第16章 制剂新技术
制剂新技术
第十六章制剂新技术
制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论。内容主要有固体分散技术，包合技术，纳米乳与亚纳米乳，微囊与微球，纳米囊与纳米球，脂质体的制备技术。
第一节包合物
包合物（inclusion compound）系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分
子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。主分子具有较大的空穴结构，将客分
子容纳在内，形成分子囊（molecule capsule）。包合物可使药物溶解度增大，
稳定性提高；将液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味
或味道，降低药物的刺激性与毒副作用；调节释药速率，提高药物的生物利用度
等。
一、包合物的形成
制剂中最常见的主分子物质为环糊精（cyclodextrin，CYD）及其衍生物。环糊精系淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性白色结晶状粉末。CYD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸；对碱、热和机械作用都相当稳定。CYD与某些有机溶剂能形成复合物而沉淀，可以利用各种CYD在溶剂中溶解度不同而进行分离环糊精衍生物。常见的环糊精是由6、7、8个葡萄糖分子、通过α-1，4苷键连接而成的环状化合物，分别称之为α-CYD、β-CYD和γ-CYD。其中以β-CYD 的空洞大小为适中，因此最为常用。
CYD的立体结构是上窄下宽两端开口环状中空圆筒形状，空洞外部分和入口处为椅式构象的葡萄糖分子上的伯醇羟基，具有亲水性，空洞内部由碳—氢键和醚键构成，呈疏水性，故具有某些特殊性质，能与一些小分子药物形成包合物（见图11-1）。药物与CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。大多数CYD与药物可以达到摩尔比1∶1包合。无机药物大多不宜用CYD包合，分子量在100～400之间的有机药物则宜用CYD包合。包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来，即具有竞争性。
药剂学第16章药物制剂新技术
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二、包合材料
包在外层的主分子称为包合材料：如环糊精、胆酸、淀粉、 纤维素、Pr、核酸等，最常用的是环糊精及其衍生物。 1 环糊精的结构与性质 淀粉
葡聚糖转位酶
环状低聚糖
α(6)、β(7)、γ(8)
¾ 立体结构：中空圆筒型 ¾ β-CYD在水中溶解度最小
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三种环糊精的基本性质 α-CYD 葡萄糖单体数 空洞内径 (um) 水中溶解度 (g/L) 6 0.45~0.6 145 β-CYD 7 0.7~0.8 18.5 γ-CYD 8 0.85~1.0 232
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二、微囊的制备方法
1 物理化学法 又称相分离法：微囊化在液相中进行，使囊心物和囊材在 一定条件下形成新相析出。
制备步骤：囊心物分散→囊材加入→囊材沉积 →囊材固化
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水凝聚相分离法 ¾ 单凝法：囊心物→分散于囊材→+凝聚剂(硫酸盐、乙 醇、丙酮等)→囊材水合膜破坏→凝聚成囊→固化。 ¾ 复凝法：囊心物→分散于两种囊材→改变条件→使高 分子电荷相反→中和、交联→凝聚成囊→固化。 实例：2.5~5%明胶(-NH2)＋阿拉伯胶(COO-)→混合 →混悬药物→调pH=4~4.5→明胶达正电荷高峰→形成 不溶性复合物→凝聚析出→甲醛固化(pH=8~9)→洗涤 →微囊。
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五、释药原理
速释作用 ¾ 增加了药物的分散度：分子分散>无定形>微晶状态。 ¾ 形成了高能状态：无定形胶态或亚稳结晶，热力学上 不稳定，扩散能量高，溶出快。 ¾ 载体对药物溶出的促进：提高了药物的可湿性，抑制 药物结晶和分子聚集，保持其高度分散性。 缓释作用 以疏水性、肠溶性或脂质载体材料制备的固体分散 体，药物需从载体网状骨架结构中溶出，具有缓释和长效 作用。 17
药剂学-第16-18、20章制剂新技术.
