血红蛋白遗传病

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血红蛋白病的人群筛查和产前诊断

徐湘民

【期刊名称】《《海南医学》》

【年(卷),期】2019(000)0z1

【总页数】9页(P47-55)

【关键词】血红蛋白病; 地中海贫血; 遗传筛查; 产前诊断; 二代测序

【作者】徐湘民

【作者单位】南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室广东广州 510515; 广东高校人类遗传病分子诊断工程技术研究中心广东广州 510515; 广东省出生缺陷监测与干预重点实验室广东广州 510515

【正文语种】中文

【中图分类】R552

1 遗传性血红蛋白病及人群防控对策

遗传性血红蛋白病是人类常见的孟德尔遗传病，这组疾病包括异常血红蛋白(abnormal hemoglobin, structural variants)和地中海贫血(thalassemia)，异常血红蛋白中最重要的疾病是镰状细胞贫血，它是由人β-珠蛋白基因的第6 号密码子上的谷氨酸变异为缬氨酸而导致的严重、致死性溶血性贫血，世界上最早的“分子病”的概念就是从镰状细胞贫血的研究中提出的[1-2]。地中海贫血(简称地贫)因最先在地中海地区发现而得名，α-和β-地贫是其中最重要的疾病类型。此外，还

有一种发育阶段异常的良性表型—遗传性持续性胎儿血红蛋白(hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH)，该遗传特质在上述两种血红蛋白病，特别是β-地贫的临床表型变异上有重要的遗传修饰作用，是目前临床精准诊断的

主要靶点之一[3]。由于镰状细胞贫血患儿主要发生于非洲，本文重点阐述α-和β-地贫的人群筛查和产前诊断。

血红蛋白病遗传学

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β珠蛋白基因簇
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三、常见血红蛋白病及其分子机制
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一、异常血红蛋白病：异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合征。
氧亲和力改变的血红蛋白病
α地贫
Hart’s水肿胎 HbH 病
标准型α地贫
静止型α地贫
β地贫
重型β地贫轻型β地贫
中间型β地贫
HbF持续增多症
糖代谢异常（如：GSD等），结缔组织等~
脂类代谢异常（如：高雪病），金属代谢异常
氨基酸（~ 如：PKU等），卟啉代谢异常嘌呤和嘧啶（~ 如：LNS等），造血组织 ~ 溶酶体酶（~ 如：MPS等），其它类型 ~
36
HbBart‘s 患儿基因型:- -/- HbBart‘s 父母基因型:－－／αα 再发风险：１／４为HbBart‘s水肿胎儿
１／４为正常人１／２为α0地贫的杂合子
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（2）HbH disease
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缺失3个α基因→α链↓↓→β链相对↑→形成β四聚体（HbH），β4不稳定，易氧化变性形成H包涵体→RBC变形性↓→溶血。

血红蛋白的生成、调节及相关的疾病

血红蛋白合成

血红蛋白结构：珠蛋白+血红素（Fe2+ +卟啉）

血红素属于铁卟啉化合物，由Fe2+与卟啉环螯合而成。根据同位素示踪法，其合成的基本原料是琥珀酰辅酶A、甘氨酸和Fe2+ 。其合成过程包括：

1.δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）的生成。

在线粒体内，琥珀酰CoA与甘氨酸在ALA合酶作用下合成ALA。

2.胆色素原的生成

ALA进入胞质，在ALA脱水酶作用下，2分子ALA脱水合成胆色素原

3.尿卟啉原与粪卟啉原合成

胞质中胆色素原脱氨酶催化四分子胆色素原合成为一分子现状吡咯再由尿卟啉原Ⅲ同合酶转化为尿卟啉原Ⅲ，之后进一步脱羧变为粪卟啉原Ⅲ。4.血红素合成

粪卟啉原Ⅲ进入线粒体脱羧生成原卟啉原Ⅸ，经氧化得到卟啉原Ⅸ，此为血红素的直接前体。之后Fe2+ 螯合形成血红素

此为整体反映。

血红蛋白的另一部分珠蛋白按照中心法则，由基因转录出RNA再翻译成为蛋白质。珠蛋白与血红素结合成为血红蛋白,而单个珠蛋白是利用它们的互补面和在红细胞中的高浓度自动结合到血红蛋白四聚体中的。血红素对于血红蛋白的合成具有重要作用，它不仅为血红蛋白合成的底物，还可促进珠蛋白mRNA的合成聚集，对血红蛋白的合成起到调节作用。

