血小板的活化和聚集。具体来说，氯吡格雷在肝脏内经细胞酯化酶产生活性代谢物（氯吡格雷酯化物），该代谢物通过血液循环直接到达血小板，与P2Y12结合，阻断ADP对P2Y12的结合位点，从而抑制血小板的激活。
ADP受体P2Y12的激活是血小板凝集的关键步骤，所以氯吡
格雷的抑制作用可以减少血小板的聚集，从而预防血栓的形成。一旦血管受损，血小板受到刺激，释放出ADP，与P2Y12结
合，导致血小板聚集，形成血栓。而氯吡格雷的作用就是阻断ADP与P2Y12的结合，从而防止血小板聚集和血栓的形成。
氯吡格雷还可以通过其他机制发挥作用。例如，氯吡格雷与血小板膜上的其他受体结合，如糖蛋白IIb/IIIa受体，从而阻止血小板的黏附和聚集。同时，氯吡格雷还可以降低细胞内钙离子浓度，减少血小板的收缩能力，进一步抑制血小板的活化和聚集。
氯吡格雷机制
氯吡格雷机制
氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防和治疗心脑血管疾病，特别是冠心病和脑血管疾病。它的药理机制主要涉及抑制血小板聚集和血栓形成。
具体来说，氯吡格雷通过抑制血小板表面的ADP（腺苷二磷酸）受体P2Y12的激活，干扰ADP与其受体之间的结合，从而抑制ADP诱导的血小板聚集和凝血过程。这种抑制作用可持续数天，因为氯吡格雷与P2Y12受体形成不可逆结合。
此外，氯吡格雷还可通过其他机制发挥作用。例如，它可以抑制腺苷转化酶，增加腺苷水平，从而对血管内皮细胞和血小板产生保护作用。此外，氯吡格雷还可抑制血小板释放的血管收缩物质，如血栓素A2和血小板活化因子4。
总的来说，氯吡格雷通过多种机制抑制血小板聚集和血栓形成，从而减少心脑血管疾病的风险。然而，使用氯吡格雷时需要注意其可能引起的出血风险，并遵循医生的建议和监测。
关于氯吡格雷
关于氯吡格雷
硫酸氢氯吡格雷片，在国内最常见的有两种剂型，一种叫做波立维，是赛诺菲出产的进口氯吡格雷。一种叫做泰嘉，是深圳信立泰出产的国产氯吡格雷。这种药物最常被用到的领域就是冠心病患者，更加确切的说，是那些放过支架的冠心病患者。
一般说来，大部分冠心病支架术后的患者服用氯吡格雷是12个月，也就是一年时间，一般和阿司匹林搭配着吃。一年以后，氯吡格雷可以考虑逐渐停用，而阿司匹林要坚持长期服用。这是广大冠心病支架术后最常见的氯吡格雷使用方案。
其实氯吡格雷和阿司匹林抗血小板聚聚集的机制不同，氯吡格雷是一种ADP受体拮抗剂，它能够选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，从而有效的抑制血小板的聚集，而且它对血小板ADP受体拮抗的作用是不可逆的。
氯吡格雷主要经过肝脏代谢，口服后可以迅速吸收，临床主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中以及外周动脉狭窄的患者，其中以冠心病支架术后患者使用最多。常见的不良反应主要为消化道出血、中性粒细胞减少、腹痛腹胀、食欲减退，皮疹等。所以，服药期间，尤其是和阿司匹林同时服用期间，一般要特别注意复查，以监测是否存在出血等并发症。
氯吡格雷片机制
氯吡格雷片机制
全文共四篇示例，供读者参考
第一篇示例：
氯吡格雷片是一种常用的抗血小板药物，主要用于预防心脑血管
疾病，如心肌梗死和卒中等。它的药效机制主要是通过抑制血小板的
凝聚和聚集，防止血栓形成，进而降低心脑血管事件的发生率。下面
我们来详细了解一下氯吡格雷片的药理作用和机制。
氯吡格雷片的主要药理作用是通过抑制血小板的凝集和聚集，从
而减少血栓的形成。血小板是一种重要的细胞成分，在血液凝固和血
栓形成过程中起着至关重要的作用。当血管受损时，血小板会黏附到
受损血管壁上，并释放出促进血栓形成的化学物质，导致血小板凝集
和聚集，最终形成血栓。
氯吡格雷片还可以通过其他途径发挥其抗血小板作用。它可以调
节血小板凝集过程中的信号传导通路，抑制炎症反应和氧化应激等。
这些综合作用使得氯吡格雷片在预防心脑血管事件方面具有显著的疗效。
除了抗血小板作用，氯吡格雷片还具有抗炎和抗氧化应激的作用。研究表明，炎症和氧化应激在心脑血管疾病的发生和发展过程中起着
重要作用。氯吡格雷片可以通过抑制炎症介质的释放和清除自由基等
途径，降低心血管事件的风险。
第二篇示例：
