药物的构效关系
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受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大
分子，大部分为蛋白质，这些蛋白质由氨基酸组
成，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸
和膜聚合体等包括在内，统称为受体。
具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同
或相似的部分，这部分相同或相似的结构称为药
效团（pharmacophore）
• 药效团 (pharmacophore)
亲脂部分 中间连接部分
亲水部分
脂水分配系数P表示： P=C0/CW
合适的脂水分配系数
（二）酸碱性和解离度对药效的影响
有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内pH
7.4环境中可 部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH 决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。
pKa的计算方法如下：
授课内容
拓展链接
第二节
1、先导化合物的发现方法归纳为9点：(1)随 机(青霉素)；(2)天然产物(生物碱)；(3)内源性 物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)；(5) 临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改 造；(6)基于生物大分子的CADD；(7)组合化 学和HTS；(8)中间体 (9)生物工程、寡义核苷 酸技术、单克隆技术等新技术。 2、先导化合物的优化：结构改造、电子等排、 前药、QSAR 3、药物的结构修饰： (1) 修饰的目的 (2) 修饰的方法
O R1 R2 O
巴比妥类 药物结构
青霉素类 药物结构
RCONH N O S CH3 CH3
磺胺类 药物结构
H2N O S NHR O
COOH
• 结构非特异性药物:药物活性主要取 决于药物分子的各种理化性质，与 化学结构关系不大，当结构有所改 变时，活性并无大的变化，如吸入 麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。 • 结构特异性药物:作用靶点是特定的 受体、酶及离子通道等，其活性主 要与药物分子与受体的相互作用和 相互匹配有关，化学结构稍加变化， 与受体匹配性发生变化，会直接影 响其药效学性质。
授课内容
拓展链接
学习小结 学以致用
利用前药原理制备优良的药 物是药物结构修饰改造的常 用方法
第一节
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
药物的药效与其结构密切相关，表现为如下 三个方面：1、药物产生作用的主要因素；2、 理化性质对药效的影响：(1)溶解度和分配系 数；(2)酸碱性和离解度；3、受体间相互作 用对药效的影响：(1)药物与受体的相互键合 作用；(2)药物的各功能基团；(3)药物的电荷 分布；(4)立体因素
授课内容
拓展链接
受体间相互作用对药效的影响
熟悉
学习小结 学以致用
先导化合物的优化 ;药物的 结构修饰 的目的和方法
重点
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
寻找新药或先导化合物的基 本途径
授课内容
拓展链接
难点
学习小结 学以致用
理化性质对药效的影响
受体间相互作用对药效的影响
学习要求 重点难点
、疏水作用力、范德华引力、电荷转移复合物等
H R C H H N
受体
R N H3
O O C 受体
H R N H
O C
受体
A、共价键
B、离子键
C、氢键
R N:
O C
受体
C H
H C
对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。
（一）溶解度和分配系数对药效的影响
药物的脂水分配系数P是药物在有机相中和水相中分
配达到平衡时的浓度Co和Cw的比值，即P=Co/Cw
P值增大，药物的脂溶性增加
• 局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间 连接部分、亲水部分三部分组成。
O Ar C X (C H )n 2 N
药物的构效关系 与新药研究知识
第一节 药物的化学结构与药效的关系
授课内容
拓展链接
第二节 第二节 新药研究知识简介
学习小结 学以致用
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
第一节 相同几何结构的化合物会有相 似的药效，如双酚A有弱雌激素 作用；有立体异构的药物，该 药物的不同异构体药效不同。 第二节
O R1 R2 O N H NH N O O RCONH S CH3 CH3 COOH H2N O S O NHR
巴比妥类药物结构
青霉素类药物结构
磺胺类药物结构
药物理化性质决定药物在体内的过程（吸收、转运、
分布、代谢、排泄）。
药物 非 肠 口服给药 胃肠道 吸收 道 给 药 代谢 血液 分布 组织 血浆蛋白 消除 排泄 代谢物
酸性药物： RCOOH + H2O 碱性药物： RNH2 + H2O
RCOORNH3+ +
+
H3O+ OH-
pKa=pH-log [RCOO ] [RCOOH]
pK a=pH-log
[RNH2] [RNH3+]
解离度对药效的影响
吸收率（%） 药物 水杨酸 阿司匹林 苯甲酸 奎宁 pKa 3.0 3.5 4.2 8.4 3.6～4.3 64 41 62 9 pH 4.7～5.0 35 27 36 11 7.1～7.2 30 35 41 7.8～8.0 10 5 54
学习小结 学以致用
单选题
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识 多选题
授课内容
拓展链接
问答题
学习小结
学以致用
案例分析
药物的化学结构与药效的关系
CH3CH2OCH2CH3
结构非特异 性药物 乙醚
NH N H O
• 药物的化学结构与活性的关系，简 称构效关系（Structure Activity Relationships，SAR）
背景介绍
• 新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖 并且安全、有效的新药，新药研究的重点是 发现先导化合物及优化先导化合物，从而开 发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病 的安全、有效的药物。
实例： 青霉素的发现 磺胺类药物的发明 青蒿素的发现
主要内容
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识 掌握 寻找新药或先导化合物的基 本途径 熟悉
药物在体内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的大 小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增大， 分子型药物减少，体内吸收率较低
药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药物 能和特定的受体结合，因此这样的药物选择性强，副作用低。
（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响