第16-18、20章制剂新技术
一、概念与名词解释
1．固体分散体：
2．包合物：
3．纳米乳：
4．微囊：
5．微球：
6．脂质体：
7．β-环糊精：
二、判断题(正确的填A，错误的填B)
1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。( )
2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。( )
3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体
材料中。( )
4．固体分散体都可以促进药物溶出。( )
5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。( )
6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。( )
8．固体分散体能使液态药物粉末化。( )
9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。( )
10．难溶性药物与PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。( )
11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶
出加快。( )
13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。( )
15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。( )
16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物与载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。( )
17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。( )
药物制剂新技术
药物制剂新技术的重要性
提高药物的生物利用度
通过药物制剂新技术，能够将药物以纳米级、微米级等超 微粒径的形式制备成制剂，从而提高药物的生物利用度， 使药物更好地发挥疗效。
增强药物的稳定性
一些药物在常规制剂中容易分解、氧化等，导致疗效降低。 通过药物制剂新技术，能够提高药物的稳定性，延长药物 的保质期。
在心血管疾病治疗中的应用
靶向药物制剂
利用药物制剂技术将药物 输送到病变部位，降低全 身不良反应和提高治疗效 果。
纳米药物制剂
利用纳米技术将药物包裹 在纳米载体中，提高药物 的靶向性和生物利用度。
缓释和控释制剂
通过药物制剂技术实现药 物的缓慢释放，维持药物 在体内稳定的药物浓度， 提高治疗效果。
在神经系统疾病治疗中的应用
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提高药物的安全性
通过靶向药物制剂技术等，能够将药物准确地输送到病变 部位，减少对正常组织的损伤，提高药物的安全性。
药物制剂新技术的历史与发展
早期药物制剂技术
在古代，人们就开始使用各种天然药物制剂，如草药、动物器官等。随着科技的发展，人 们开始使用化学合成的方法制备药物。
现代药物制剂技术
药剂学：固体分散体包合技术
2020/11/15
新技术与新剂型
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1、简单低共熔混合物
（eutectic mixture）
药物与载体以适当的比例(suitable proportion) ，在较低的温 度下熔融（有时还借助于少量液体如水），得到完全混溶的液体， 搅匀，速冷固化而成。
药物以超细结晶状态分散于载体中，为物理混合物。 当药物与载体以低共熔组成。二者的分子向各自的晶核扩散，以
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新技术与新剂型
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第十六章 制剂新技术（I）
（key points）
二、包合技术
概述（包合物、作用）、包合材料（环糊精） 包合物制备方法、包合物验证 环糊精包合物在药物制剂中的应用（增加药物溶
解度和溶出速度、液体药物粉末化、掩盖药物不
良臭味和降低刺激性、提高药物稳定性）
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常用载体材料分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类
常用载体材料有哪几类？ 举例其代表性化合物？
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新技术与新剂型
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（一）水溶性载体材料
（hydrophilic carrier materials）
常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及 糖类等，主要有：
1、聚乙二醇类（polyethylene glycols,PEG） 2、聚维酮类（聚乙烯吡咯烷酮，polyvinylpyrolidone,PVP） 3、表面活性剂类(surfactants-like) 4、有机酸类 5、糖类和醇类 6、纤维素衍生物（cellulose derivatives）
医药的制造-药剂学-第十六章 制药 制剂新技术
也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体，由于 此类固体分散体在胃中药物不溶出，在肠液中 溶出，控制了药物的释放，使制剂获高效、缓 释的结果
肠溶性聚丙烯酸树脂类
常用聚丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号，分别相当于 Eudragit L100和Eudragit S100，前者在pH6以 上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶 解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理 想的固体分散体
脂质类载体延缓了药物释放的同时也降低了药 物溶出速率，可加入表面活性剂、糖类、PVP 等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到 满意的缓释效果
肠溶性纤维素类
常用的肠溶性纤维素类载体有醋酸纤维素酞酸 酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP， 其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以 及羧甲乙纤维素（CMEC）等
黄芩素固体分散体的制备及大鼠体内生物利用度
固体分散技术的发展背景
高通量药物筛选而得的活性物质约有40％是水难 溶性的