氯吡格雷片是一种抗血小板药物，常用于预防心脏病和中风等心血管疾病。其主要成分为氯吡格雷，是一种能够抑制血小板聚集的药物，从而有效降低心脑血管疾病的发生风险。那么，氯吡格雷片是如何起作用的呢？它的机制究竟是怎样的呢？接下来就让我们来了解一下。
我们需要了解一下血小板的作用。血小板是一种血液细胞，主要功能是在出血时聚集在受伤处，形成凝块，以阻止血液不断流失。当血小板在没有受伤的情况下过度活跃时，就会导致血栓形成，从而导致心脑血管疾病的发生。
氯吡格雷抵抗相关因素分析_庞国珍
收稿日期：2011－08－29
作者单位：广东医学院附属医院心血管内科二区，广东湛江524001
*通讯作者
氯吡格雷抵抗相关因素分析
庞国珍，高汉华*
，黄石安，王
焱
［摘要］目的
观察冠心病不稳定型心绞痛患者中氯吡格雷抵抗的相关因素。方法选择78名冠心病
不稳定型心绞痛患者，在服用氯吡格雷前及服药后3、5d ，分别由凝血酶、二磷酸腺苷（ADP ）诱导测定血小板聚集率。测定空腹血浆葡萄糖（Fasting plasma glucose ，FPG ），血清胰岛素浓度（Fasting serum insulin ，FSI ），计算胰岛
素敏感性指数（ISI ）。采集患者冠心病危险因素相关资料，
对氯吡格雷抵抗发生率、胰岛素敏感性指数及各项冠心病危险因素进行分析。结果凝血酶诱导服药3、
5d 后的氯吡格雷抵抗率分别为25.6%、29.5%，由ADP 检测的抵抗率分别为6%、5%。其中，应用凝血酶作为诱导剂时，
55例（71%）患者服用氯吡格雷5d 后的血小板聚集率比服药后3d 升高。抵抗组与有效组的ISI 及各项冠心病危险因素的差异无统计学意义（P ＞0.05）。结论①胰岛素抵抗与氯吡格雷抵抗发生率无相关性。②各项冠心病危险因素与氯吡格雷抵抗发生率无相关性。③
氯吡格雷不可逆地抑制ADP ，
ADP 被抑制后可能会引起其他血小板激活通路上调。［关键词］胰岛素抵抗；氯吡格雷抵抗；冠心病危险因素
Correlation factor analysis on clopidogrel resistance
PANG Guo-zhen ，GAO Han-hua *，
氯吡格雷结构式
氯吡格雷结构式
氯吡格雷的定义与历史
什么是氯吡格雷
氯吡格雷（Clopidogrel）是一种抑制血小板聚集的药物，属于ADP受体拮抗剂（ADP receptor antagonist），常用于治疗一些心脑血管病。
氯吡格雷的发现历程
氯吡格雷最早是由法国圣戈班制药公司（Sanofi）的研究人员在二十世纪九十年代末发现的。他们发现氯吡格雷可以有效地抑制血小板的聚集，从而减少血栓的形成，降低心脑血管事件的发生率。于是，氯吡格雷作为一种新型的抗血小板药物，受到了广泛的关注和研究。
氯吡格雷的化学结构和作用机制
氯吡格雷的化学结构
氯吡格雷的化学名称为(2S)-methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-
dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetate，其化学式为C16H16ClNO2S，
分子量为321.82 g/mol。氯吡格雷与血小板表面的ADP受体P2Y12结合，从而通
过抑制ADP信号传导，阻断磷酸化作用，进而抑制血小板的聚集和凝集。
氯吡格雷的作用机制
氯吡格雷的作用机制主要是通过钝化ADP受体P2Y12，阻断ADP对血小板的激活作用。临床上，氯吡格雷主要用于预防心脑血管事件的发生。它可以减少血小板的聚集和凝结，防止血栓的形成，从而降低心脑血管病的风险。
氯吡格雷的临床应用及注意事项
氯吡格雷的临床应用
氯吡格雷常见的临床应用包括以下几个方面：
1.冠心病的治疗：氯吡格雷可以预防冠心病患者的血小板聚集和血栓形成，减
少心脏事件的发生。
2.脑血管病的治疗：氯吡格雷在脑血管病（如缺血性卒中）的治疗中也起到重
氯吡格雷抵抗机制及研究进展
氯吡格雷抵抗机制及研究进展
发表时间：2020-12-24T06:25:39.663Z 来源：《医药前沿》2020年25期作者：高奕喻卓
[导读] 随着冠心病发病率逐年升高，氯吡格雷作为常规抗血小板药物治疗疗效差异显著，部分患者发生心血管不良事件风险增加，考虑此类患者对氯吡格雷用药无反应或低反应，称为氯吡格雷抵抗。
（昆明医科大学第一附属医院老年心内二科云南昆明 650032）