血红蛋白合成调节：

1.血红素的反馈调节

当血红素的合成速度远大于珠蛋白的合成速度时，过多游离的血红素可以对ALA合酶具有别构抑制作用。不仅如此，过多的血红素被氧化为高铁血红素对ALA酶也有很强的抑制作用。

2.促红细胞生成素促进血红蛋白合成

EPO主要与晚期红系祖细胞上的EPO受体结合。当机体缺氧或者红细胞减少时，肾红细胞生成素激活表达，释放入血到达骨髓，诱导ALA合酶合成，促进血红蛋白合成。另外血红素可促进骨髓原始红细胞的增值与分化，加速有核红细胞成熟。此外促红细胞生成素还可以减少红细胞的凋亡。

血红蛋白检测的临床意义

2
血红蛋白的化学特性及酶活性
与氧气的结合: 通过将氧气分子固定在二价铁原子上，血红蛋白是将氧
气从肺部运输到人体组织中。 CO2 的运输:
与CO 的结合: 碳氧血红蛋白的形成 (Carboxyhemoglobin formation)。
血红蛋白的氧化作用: 形成高铁血红蛋白
酶活性: 氧化酶特性, 过氧化酶特性, 脆化酶特性...
世界卫生组织估计，全球约有1.5亿人携带血
红蛋白病基因，并已将血红蛋白病列为严重危害人类健康的6种常见病之一。
地中海贫血病
: 一组遗传性的珠蛋白链的合成不对称.
: a-地中海贫血病 : b-地中海贫血病
ab
ab
d
d
g
g
Normal
a-Thalassemia
Hb A=a2b2
b4=HbH
HbA2=a2d2
Hb H病（--/- α） MCV↓、Hb A2 降低、 Hb H（+）
α-地贫性状（ --/α α ）
Hb H病（ - -/- α ）
如何筛查b-地贫（βT/βN）
筛查方法：血常规、Hb分析筛查阳性： MCV↓、Hb A2↑(>3.5%)
βT/βN
Capillary Hemoglobin Electrophoresis
Electrophoresis : 醋酸纤维素薄膜电泳／琼脂糖凝胶电泳)

硫化血红蛋白血症

硫化血红蛋白血症是一种罕见的遗传病，特点是血液中存在大量的硫化血红蛋白。正常情况下，血红蛋白是红细胞内的重要成分，它能够帮助运输氧气到机体各个部位。然而，在硫化血红蛋白血症患者中，硫化血红蛋白会代替正常的血红蛋白存在，导致机体无法正常运输氧气，引发一系列症状和并发症。

硫化血红蛋白血症主要分为先天性硫化血红蛋白血症和获得性硫化血红蛋白血症两种类型。先天性硫化血红蛋白血症是由基因突变引起的，通常在婴儿期出现症状。获得性硫化血红蛋白血症则是由于摄入过量的硝酸盐或硫酸盐等化学物质引起的，可以发生在任何年龄段。

先天性硫化血红蛋白血症的患者通常会出现皮肤苍白、心跳加速、呼吸急促等症状。严重的患者可能会出现心绞痛、心肌梗死等严重并发症，甚至危及生命。获得性硫化血红蛋白血症的症状则取决于化学物质的摄入量和暴露时间，一般表现为头痛、晕眩、呕吐等。

针对硫化血红蛋白血症，目前尚无特效治疗方法。治疗的主要目标是控制症状，减轻并发症并提高患者的生活质量。对于先天性硫化血红蛋白血症，早期干预非常重要。在婴儿出生后，就需要监测其血红蛋白和氧气饱和度的水平，必要时采取输血治疗、保持水电解质平衡等措施。