药物与受体的结合的方式包括共价键、静电力、氢键
受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大
分子，大部分为蛋白质，这些蛋白质由氨基酸组
成，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸
和膜聚合体等包括在内，统称为受体。
具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同
或相似的部分，这部分相同或相似的结构称为药
效团（pharmacophore）
• 药效团 (pharmacophore)
亲脂部分 中间连接部分
亲水部分
脂水分配系数P表示： P=C0/CW
合适的脂水分配系数
（二）酸碱性和解离度对药效的影响
有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内pH
7.4环境中可 部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH 决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。
pKa的计算方法如下：
授课内容
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第二节
1、先导化合物的发现方法归纳为9点：(1)随 机(青霉素)；(2)天然产物(生物碱)；(3)内源性 物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)；(5) 临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改 造；(6)基于生物大分子的CADD；(7)组合化 学和HTS；(8)中间体 (9)生物工程、寡义核苷 酸技术、单克隆技术等新技术。 2、先导化合物的优化：结构改造、电子等排、 前药、QSAR 3、药物的结构修饰： (1) 修饰的目的 (2) 修饰的方法
O R1 R2 O
巴比妥类 药物结构
青霉素类 药物结构
RCONH N O S CH3 CH3
磺胺类 药物结构
H2N O S NHR O
COOH
• 结构非特异性药物:药物活性主要取 决于药物分子的各种理化性质，与 化学结构关系不大，当结构有所改 变时，活性并无大的变化，如吸入 麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。 • 结构特异性药物:作用靶点是特定的 受体、酶及离子通道等，其活性主 要与药物分子与受体的相互作用和 相互匹配有关，化学结构稍加变化， 与受体匹配性发生变化，会直接影 响其药效学性质。
授课内容
拓展链接
学习小结 学以致用
利用前药原理制备优良的药 物是药物结构修饰改造的常 用方法
第一节
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
药物的药效与其结构密切相关，表现为如下 三个方面：1、药物产生作用的主要因素；2、 理化性质对药效的影响：(1)溶解度和分配系 数；(2)酸碱性和离解度；3、受体间相互作 用对药效的影响：(1)药物与受体的相互键合 作用；(2)药物的各功能基团；(3)药物的电荷 分布；(4)立体因素
授课内容
拓展链接
受体间相互作用对药效的影响
熟悉
学习小结 学以致用
先导化合物的优化 ;药物的 结构修饰 的目的和方法
重点
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
寻找新药或先导化合物的基 本途径
授课内容
拓展链接
难点
学习小结 学以致用
理化性质对药效的影响
受体间相互作用对药效的影响
学习要求 重点难点
、疏水作用力、范德华引力、电荷转移复合物等
H R C H H N
受体
R N H3
O O C 受体
H R N H
O C
受体
A、共价键
B、离子键
C、氢键
R N:
O C
受体
C H
H C
对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。
（一）溶解度和分配系数对药效的影响
药物的脂水分配系数P是药物在有机相中和水相中分
配达到平衡时的浓度Co和Cw的比值，即P=Co/Cw
P值增大，药物的脂溶性增加
• 局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间 连接部分、亲水部分三部分组成。
O Ar C X (C H )n 2 N
药物的构效关系 与新药研究知识
第一节 药物的化学结构与药效的关系
授课内容
拓展链接
第二节 第二节 新药研究知识简介
学习小结 学以致用
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识
第一节 相同几何结构的化合物会有相 似的药效，如双酚A有弱雌激素 作用；有立体异构的药物，该 药物的不同异构体药效不同。 第二节
O R1 R2 O N H NH N O O RCONH S CH3 CH3 COOH H2N O S O NHR
巴比妥类药物结构
青霉素类药物结构
磺胺类药物结构
药物理化性质决定药物在体内的过程（吸收、转运、
分布、代谢、排泄）。
药物 非 肠 口服给药 胃肠道 吸收 道 给 药 代谢 血液 分布 组织 血浆蛋白 消除 排泄 代谢物
酸性药物： RCOOH + H2O 碱性药物： RNH2 + H2O
RCOORNH3+ +
+
H3O+ OH-
pKa=pH-log [RCOO ] [RCOOH]
pK a=pH-log
[RNH2] [RNH3+]
解离度对药效的影响
吸收率（%） 药物 水杨酸 阿司匹林 苯甲酸 奎宁 pKa 3.0 3.5 4.2 8.4 3.6～4.3 64 41 62 9 pH 4.7～5.0 35 27 36 11 7.1～7.2 30 35 41 7.8～8.0 10 5 54
学习小结 学以致用
单选题
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识 多选题
授课内容
拓展链接
问答题
学习小结
学以致用
案例分析
药物的化学结构与药效的关系
CH3CH2OCH2CH3
结构非特异 性药物 乙醚
NH N H O
• 药物的化学结构与活性的关系，简 称构效关系（Structure Activity Relationships，SAR）
背景介绍
• 新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖 并且安全、有效的新药，新药研究的重点是 发现先导化合物及优化先导化合物，从而开 发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病 的安全、有效的药物。
实例： 青霉素的发现 磺胺类药物的发明 青蒿素的发现
主要内容
学习要求 重点难点
药物的构效关系 与新药研究知识 掌握 寻找新药或先导化合物的基 本途径 熟悉
药物在体内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的大 小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增大， 分子型药物减少，体内吸收率较低
药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药物 能和特定的受体结合，因此这样的药物选择性强，副作用低。
（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响
药物与受体的结合的方式包括共价键、静电力、氢键