【摘要】随着冠心病发病率逐年升高，氯吡格雷作为常规抗血小板药物治疗疗效差异显著，部分患者发生心血管不良事件风险增加，考虑此类患者对氯吡格雷用药无反应或低反应，称为氯吡格雷抵抗。本文就氯吡格雷抵抗定义、氯吡格雷抵抗发生机制等进行综述。
【关键词】氯吡格雷;氯吡格雷抵抗;CYP2C19;普拉格雷
【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）25-0015-02
Mechanism and research progress of clopidogrel resistance
Gao Yi, Yu Zhuo
The Second Department of Senile Cardiology, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University Kunming,Yunnan650032,China
【Abstract】As the incidence of coronary heart disease increases year by year, the efficacy of clopidogrel as a routine antiplatelet agent is significantly different, and the risk of cardiovascular adverse events is increased in some patients. Considering that these patients have no or low response to clopidogrel, it is known as clopidogrel resistance.This paper discusses the definition of clopidogrel resistance and the mechanism of clopidogrel resistance.
氯吡格雷抵抗相关机制的研究现状
中国介入心脏病学杂志 2008 年 12月第 16卷第 来自百度文库 期
Ch in J Intervent Card io, l D ecemb er 2008, V o l 16, N o 6
综述 氯吡格雷抵抗相关机制的研究现状
李佳蓓 黄岚
选择素的表达 , 血栓弹性 描记法 测定 A DP 诱导下 血小板 纤 维蛋白凝块长度 , 以及检 测 P2Y12 受 体含量和 血管扩 张刺激 磷蛋白磷酸化 指数 等均 可作 为评 估氯 吡格 雷抵 抗 的方 法。 然而 , 检测方法的不同导致氯吡格 雷抵抗发生率的报道差异 较大 , 约 5% ~ 44%
[ 3]
。另外 , 流式细胞
仪检测 A DP 刺激后血小板膜糖蛋白 ( GP ) ! b /∀ a受体和 P
作者单位 : 400037 重庆市 , 第 三军医 大学附 属新桥 医院全 军心 血管病研究所 Ema i:l jb lee918 @ yahoo. com
中国介入心脏病学杂志 2008年 12月第 16卷第 6期
[ 12]
血小板效应并不相关 [ 16] 。与氯 吡格雷竞 争 CY P3A4 活性的 药物 ( 如乙琥红霉素 ) 被指出也可以 降低氯吡 格雷的 抗血小 板效应 , 而 CYP3A 4 活性诱导剂利福平可以增强对 氯吡格雷 的抗血小板效应。一 项小 规模的 研究 证实 CY P3A 4 抑制剂 酮康唑可以削弱氯吡 格雷的抗 血小板 效应。另 外有 报道显 示 , 地西泮和选择性 5 羟色胺再吸收抑制剂的使用与氯吡格 雷抵抗的发生呈独立相关 [ 17] 。最近有 文献报道一 例患者因 为支架内血栓形成再发急性心肌梗死 , 这可能源于由氯吡格 雷和抗结核 药 物 之间 的 相互 作 用引 起 的 氯吡 格 雷 抵 抗所 致 [ 18] 。该报道还指 出 , 药 物之 间的相 互作 用可 作为氯 吡格 雷抵抗的危险因素。 4 病种和疾病状态 不同 : Ang io lillo 等 [ 19] 研 究发 现糖尿 病患者的血小板易活化 , 且对激动剂的反应增强。增加的血 小板活性可能与糖尿病 患者中 氯吡格 雷抵抗发 生率 和缺血 事件增加有关。另有研究表明 , 体 重指数高的患者服用标准 的氯吡格雷 300 m g负荷剂 量后 , 其 血小板 的抑 制效 应不能 达到标准。