对于获得性硫化血红蛋白血症，最关键的治疗方法是避免暴露于硝酸盐和硫酸盐等化学物质。同时，患者需要及时清除体内

的化学物质，以减轻症状和防止并发症的发生。对于严重的病例，可能需要进行血液净化等治疗手段以加速化学物质的排除。

预防硫化血红蛋白血症的关键是避免接触和摄入过量的硝酸盐和硫酸盐等化学物质。这需要提高公众的安全意识，加强对可能产生硫化血红蛋白的化学物质的监管。同时，一些职业相关的行业也需要严格控制和管理可能产生硫化血红蛋白的化学物质的使用。

基因突变是造成遗传病发生的关键原因

基因突变是指DNA序列发生改变，导致基因产生异常，进而

影响蛋白质的合成和功能。基因突变在发生和积累的过程中，可

能会引发遗传病的发生。本文将探讨基因突变在遗传病发生中的

重要性，并介绍一些相关的案例。

基因突变是遗传病发生的关键原因之一。遗传病是由基因突变

引起的，这意味着遗传病往往与个体的遗传信息密切相关。基因

突变可以是某个基因中的一处点突变，也可以是较大的基因缺失、插入或重排，甚至是染色体结构异常。这些突变导致基因的正常

功能受损，从而引发疾病的表现。

基因突变在人类常见遗传病中扮演着重要的角色。例如，囊性

纤维化（Cystic Fibrosis）就是由囊性纤维化转膜调节蛋白基因（CFTR）的突变引起的，这一突变导致了蛋白质的结构和功能异常，从而影响了胰腺、肺部和肠道等多个器官的正常功能。此外，血液病中的地中海贫血（Thalassemia）也是由血红蛋白基因的突

变引起的，这种突变导致血红蛋白合成障碍，进而引发贫血等症状。

基因突变在遗传病发生中的作用还体现在遗传方式的影响上。

遗传病可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗

传等形式，而基因突变常常影响着这些遗传方式的发生。例如，

多囊肾病（Polycystic Kidney Disease）是由多种基因突变引起的囊状扩大肾脏，该病可以遗传为常染色体显性遗传或常染色体隐性

遗传，具体的遗传方式取决于基因突变的具体位置。

此外，基因突变还与许多先天性畸形相关。先天性畸形是指在

胚胎形成和发育过程中由于染色体异常或基因突变导致的异常发育。例如，唐氏综合征（Down syndrome）是由于21号染色体的

血红蛋白分型

血红蛋白分型是指根据血红蛋白分子的结构和功能特点，将血红蛋白分为不同类型。血红蛋白是存在于红细胞中的一种蛋白质，它负责携带氧气到身体各个组织和器官中，同时将二氧化碳带回肺部排出体外。血红蛋白分型的研究对于了解相关遗传病的发生机制、诊断和治疗具有重要意义。

1. α-地中海贫血

α-地中海贫血是一种常见的血红蛋白分型，其特点是α链合成受损，导致红细胞中的α链含量减少。这种缺陷会导致血红蛋白分子的稳定性降低，易于形成不稳定的血红蛋白。α-地中海贫血主要发生在地中海沿岸地区，患者常常出现贫血、黄疸和脾脏肿大等症状。

2. β-地中海贫血

β-地中海贫血是另一种常见的血红蛋白分型，其特点是β链合成受损，导致红细胞中的β链含量减少。这种缺陷会导致血红蛋白分子的稳定性降低，易于形成不稳定的血红蛋白。β-地中海贫血主要发生在地中海沿岸地区，患者也会出现贫血、黄疸和脾脏肿大等症状。

3. 长链血红蛋白病

长链血红蛋白病是由于血红蛋白分子中长链的某些氨基酸发生突变而引起的一类遗传性疾病。这种突变会导致红细胞中的血红蛋白分子结构异常，进而影响其功能。长链血红蛋白病的临床表现各不相