传统的解决溶解度的方法，如制成盐、增溶、减 少粒径、改变晶型等均有局限：
许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐 成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱 添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低
难溶性纤维素类
EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机 溶剂。固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用溶 剂分散法制备
药剂学——制剂新技术
药剂学——制剂新技术
要点
1.缓释、控释制剂
2.迟释制剂
3.固体分散体
4.包合物
5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳
6.纳米粒与亚微粒
7.靶向制剂
8.透皮给药制剂
一、缓释、控释制剂
1.特点
缓释：缓慢非恒速
控释：缓慢恒速或接近恒速
①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性
②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用
③增加药物治疗的稳定性
④减少用药总剂量，小剂量大药效
2.不适合制备缓、控释制剂的药物
（制剂设计——药物选择）
①剂量很大：>1.0g
②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h
③药效激烈
④溶解度小、吸收无规则或吸收差
⑤不能在小肠下端有效吸收
⑥有特定吸收部位
3.缓控释制剂载体材料
1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）
2）骨架材料
①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障
②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯
③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶
3）包衣材料
不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC
肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）
4）增稠剂
延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）
4.缓控释制剂释药原理
溶出：溶解度↓，溶出速度↓
扩散：包衣膜微囊骨架植入乳
药物制剂新技术
药物制剂新技术
固体分散体
一、概述
固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中的固态分散制剂，将药物以分子、胶态或微晶态分散在载体材料中的技术称为固体分散技术。
固体分散体的特点有：
（1）高度分散性药物与载体材料混合后，药物能以微晶态、胶态、高能态或分子状态均匀地分散在载体中。
（2）调整药物的溶出特性以水溶性高分子材料为载体材料的固体分散体可增加难溶性药物溶解度和溶出速率，促进药物的吸收，提高生物利用度。以难溶性高分子材料为载体材料的固体分散体可延缓和控制水溶性药物的溶出和吸收，用于制备缓释、控释制剂。如果药物以肠溶性材料为载体，可制备供肠道定位释放而吸收的制剂。
（3）增加药物的化学稳定性通过载体材料对药物分子的包蔽作用，可减缓药物在生产、贮存过程中的水解和氧化作用。
（4）液体药物固体化，将液体药物与载体材料混合后可制得固态的固体分散体。根据临床需要，可将固体分散体进一步制成胶囊剂、片剂、栓剂、软膏剂、丸剂等普通剂型。
（5）老化特性固体分散体系发生凝聚的过程称为老化。固体分散体的高度分散性使其具有较大的表面自由能，属热力学不稳定性体系。药物分子可能自发聚集成晶核，微晶逐渐生长成大的晶粒，亚稳定晶型可转化成稳定性晶型。老化现象往往在长期贮荐过程中发生。
二、固体分散体的分类
固体分散可按下列不同情况进行分类
（一）按释药特征分类
1、速释型
用亲水性载体材料制备的固体分散体，载体材料的用量较大，通常以增加难溶性药物浓度为主要目的。在载体中形成药物的高度分散的分散体，药物具有良好的润湿性，有的药物可被增溶。该类型固体分散体的药物溶解度高，溶出快，吸收好，生物利用度高。
药剂学16章
以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的
产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按
实验结构判定。
五、包合物的验证方法
（一）X射线衍射法
（二）红外光谱法
（三）核磁共振谱法 （四）荧光光谱法
（五）圆二色谱法
（六）热分析法 （七）薄层色谱法 （八）紫外分光光度法
第四节
β-CYD包合吲哚美辛
包合物的特点
增加药物的溶解度和溶出度
液体药物粉末化与防挥发 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性
防氧化
提高药物稳定性
防光分解
防热破坏
四、包合物的制备
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 喷雾干燥法
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包合物的制备
（一）、饱和水溶液法：将CD配成饱和水溶
液，加入药物，混合30min以上，使药物与CD形
聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的 熔点（50-63º C），化学性质稳定。常用的 有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。 聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，但 易吸潮。 其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、 纤维素衍生物、其它亲水材料等。
（二）、难溶性载体材料
3、合成高分子囊材：聚乳酸(PLA)、聚氨基酸等。
药剂学 第16章 制剂新技术
第二节 包合技术
四、包合物的制备
第二节 包合技术
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 溶液-搅拌法 喷雾干燥法 超声波法
第二节 包合技术
饱和水溶液法
CYD饱和水溶液 搅拌混合 过滤 即得
客分子药物 30min以上 洗净
研磨法
β-CYD 2~5倍量水
混合
研磨
加药物
4 纳米粒与亚微粒的制备技术
5 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术
6 脂质体与泡囊技术
知识目标
Demands
掌握 包合物、固体分散体以及微囊与微球的 概念和特点；掌握 固体分散体常用载体材料