最近 Fehe r等 [ 17] 指出 , 氯吡格雷抵抗者的体 重指 数偏大 , 进一 步说 明氯 吡格 雷治 疗应 该根 据体 重 做适 当调 整。还有学者认为 , 心绞痛分级程 度也是影响氯吡格雷抗血 小板效应程度的重要因素。 四、 氯吡格雷抵抗的 临床相关性及处理策略 M uller等首次报道 了氯 吡格 雷抵 抗的 临床 相关 性。研 究中纳入的 105 例 PCI术患者中 , 发生亚急性支架 内血栓的 2 例患者均 为氯吡格雷 抵抗者。 CREST 研究 显示 , PC I术后 光学法检测到的血小板 高反应 性是亚 急性支架 内血 栓形成 的危险因素 [ 3] 。 G eisler等 [ 20] 研 究了 375 例行 PC I术患者对 氯吡格雷的反应性 , 并随访 3 个月 , 发现氯 吡格 雷反 应低下 者与正常反应者相比 , 发生 非致死性 心肌梗 死、 非致 死性缺 血性脑卒中、 心源性死亡等主要不 良心血管事件的风险显著 增高。 对于氯吡格雷抵抗 , 增加氯吡 格雷的负荷剂量或维持剂 量是潜在的治疗策略。最 新一项 多中心 的随机 前瞻 性研究 结果显示 , 根据血管 扩张刺 激磷蛋白 磷酸化 指数 , 调 整氯吡 格雷负荷剂量可以降低 氯吡格 雷抵抗 患者主要 不良 心血管 事件的发生率 [ 21] 。另外 , L ee等 [ 22] 研究报道 , 三联 抗血小板 治疗组 ( 阿司匹 林、 氯吡格 雷和 西洛 他唑 ) 与 双重 抗血 小板 药物治疗组 ( 阿 司匹 林和氯 吡格 雷 ) 相比 , 能 更有 效地 抑制 血小板聚集 , 临床上三联抗血小板 方案有望用于预防支架置 入术后血栓 并发 症的 发生。 既往 CLEAR PLATELET S 研究 显示氯吡格雷治疗患者使用 G P ! b /∀ a拮抗剂后血小板抑 制更充分、 心肌坏死率更 低。目前 正在临床研究更有效的新 型 P2Y 12 受体拮抗剂 , 包括 P rasugre,l AZD 6140 以及坎格雷洛 等。这些新型分子具有更加有效的抗血小板效应 , 并减少了 个体差异 , 因而出现抵抗 的可能性很小。 五、 展望 最近几年来因为大规 模的临 床试验证 实联 用氯 吡格雷 和阿司匹林可以降低不良事件 , 所以其得到了广泛使用。同
硫酸氢氯吡格雷片的机制解析
硫酸氢氯吡格雷片的机制解析
硫酸氢氯吡格雷片是一种常用的抗血小板药物，用于预防和治疗心血管疾病。了解硫酸氢氯吡格雷片的机制对于理解其药效和安全性至关重要。在本篇文章中，我将详细解析硫酸氢氯吡格雷片的机制，并分享我的观点和理解。
1. 硫酸氢氯吡格雷片的作用目标：
硫酸氢氯吡格雷片的作用目标是血小板聚集的过程。它通过特定的作用机制来抑制血小板的聚集，从而预防血栓形成。血小板聚集是血栓形成的早期事件，而硫酸氢氯吡格雷片的作用是通过干扰血小板聚集的关键途径来发挥其抗血小板活性。
2. 硫酸氢氯吡格雷片的机制：
硫酸氢氯吡格雷片通过与血小板表面的P2Y12受体结合，阻断了ADP （腺苷二磷酸）与其受体的结合。ADP是一种释放自血小板的信号分子，它通过与P2Y12受体结合，引发一系列信号传导，最终导致血小板聚集和血栓形成。硫酸氢氯吡格雷片的结合阻断了ADP与P2Y12受体的结合，减少了血小板聚集的发生。
3. 硫酸氢氯吡格雷片的补充机制：
除了与P2Y12受体结合以外，硫酸氢氯吡格雷片还可以通过其他机制
发挥其抗血小板作用。它可以抑制血小板中的磷酸二酯酶-1（PDE-1），从而提高血小板细胞内环磷酸腺苷酸（cAMP）的水平。cAMP
是一种细胞内信号分子，可以抑制血小板的激活和聚集。硫酸氢氯吡
格雷片还可以通过抑制血小板中的线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活性，减
少线粒体产生的反应性氧化物的生成，从而减轻血小板的激活和聚集。
4. 硫酸氢氯吡格雷片的药效：
硫酸氢氯吡格雷片的机制使其具有强效的抗血小板活性。通过抑制血
小板聚集过程中的关键途径，硫酸氢氯吡格雷片可以有效地预防血栓
氯吡格雷片机制
氯吡格雷片机制
全文共四篇示例，供读者参考
第一篇示例：
氯吡格雷片是一种用于预防和治疗心血管疾病的药物，具有抑制
血小板聚集和减少心血管事件风险的作用。其主要成分是氯吡格雷，
通过干扰血小板聚集的生物化学途径来发挥药效。