同，可能出现贫血、黄疸、脾脏肿大等症状，严重的病例可能导致心脏和肝脏等器官损害。

4. 短链血红蛋白病

短链血红蛋白病是由于血红蛋白分子中短链的某些氨基酸发生突变而引起的一类遗传性疾病。这种突变会导致红细胞中的血红蛋白分子结构异常，进而影响其功能。短链血红蛋白病的临床表现也各不相同，可能出现贫血、黄疸、脾脏肿大等症状，严重的病例可能导致心脏和肝脏等器官损害。

遗传病的致病基因和突变类型

遗传病的致病基因和突变类型遗传病是由遗传物质中的异常基因引起的一类疾病。这些异常基因

可以导致突变，从而影响个体的生物过程和发展。本文将探讨几种常

见的遗传病，以及它们的致病基因和突变类型。

1. 多囊肾病

多囊肾病是一种常见的遗传性肾脏疾病，它会导致肾脏中的囊状结

构增多。该病有两种主要类型：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和

常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）。

- 致病基因：ADPKD由PKD1基因和PKD2基因的突变引起，这两

个基因编码蛋白质对肾脏功能起着重要作用。ARPKD则由PKHD1基

因的突变引起，该基因编码一种对肾脏和其他器官发育至关重要的蛋

白质。

- 突变类型：PKD1和PKHD1基因的突变可以导致蛋白质结构异常，干扰肾脏的正常发育和功能。这些突变可能包括错义突变、无义突变

和移码突变等。

2. 乳腺癌

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，它可以是家族性的，由遗传突变引起。家族性乳腺癌的发病率相对较高，因为遗传突变使得个体更容易

患病。

- 致病基因：乳腺癌的遗传基础是突变的BRCA1和BRCA2基因。

这两个基因是肿瘤抑制基因，对维持基因组的稳定性和修复DNA损伤

至关重要。

- 突变类型：BRCA1和BRCA2基因的突变包括错义突变、移码突

变和缺失突变等。这些突变会导致蛋白质功能的丧失或受损，使得细

胞无法正常发挥BRCA1和BRCA2的抑制肿瘤作用。

3. 凝血疾病

凝血疾病是一类由凝血因子缺陷或异常引起的疾病，包括血友病和

因子V Leiden突变。

- 致病基因：血友病类型A和类型B是由F8和F9基因的突变引起的，这两个基因分别编码凝血因子VIII和凝血因子IX。而因子V Leiden突变是由F5基因的突变引起。

血红蛋白病

（二）β珠蛋白生成障碍性贫血
1.轻型临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大；血红蛋白电泳HbA2＞3.5%（4%～8%）， HbF正常或轻度增加（小于5％）。 2.中间型中度贫血，脾大；可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性；HbF可达10％。 3.重型（Cooley贫血）父母均有珠蛋白生成障碍性贫血。患儿出生后半年贫血进行性加重，黄疸及肝、脾大；生长发育迟缓，骨质疏松；特殊面容。X线检查见特征性骨质改变；呈小细胞低色素性贫血，靶形细胞占10％～35％；骨髓红系造血显著增生，细胞外铁及内铁增多；血红蛋白电泳HbF高达30%～90%，HbA多低于40％甚至0；红细胞渗透脆性明显减低。
1.血红蛋白病（hemoglobinopathy）是一组遗传性溶血性贫血。分为珠蛋白肽链合成数量异常（珠蛋白生成障碍性贫血）和珠蛋白肽链结构异常（异常血红蛋白病）两大类。 2.异常血红蛋白病以溶血、发绀、血管阻塞为主要表现。主要类型包括镰状细胞贫血、不稳定血红蛋白病、氧亲和力增高的血红蛋白病、血红蛋白M（HbM）病及其他少见类型。 3.珠蛋白生成障碍性贫血是某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白链合成减少或缺乏引起的遗传性溶血性疾病。主要有α和β珠蛋白生成障碍性贫血两类。
（三）血红蛋白M病 1.本病是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁（Fe3+）状态，至今共发现7种变异类型。 2.本病的发病率很低，为常染色体显性遗传，病人均为杂合子型。 3.病人可有发绀，溶血多不明显。 4.实验室检查可见高铁血红蛋白增高，但一般不超过30％，有异常血红蛋白吸收光谱。 5.本病不需治疗。