熟悉 常用的包合材料，包合物的制备方法； 固体分散体的类型，制备方法；微囊囊心物 与囊材特点；
了解 包合物的验证；固体分散体的速释与缓 释原理、物相鉴定方法；
β-CD 环状的构型
第二节 包合技术
环糊精的圆筒结构示意图
第二节 包合技术
2. 羟丙基-β-环糊精（HP- β- CD）
无定形白色粉末，极易溶于水，粘度低 无毒；刺激性和溶血性小 可明显提高难溶性药物溶解度，稳定性 是注射剂、滴眼剂的理想辅料
第二节 包合技术
三、环糊精类包合作用的特点
第二节 包合技术
五、固体分散制备技术
第一节 固体分散体
1. 熔融法
第16章 制剂新技术
六、固体分散体的物相鉴定
１.溶解度及溶出速率 ２.热分析法 ３.Ｘ射线衍射法 ４.红外光谱法
第二节 包合技术
一、包合技术的含义
将药物分子包嵌于另一分子的分子空腔内(空 穴内）形成包合物的技术称为包合技术。包合物 由主客分子组成，主分子具有较大的空腔结构， 足以将客分子容纳在空腔内形成分子胶囊。包合 物能否形成或形成后是否稳定，主要取决于主客 分子的立体结构和极性大小。
(二)溶剂法 又称共沉淀法或共蒸发法。药物与载体共 同溶解于有机溶剂中，蒸去溶剂后得到药物 在载体中混合而成的共沉淀固体分散体，经 干燥即得。固体分散体内存在少量未除尽的 溶剂时，易引起药物的重结晶而降低主药的 分散度。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、 乙醇、 丙酮等。该法适于对热不稳定或易挥 发的药物，可选用能溶于水、有机溶剂及熔 点高、对热不稳定的载体材料，如PVP类、甘露
糖、半乳糖、胆酸类等。
(三)溶剂—熔融法 凡适用于熔融法的载体材料皆可采用。 将药物先溶于少量有机溶剂中，再与熔化 了的载体均匀混合，蒸去有机溶剂，冷却 固化后即得。毒性很小的有机溶剂也可不 蒸去，但一般不得超10%(g· g-1)，否则难 以形成脆而易碎的固体分散体。本法可用 于液态药物或剂量小于50mg的固体药物。
第三篇 药物制剂新技术
药物剂型是药物存在和引入机体的形 式。剂型是否恰当直接关系到药物放 病治病的速度和效果，良好的剂型能 最大限度地发挥药物疗效，尽量减少 毒副作用，便于生产、服用、运输、 携带、贮存，患者欢迎，市场畅销， 社会效益好，经济效益高。
第十六章 固体分散体和包含物
中山大学药学院药剂室 徐月红
E-mail: lssxyh@mail.sysu.edu.cn
第十六章 制剂新技术
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本章导读
各种制剂新技术的概念、特点 各种制剂新技术的应用与制备工艺 各种制剂新技术的评价 处方举例 案例分析
第十六章 制剂新技术
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第一节 固体分散体
• 概念、特点 • 载体材料 • 固体分散体的类型 • 固体分散体的制备方法 • 固体分散体的释药原理 • 固体分散体的物相鉴别
• 常用熔融法制备。
第十六章 制剂新技术
13
第十六章 制剂新技术
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• （2）聚维酮类 • 聚维酮（PVP）：无定形，熔点较高，易溶
于水和多种有机溶剂
• 溶剂法制备 • 抑晶作用 • 缺点：易吸湿而老化 • 吡罗昔康PVP 、替马西平－PVP
第十六章 制剂新技术
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• （3）泊洛沙姆188（poloxamer188）
• 尿素
第十六章 制剂新技术
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• 有机酸类：
• 枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆 酸等。
• 特点：分子量较小，易溶于水而不溶于有 机溶剂。
第十六章 制剂新技术
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• 糖类
• 右旋糖、半乳糖和蔗糖等。
• 醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
• 它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子 中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成 固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药 物。
16-药剂学-制剂新技术
目 的
• 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 提高生物利用度 • • 高效低毒
控制药物释放，达到速释、缓释、肠溶特性 包蔽作用：掩盖药物的不良嗅味和刺激性； 延缓药物的水解和氧化
•
液体药物固体化
三种分散技术的比较
• 机械粉碎法 气流粉碎或流能磨 ＜5μm 球磨机或胶体磨 ＜1μm • • 微粉结晶法 ＜10μm 固体分散法 0.001～0.1μm
8 1297 0.85-1.0nm 0.7-0.8nm 51.0 nm3 +177.4°ຫໍສະໝຸດ Baidu232 棱柱状
β-环糊精在某些溶剂中的溶解度 (g/L)
温度（℃） 25 45
溶剂（ml） 水（ml） 甲 乙 丙 醇 醇 醇
0 1000 19 19 19 19 19 19 19 19
500 500 3.0 16.0 17.0 27.0 7.0 17.0 4.0 5.0
固体分散体的比较
• 螺内酯
微粉 微粉与载体 固体分散体
t1/2
• 苏合香
起效时间(min)
100.2
37.5
1.83
原粉胶囊 20
固体分散体
3
二、载体材料
①水溶性载体材料 提高生物利用度、速释制剂 ②难溶性载体材料 缓释制剂 ③肠溶性载体材料 肠溶制剂
（一）水溶性载体材料
• 聚乙二醇类 • 聚维酮类 • • 表面活性剂 有机酸
药剂学-第16-18、20章制剂新技术
第16-18、20章制剂新技术
一、概念和名词解释
1．固体分散体：
2．包合物：
3．纳米乳：
4．微囊：
5．微球：
6．脂质体：
7．β-环糊精：
二、判断题(正确的填A，错误的填B)
1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。( )
2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。( )
3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体
材料中。( )
4．固体分散体都可以促进药物溶出。( )
5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。( )
6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。( )
8．固体分散体能使液态药物粉末化。( )
