鲨鱼软骨活性物质的研究现状_雷呈祥

综述与讲座鲨鱼软骨活性物质的研究现状雷呈祥,彭武林,马丽(海军医学研究所,上海200433)[摘要]鲨鱼是大型软骨鱼类,其软骨含有多种活性物质,具有抑制新生血管的生成、抑制肿瘤的转移和生长、增强免疫和消炎等作用。

软骨粗提物或纯化制剂在临床上均有较好的抑制肿瘤作用,但是这种作用一直存在争论,尚待进一步的研究加以确证。

[关键词]鲨鱼软骨;活性物质;抗肿瘤[中图分类号]R282.77[文献标识码]A[文章编号]1009-0754(2007)03-0279-03Progress on the bioactive substances of shark cartilageL EI Cheng-x iang,PENG Wu-lin,MA Li(Naval Medical Research Institute,Shanghai200433,China)Abstract:Sharks are a group of large chondr ichthian fishes.From sharks,many bioactiv e substances were extr acted,w hich could inhibit angiog enesis activ ity,grow th and metastasis of tumor.A nd they could enhance the immunit y function and benefit anti-inflammation.I n clinical,car tilage ex tracts or purified preparation show ed better inhibitio n of tumor gr owth.T he anti-tumor activ-i ty of shark cartilage,however,has being alw ays in scientific debate.Key words:shark cart ilage;bioactive substance;anti-tumor鲨鱼属脊索动物门软骨纲,是重要的经济鱼类。

鲨鱼药用始见于5本草经集注6,5医林篡要6、5食疗本草6等也有其药用记载。

鲨鱼全身都是软骨,罕见肿瘤发生,推测鲨鱼体内可能存在某种抑制肿瘤生长的物质。

人们从鲨鱼软骨中分离出多种抗肿瘤因子和新生血管生成抑制因子等生物活性物质,并在临床上用于治疗实体瘤,取得了一定疗效。

1鲨鱼软骨的活性成分鲨鱼属大型软骨鱼类,其骨骼全部由软骨构成,约占体重的6.23%。

软骨是无血管组织,很少发生肿瘤。

据报道,鲨鱼患癌症的几率约为百万分之一[1],提示软骨中可能存在抗肿瘤的活性物质。

1975年,Brem等首次发现软骨能抑制肿瘤新生血管生长。

在随后的研究中,多家实验室各自分离到多种活性物质(见表1)。

2鲨鱼软骨的作用2.1对肿瘤细胞的杀伤作用在鲨鱼软骨中存在抗肿瘤因子,可直接杀伤肿瘤细胞,抑制细胞骨架的形成或使细胞骨架发生凝聚和固缩,破坏其结构完整性[15]。

bcl-2可以抵抗和抑制多种因素诱导的细胞凋亡,鲨鱼软骨制剂可通过下调bcl-2表达水平诱导人肝癌细胞凋亡[19]。

Simjee等[20]发现,鲨鱼软骨还能刺激细胞产生肿瘤坏死因子(T N F)。

2.2对新生血管生长的抑制作用鲨鱼软骨蛋白可以抑制鸡胚胎血管化和基质胶诱导的血管生成,抑制乳腺癌和人恶性胶质瘤的生长,阻止乳腺癌和Lew i s肺癌的转移。

软骨的这种作用可能与其抑制金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶的作用有关[21]。

鲨鱼软骨中的有效成分具有内皮细胞特异性[22],可以使微血管内皮细胞表面血管生长因子(VEGF)及其受体表达减弱,抑制V EGF的作用。

2.3抗氧化作用鲨鱼软骨中提取的一种水溶性组分具有抗炎和止痛作用。

这种组分能清除活性氧自由基,保护细胞不发生突变,间接起到抗肿瘤作用[23]。

将可以产生活性氧自由基的氧化亚锡处理DNA,DNA的超螺旋结构会舒展开来,用鲨鱼软骨处理DN A则可因其保护作用而使DN A免受损伤。

对于过氧化氢所造成的致突变作用,鲨鱼软骨也可起到相同的保护作用。

表1鲨鱼软骨活性物质及其生物活性类别鲨鱼种类产品名称相对分子质量生物活性粗提物姥鲨SP1515300抑制血管生成,抑制肿瘤细胞生长[2] -S P1/SP210000~30000抑制血管生成,抑制肿瘤细胞生长[3]-SCE58000,62000有溶纤作用,对血管栓塞性疾病有治疗作用,对大鼠佐剂性关节炎有预防和治疗作用[4]-SCP-降低血吸虫宿主血清HA和LN水平[5]多糖-SCAM P-促进DNA修复[6]-AM PS S-降脂,抗血栓作用[7]---能延长实验果蝇的平均寿命和最高寿命,提高大鼠机体的抗氧化能力[8]-SCP60000有降血脂作用[9]蛋白日本鲨鱼-1000~10000抑制兔角膜、鸡胚血管形成[10]角鲨AE-941-抑制血管生成,抗蛋白酶活性[11]--3000~100000抑制肿瘤生长,抑制人脐静脉内皮细胞增殖[12]大青鲨U-99510000,14000抑制人脐静脉内皮细胞增殖与迁移,阻止胶原酶诱导的胶原溶解[13] -CDAI32680抑制内皮细胞增殖,抑制鸡胚血管生成[14]鲸鲨SCAIF1,SCAIF8018000,80000抑制内皮细胞增殖与迁移,抑制鸡胚血管生成[15]阳江鲨鱼SCAI-a,SCAI-c12600,17400抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管形成[16]糖蛋白SCF210000对内皮细胞具有特异血管生成抑制活性[17]姥鲨S CDI161000抑制胶原酶活性,抑制内皮细胞DNA合成[18]表中/-0表示未知的鲨鱼种类、产品名称或相对分子质量2.4增强机体免疫力鲨鱼软骨活性物质抗肿瘤的另一原因是其可以激活机体的免疫系统,活化NK细胞及巨噬细胞以增强攻击癌细胞的能力。