医学遗传考试名词解释

遗传病：医学遗传学是医学与传学相结合的一门边缘学科，他的研究对象是与人类遗传相关的疾病，即遗传病遗传印迹：不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，称为遗传印记，也称为基因组印记多基因家族(multigene family)是指由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。拟基因(pseudogene)也称假基因，指在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用ψ表示。单基因病：一对基因发生改变导致的疾病称为单基因病。微效基因(minor gene)：基因对遗传性状形成的作用是微小的这些基因称为微效基因加性效应(additive effect)：若干对基因的作用累积起来，可以形成一个明显的表型效应，称加性效应。多基因遗传(polygenic inheritance)：疾病遗传的基础不是一对基因，而是受若干对基因控制，故称多基因遗传。多因子遗传(multifactorial inheritance)：多基因性状或遗传病的形成除了受微效基因的影响外，也受环境因素的影响，这种遗传方式成多因子遗传。核型：一个体细胞的全部染色体所构成的图像称为核型。染色体组：二倍体生物配子中所具有的形态结构和功能各异但又相互协调控制生物的生长发育和遗传变异的最低数目的一套染色体。基因频率（gene frequency）: 群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。A%= A/(A+a)= p p + q = 1 基因型频率（genotype frequency）:群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。AA%= AA/(AA+Aa+aa)近亲婚配：是指在 3～4 代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间的婚配称为近亲婚配。近婚系数(inbreeding coefficient, F)：近亲婚配使子女从婚配双方得到祖先同一基因的概率。亲缘系数(coefficient of relationship)：有亲缘关系的两个人携带相同基因的概率，称之为亲缘系数。遗传负荷：指在一个群体中，由于致死基因(lethal gene)或有害基因的存在而使该群体适合度降低的现象。来源于突变负荷和分离负荷。近亲婚配适合度增高，分离负荷，环境因子等增多，突变增高。分子病（molecular disease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。异常血红蛋白病：指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常而有临床表现者。地中海贫血：指由于珠蛋白基因缺失或突变造成α或β链合成失去平衡而导致的溶血性贫血。也称珠蛋白生成障碍性贫血。酶蛋白病 (inborn errors of me

贝塔地贫基因型

贝塔地贫是一种常见的遗传病，主要影响红细胞中的血红蛋白分子。这种疾病通常由两个异常的基因所引起，一个来自父亲，一个来自母亲。贝塔地贫基因型的个体通常会出现贫血、疲劳、黄疸和肿胀等症状。

贝塔地贫基因型的形成是由于基因突变所导致的。在正常情况下，贝塔地贫基因编码的蛋白质可以帮助红细胞携带氧气。然而，贝塔地贫基因型的个体会产生异常的蛋白质，这使得红细胞变得不正常。因此，这些红细胞很难正常运输氧气，导致机体缺氧。

贝塔地贫基因型的个体往往需要更多的红细胞来弥补缺氧的情况。这导致骨髓不断地产生大量的红细胞，但这些红细胞很容易被破坏，导致贫血。此外，贝塔地贫基因型的个体的肝脏和脾脏可能会扩大，以尝试更多地分解异常的红细胞。

贝塔地贫基因型的治疗主要是缓解症状和预防并发症。一些患者可能需要输血来提高血红蛋白水平，缓解贫血症状。此外，血液输注还可以减少机体产生异常红细胞的数量。对于一些患者，骨髓移植可能是一种有效的治疗方法，可以替换异常的红细胞。