9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。( )
10．难溶性药物和PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。( )
11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶
出加快。( )
13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。( )
15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。( )
16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物和载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。( )
17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。( )
第十六章 制剂新技术
EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种
有机溶剂。含有羟基能与药物形成氢键
有较大的粘性，作为载体材料其载药量
大、稳定性好、不易老化。
2．聚丙烯酸树脂类
此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树
脂Eudragit（包括E、RL和 RS等几种）。
此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不
溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材
3．表面活性剂类
作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙
烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药 量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶， 是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛 沙姆188（poloxamer188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯 （CP）等。
4．有机酸类
（三）共沉淀物
是由药物与载体材料二者以恰当比例混
合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃 态固熔体。 常用的载体材料为多羟基化合物，如枸 橼酸、蔗糖、PVP等。
固体分散体的类型可因不同载体材料
不同；
固体分散体的
类型还与药物同载体材 料的比例以及制备工艺等有关。
四、固体分散体的制备方法
（一）速释原理
2. 载体材料对药物溶出的促进作用 （1）载体材料可提高药物的可润湿性 （2）载体材料保证药物的高度分散性 （3）载体材料对药物有抑晶作用 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过 程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。 载体材料能抑制药物晶核的形成及成长， 使药物成为非结晶性无定形态分散于载体 材料中，得共沉淀物。
药剂学-第16-18、20章制剂新技术教学资料
药剂学-第16-18、20章制剂新技术
第16-18、20章制剂新技术
一、概念与名词解释
1．固体分散体：
2．包合物：
3．纳米乳：
4．微囊：
5．微球：
6．脂质体：
7．β-环糊精：
二、判断题(正确的填A，错误的填B)
1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。( )
2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。( )
3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。( )
4．固体分散体都可以促进药物溶出。( )
5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。( )
6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。( )
7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。( ) 8．固体分散体能使液态药物粉末化。( )
9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。( )
10．难溶性药物与PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。( ) 11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。( )
12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶
出加快。( )
13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。( )
14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。( )
15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。( )
16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物与载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。( )
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第三篇药物制剂的新技术与新剂型
第十六章制剂新技术
制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论。内容主要有固体分散技术，包合技术，纳米乳与亚纳米乳，微囊与微球，纳米囊与纳米球，脂质体的制备技术。
第一节固体分散技术
一、概述
固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。
固体分散技术的特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。
1961年Sekiguchi等最早提出固体分散体的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。1963年Levy等制得分子分散的固体分散体，溶出速率提高，也更易吸收。
根据Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。因此，以往多采用机械粉碎或微粉化等技术，使药物颗粒减小，比表面增加，以加速其溶出。固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。