氯吡格雷是一种P2Y12受体拮抗剂，能够抑制ADP介导的血小板激活和聚集。在炎性环境中，血小板会通过释放ADP、TXA2和5-羟色胺等介质，促进血栓形成和动脉粥样硬化的进展。而氯吡格雷可以
选择性地结合于血小板P2Y12受体上，阻断ADP的结合，从而抑制血小板的激活和聚集，减少血栓的形成，降低心血管事件的风险。
氯吡格雷片的机制主要可以分为以下几个方面：
2. 保护心血管内皮功能：氯吡格雷通过减少血小板的活化和聚集，可以降低血管内皮细胞的受损程度，保护血管内皮功能。这对于预防
动脉粥样硬化等心血管疾病的发生具有积极意义。
3. 减少炎症介质的释放：ADP的释放不仅可以促进血小板激活和聚集，还会引起炎症反应，促进动脉粥样硬化的进展。氯吡格雷的抑
制作用可以减少炎症介质的释放，降低炎症反应，降低心血管事件的
风险。
4. 提高血流动力学：血小板的激活和聚集会导致血栓形成，阻塞血管，影响血流动力学，增加心血管疾病的风险。氯吡格雷通过抑制血小板的激活和聚集，可以改善血流动力学，保护心血管健康。
氯吡格雷片通过抑制血小板的激活和聚集，减少血栓形成，保护血管内皮功能，降低炎症反应，改善血流动力学等多种机制，来预防和治疗心血管疾病，降低心血管事件的风险。患者在服用氯吡格雷片的过程中应密切监测血小板功能和不良反应，以确保药物的有效性和安全性。【本段字数：443】
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氯吡格雷抵抗的机制
2 环境因素
2.1药物相互作用
2.1.1 他汀类药物
关于他汀类药物对氯吡格雷的影响研究比较多，争议也比较多。Mach等的研究表明部分他汀类药物，包括辛伐他汀、氟伐他汀会对CYP3A4产生竞争性抑制，导致氯吡格雷活性产物浓度水平下降，降低其作用，但阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等却无明显影响31。Hong等进一步研究也表明，对ACS患者，合用阿托伐他汀10mg或40mg（低剂量与中等剂量）并不影响氯吡格雷作用效果32。但Trenk等的研究却发现辛伐他汀对氯吡格雷600mg 负荷剂量的作用效果无明显影响且不影响PCI临床疗效，当然，也有人认为这与氯吡格雷的负荷剂量有关9。同样，Zurn33、Shen34、Blagojevic35、Bhindi36等的研究均认为他汀类药物对氯吡格雷的作用没有明显的影响。有意思的是，Motovska等的队列研究甚至发现持续使用他汀类药物可以使氯吡格雷的抗血小板作用更加有效37。因此，他汀类药物与氯吡格雷疗效之间的关系可能不仅仅在于CYP3A4，还有其他复杂的机制需要进一步研究。
2.1.2 钙离子拮抗剂（CCBs）
近来研究认为CCBs可以通过CYP3A4对氯吡格雷活性产生影响。该研究包括二氢吡啶类、和非二氢吡啶类（地尔硫卓）CCBs，二氢吡啶类CCBs是CYP3A4的底物，而地尔硫卓则是CYP3A4的抑制剂，通过研究发现，服用CCBs的患者血小板活性指数明显高于不服用者，在调整其他因素前后，服用组临床终点事件发生率也明显高于不服用组。该研究证实CCBs可能会阻止氯吡格雷被代谢成活性形式，但因为实验结果的分析可能会被CCBs 适应症干扰，其临床相关性颇受质疑，需要进一步的前瞻性随机研究38。
2.1.3 质子泵抑制剂（PPIs）
PPIs是通过抑制CYP2C19蛋白对氯吡格雷反应性产生影响，但影响结果不尽一致。Gilard等在一项随机、双盲研究中证实，同时服用奥美拉唑可以降低氯吡格雷的作用效果39，Ho等在一项回归性队列研究中发现同时服用氯吡格雷和PPIs的患者，在全因死亡率、因ACS再住院的的可能性要比单用氯吡格雷的患者明显增高，但该研究中主要使用的PPI是奥美拉唑，服用其他PPIs的例数较少40。然而，Siller-Matula等却发现，服用泮托拉唑或埃索拉唑与氯吡格雷作用下降无明显相关性41。在较近的一项大样本研究中，Juurlink等人发现，同时服用PPIs与90天内、1年内心肌梗死再发有关（泮托拉唑以及H2RA却是例外），但与任何时间的死亡发生率无明显相关性42。
2.1.4 其他药物
Lau等在研究阿托伐他汀对氯吡格雷作用的影响时，同时分析了利福平（CYP3A4的诱导剂）和红霉素（CYP3A4的抑制剂）的作用，患者连续服用75mg氯吡格雷6天，第6天测定血小板聚集率，然后患者分两组，次日分别开始服用利福平和红霉素，连续24天（实验共30天），第30天再次测定血小板聚集率，他们发现在利福平组第30天的血小板聚集率明显低于第6天，红霉素组结果正好相反，结果提示两药均对氯吡格雷活性代谢物产生影响43。