贝塔地贫基因型的个体需要定期进行健康检查，以便及时发现并处理任何并发症。此外，遵循健康饮食和适度的锻炼也是重要的，可以帮助个体保持良好的身体状况。

尽管贝塔地贫基因型会给个体带来一些困扰，但通过科学的治疗和管理，可以有效地减轻症状并提高生活质量。我们应该加强对贝塔地贫基因型的认识和理解，以便更好地帮助患者和他们的家人应对这种遗传病。同时，我们也应该提倡遗传咨询和遗传测试，以减少贝塔地贫基因型的传播，为健康的下一代打下良好的基础。

w9章生化遗传病1血红蛋白病与贫血

5.终止密码子突变由于终止密码子（UAA，UAG或UGA）的DNA 序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的位置上终止，而继续合成至新的终止密码子，因此生成了延长的异常珠蛋白链。例如：Hb Constant Spring α链有172 个氨基酸
… 140 HbA … UAC …酪 Hb C S … UAC
例如：Hb Wayne，138位丝氨酸密码子TCC丢
失1个C，结果142位UAA→AAG（赖氨酸），α链
有146个氨基酸。
…137 HbA 138 139 140 141 142 143 … …ACC UCC AAA UAC CGU …苏 Hb W …ACC …苏丝赖酪精 UAA GCU … 终止 AAG 赖 CUG …146 亮…
UCA AAU ACC GUU 丝门冬胺苏缬
3.
密码子的缺失和嵌入是密码子的三个碱基同时缺失或嵌入。它和移码突变不同：除了突变区缺失或嵌入部分氨基酸外，其它部分氨基酸序列完全正常。发生原因：减数分裂时，同源染色体发生错配和不等交换。
4.无义突变是指突变使编码氨基酸的密码子变为终止密码子，因此蛋白质链的合成便提前终止。例如：Hb Mckees-Rock，其β链只有144个氨基酸残基。
20
21
22
23
(2) HbM病（高铁Hb血症）
症状：HbMboston (58组→酪）

分子病

60
40
α
20
γβ
024
α
6 8 Birth 2 4
Months
δ 68
人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化★
α珠蛋白基因簇16P13 β珠蛋白基因簇11P15
一条chr上的 gene
珠蛋白链
ζ α2 α1
ζ
α
ε Gγ Aγ δ β ε γ δβ
珠蛋白链组合 ζ2ε2 α2ε2 ζ2γ2 α2γ2 α2δ2 α2β2
16pter-p13.3

5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
定位于11p15.5（OMIM#141900）总长度为60kb 按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′ 一条11号染色体有1个β基因(用βA表示)，正常2n细胞有2个β 基因
Hb–Constant Spring（Hb–CS）： α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰胺)
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基（排除3或3的倍数碱基），致使后面的碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常或合成速率改变。 Hb Wayne： α基因的138位的TCC缺失一个C
静止型
α+/α+
标准型（1/4）
本章重点

血红蛋白病(2006)

➢分子病（molecular disease)
由于基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。
➢分子病的分类：
根据蛋白质的功能可分为：
运输性蛋白病凝血及抗凝因子缺乏症免疫球蛋白缺陷病膜蛋白病受体蛋白病等
第一节血红蛋白病（hemoglobinopathy)
Hemoglobinopathies are a diverse group of inherited disorders that result from the qualitative or quantitative defects in globin synthesis.
➢其缺失范围如下：
➢缺失型
ζ2
ψζ1 ψα2 ψα1 α2 α1 θ
--SEA
-α4.2 -α3.7
左缺失(4.2缺失)
ψα
α2
α1
ψα
α2
α1
ψα
α1
左缺失(4.2缺失) X2 Y2 Z2 X1 Y1 Z1
ψα1
α2
α1
ψα1
α2
α1
Ⅰ
ⅡⅢ
X2 Y2 Z2 X1 Y1 Z1
-α4.2
X2-1 Y1 Z1
➢中国的发病率
异常血红蛋白病的发生率为0.24%～ 0.33%，以云南、贵州、广东、广西和新疆等地最高；