应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低毒副作用。例如双炔失碳酯-PVP共沉淀物片的有效剂量小于市售普通片的一半，说明生物利用度大大提高。硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HP-55）固体分散体缓释颗粒剂提高了原药的生物利用度。吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸的剂量小于市售普通片的一半时，药效相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。利用水不溶性聚合物或脂质材料作载体制备的硝苯吡啶固体分散体体外试验有明显缓释作用。又如米索前列腺醇在室温时很不稳定，对pH值和温度都很敏感，有微量水时，酸或碱均可引发11位-OH脱水形成A型前列腺素。Chen D.等制成米索前列腺醇-Eudragit RS及RL固体分散体，稳定性明显提高。Pignatello R.等将水杨酸类非甾体抗炎药、具有光敏毒性的二氯尼柳制成二氯尼柳-Eudragit RS100固体分散体，大大降低了二氯尼柳对细胞膜的光敏毒性。目前国内利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等。
二、载体材料
固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释或缓释效果。
（一）水溶性载体材料
三Ｔ沶渧恽轓佐枙攋8帨疄瘉柘騆剐孚耈呩爁と衢霻洧恂刁〉机杸鄁ブ类糥今厤维縠絍蠟畩牉笂」 1 常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类以及纤维素衍生物等。
1．聚乙二醇类（PEG）具有良好的水溶性（1∶2～3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常用的是PEG 4 000和6000。它们的熔点低（50～63℃），毒性较小，化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。当药物为油类时，宜用PEG12 000或6 000与20 000的混合物。采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点
2．聚维酮类（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。PVP类的规格有：PVPk15（平均分子量Mav约1 000）、PVPk30（Mav约4 000）及PVPk90（Mav约360 000）等。
3．表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用泊洛沙姆188（poloxamer 188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。
4．有机酸类该类载体材料的分子量较小，如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类作为载体材料的糖类常用的有壳聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类常用的如乙基纤维素(EC)，其特点是溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。如盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体，其释药不受pH值的影响。
2．聚丙烯酸树脂类含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。有时为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料如PEG或PVP等。如萘普生-Eudragit RL和RS固体分散体，Eudragit RS使萘普生缓慢释放符合Higuchi方程，而Eudragit RL可调节释放速率，释放速率常数的对数值与RL所占比例呈线性关系。
3．其他类常用的有胆固醇、(-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体，亦可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。另有水微溶或缓慢溶解的表面活性剂如硬脂酸钠、硬脂酸铝、三乙醇胺和十二烷基硫代琥珀酸钠等，具有中等缓释效果。
（三）肠溶性载体材料
1．纤维素类常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP-50、HP-55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。由于它们化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。CAP可与PEG联用制成固体分散体，可控制释放速率。高桥保志等制得双异丙吡胺与几种肠溶性材料的固体分散体，其中以药物-EC-HPMCP（1(1(2）固体分散体具有理想的缓释肠溶作用。2．聚丙烯酸树脂类常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产II号及III号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。
三、固体分散体的类型
固体分散体主要有3种类型。
（一）简单低共熔混合物
药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。
双炔失碳酯（AD）与PEG6000形成低共熔物，AD与PEG6000重量比与峰温的关系见图16-1。图中AB 是熔点曲线，表明PEG6000的熔点在加入AD后基本无变化。CD是凝固点曲线，随着AD的加入而上升，为部分相溶的共熔物，重量比低于50%时固相消失。
图16-1 双炔失碳酯(AD)与PEG6000重量比与峰温的关系
（二）固态溶液
药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型。
如水杨酸与PEG 6 000可组成部分互溶的固态溶液。当PEG 6 000含量较多时，可形成水杨酸溶解于其中的α固态溶液；当水杨酸的含量较多时形成PEG 6 000溶解于水杨酸中的β固态溶液。这两种固态溶液在42(C以下又可形成低共熔混合物。
（三）共沉淀物
共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。双炔失碳酯（AD）与PVP以1∶8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。从X射线衍射图证实，共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失，