2.2 其他因素
2.2.1 氯吡格雷负荷剂量Kenichi将40例PCI术后患者分为两组，分别给予300mg、150mg 负荷剂量，发现300mg明显优于150mg而能更快地抑制血小板聚集44。Gubel等的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时间的依赖性，如氯吡格雷300 mg负荷量12 h可最大程度抑制血小板聚集，而600 mg负荷量4 h即达最大抑制，因此600mg的负荷量与常规的300 mg相比可能更有效地抑制血小板聚集45。Bonello在一项大样本（4105）队列研究中将患者分为两组，600mg组3146例，300mg组959例，通过对比发现600mg组PCI术后主要不良心血管事件的发生率较300mg组明显降低46。L'Allier等在PREPAIR-Study 中发现氯吡格雷两次600mg负荷剂量嚼服比传统的单次负荷剂量有更强的血小板抑制作用47。但Motovska等的研究却发现600mg的负荷剂量对有P1A2基因多态性患者并不能发挥有效的抗血小板作用48。
2.2.2 吸烟有两项研究发现了吸烟对氯吡格雷抗血小板作用的“益处”。Matetzky等的研究中吸烟似乎能增加氯吡格雷的抗血小板效果，从血小板抑制分级的1~4级患者中吸烟者的数量逐渐增加，表明这不是个偶然的发现49。而后来的Motovska等在PRAGUE-8-Study中发现吸烟与氯吡格雷快速抗血小板反应存在独立的相关性48。CLARITY-TIMI 28研究的事后比较分析同样发现，对于每天至少吸烟10支以上者，氯吡格雷能更有效地预防心血管死亡、心肌梗死、血管重建的发生50。这种令人奇怪的发现，其原因可能与CYP1A2有关，因为吸烟可以诱导CYP1A2。
2.2.3 血压Kim等在对197例心脑血管缺血患者的研究中发现，收缩压（和/或）舒张压明显升高与CR有关，他们认为这与高血压患者更高的血小板粘附性和聚集率有关51。
2.2.4 糖尿病：有关氯吡格雷研究的亚组分析证实，糖尿病患者同样可以从氯吡格雷治疗中获益52,53。但很多研究证实，服用氯吡格雷后，糖尿病患者的血小板残留反应性明显高于非糖尿病患者54,55,56，可能的原因包括由于糖尿病患者胃肠动力受损导致氯吡格雷生物利用度
下降、氯吡格雷非活性代谢物产生增加等。Erlinge等人认为可以通过增加氯吡格雷的负荷剂量、维持剂量来予以克服57。
31Mach F, Senouf D, Fontana P, et al. Not all statins interfere with clopidogrel during antiplatelet therapy[J]. Eur J Clin Invest, 2005, 35(8): 476-481.
32 Hong SJ, Park JY, Kim KA, et al. Comparison of low vs moderate dose of atorvastatin in clopidogrel resistance after coronary stenting in Korean patients with acute coronary syndrome[J]. Circ-J. 2009, 73(6): 1111-8.
33Zurn CS, Geisler T, Paterok M, et al. Influence of statins on the antiplatelet effect of clopidogrel and on cardiovascular outcome in patients after coronary intervention[J]. Dtsch-Med-Wochenschr. 2008, 133(16): 817-22.
34沈杰, 张瑞岩, 张奇, 等. 他汀类药对氯吡格雷抗血小板作用的影像[J]. 中华心血管病杂志, 2008, 36(9): 807-11.