活性物质通过抑制致敏红细胞,刺激CD4+和CD8+渗入肿瘤细胞增强迟发型超敏反应,从而增强免疫应答[24]。

鲨鱼软骨多糖对胸腺和脾脏具有刺激作用,同时能活化巨噬细胞,使其表面伸出较粗大的伪足,提高机体的免疫力,刺激白细胞分泌T NF[20]。

3鲨鱼软骨制剂的临床应用3.1用于辅助治疗肿瘤鲨鱼软骨制剂的临床应用最早始于1985年,随后包括美国和我国在内的多个国家和地区都相继开展了鲨鱼软骨制剂临床应用研究。

1997年,加拿大批准鲨鱼软骨口服液AE-941进入Ó期临床试验。

1994年,美国国立癌症研究所的鲨鱼软骨制剂BeneFin进入Ò期临床试验;1999年,美国Lane公司又宣布,BeneF in将进行晚期癌症的Ó期临床试验研究[25]。

我国也有报道应用鲨鱼软骨制剂辅助治疗癌症取得较好效果,鲨鱼软骨素与化疗药合用对荷瘤小鼠(S180肉瘤)也有明显的抗肿瘤作用[26]。

3.2用于辅助治疗关节炎鲨鱼软骨含有抑制新生血管生成因子,能够改善早期和晚期风湿性关节炎和骨关节炎[27]。

连续3周用鲨鱼软骨喂养患严重关节炎的实验动物,发现动物绕障碍物运动的能力提高,机能恢复良好,非机能的症状也减轻了。

鲨鱼软骨还可增加组织的灵活性,减少炎症,减轻疼痛,且不会出现毒副作用。

储智勇等[28]认为,鲨鱼软骨对大鼠佐剂性关节炎模型的继发性病变具有显著的预防和治疗作用。

4鲨鱼软骨活性物质研究中需注意的几个问题4.1软骨与肿瘤的关系有报道鲨鱼几乎不罹患肿瘤,软骨中更不会出现肿瘤,但事实上软骨中也有实体瘤,鲨鱼也会罹患肿瘤[29]。

美国一家独立癌症研究基金会对60例患有不同肿瘤的患者试用鲨鱼软骨粉后,患者的肿瘤没有1例消失,甚至没有1例缩小,有10例患者的肿瘤曾暂时停止生长3~10个月。

但研究人员说,即使不进行任何治疗,任何一组晚期癌症患者中都可能出现这种情况。

李亚鹏等[30]研究发现,软骨制剂能增强免疫力,但是对S180肉瘤并没有明显抑制作用。

4.2软骨中不同的活性物质至今分离得到的鲨鱼软骨活性物质有多种,相对分子质量差异也很大,为3000~ 100000,而且都表现出抗肿瘤和抑制新生血管生成的活性。

提示鲨鱼软骨中可能存在着多种相对分子质量不等的抗肿瘤活性物质,但也可能是在活性物质的提取或制备时,由于方法的不同,造成鲨鱼软骨蛋白或糖蛋白发生不同程度的降解,最终获得相对分子质量大小不一、从而具有不同抑制血管生成活性的不同降解片段。

这些不同相对分子质量的活性物质之间是否存在某种关联目前并不清楚,尚有待进一步研究。

4.3软骨的来源鲨鱼在地球上存在已有4亿多年,但是人类对鲨鱼的过度捕捞已经造成对鲨鱼种群的严重破坏。

由于鲨鱼在海洋食物链中占据着顶端位置,对它们捕食的许多海洋生物的数量起制约作用,一旦鲨鱼的种群数量锐减,可能对海洋生态系统造成难以预料的影响。

因此,对这种神奇的动物,必须有节制地开发利用。

目前,各国关于鲨鱼软骨的研究还停留在制备鲨鱼软骨提取物上,虽然已经尝试了软骨细胞的培养,但尚未深入到基因水平。

如果能够明确各实验室分离到的鲨鱼软骨活性物质的相互关系,即真正了解这个具有抑制血管生成和抗肿瘤的物质,那么克隆并表达鲨鱼软骨血管生成抑制因子基因,不失为一个好的办法,既不用大量猎杀鲨鱼,又能以低成本高产出地表达鲨鱼软骨血管生成抑制因子,以期对恶性肿瘤患者的治疗有所裨益。

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