35Blagojevic A, Delaney JA, Levesque LE, et al. Investigation of an interaction between statins and clopidogrel after percutaneous coronary intervention: a cohort study[J]. Pharmacoepidemiol-Drug-Saf. 2009, 18(5): 362-9.
36Bhindi R, Ormerod O, Newton J, et al. Interaction between statins and clopidogrel: is there anything clinically relevant? [J] QJM. 2008, 101(12): 915-25
37Motovska Z, Widimsky P, Petr R, et al. Factors influencing clopidogrel efficacy in patients with stable coronary artery disease undergoing elective percutaneous coronary intervention: statin's advantage and the smoking "paradox"[J]. J Cardiovasc Pharmacol. 2009, 53(5): 368-72.
38Siller-Matula, JM Lang, I Christ G, et al. Calcium-channel blockers reduce the antiplatelet effect of clopidogrel[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(19), 1557−1563.
39Gilard M, Arnaud B, Cornily JC et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (omeprazole clopidogrel aspirin) study[J]. J Am Coll Cardiol, 2008. 51(3): 256–260.
40Ho PM, Maddox TM, Wang L et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J]. JAMA, 2009, 301(9): 937–944.
41Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel[J]. Am Heart J, 2009, 157(1): 148. E1–148.E5.
42Juurlink DN, Gomes T, Ko DT et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J]. CMAJ, 2009, 180(7): 713–718.
43Lau WC, Waskell LA, Watkins PB et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug–drug interaction[J]. Circulation, 2003, 107(1): 32–37.
44Kenichi F, Yoshio K, Hideki K, et al. Effect of 150-mg vs 300-mg loading doses of clopidogrel on platelet function in Japanese patients undergoing coronary stent placement[J]. Circ J, 2008, 72(2): 1282-1284.
45Gubel PA, Bliden KP, Zaman KA, et al. Clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets: results of the clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets (CLEAR PLATEIETS) study[J]. Circulation, 2005, 111(9): 1153-1159·