高血压与胰岛素抵抗的研究现状和进展_李薇

高胰岛素血症往往又伴发高血压。脂质代谢动 脉血管臂是胰岛素 敏 感 组 织 之 一，当 动 脉 暴 露 于 高
水平及循环的胰岛 素 时，胰 岛 素 就 会 通 过 胰 岛 素 受 体或类胰岛素生长 因 子，使 动 脉 血 管 臂 平 滑 肌 细 胞 增生，促进粥样硬化 斑 块 形 成 和 动 脉 血 管 臂 内 腺 苷 酸环化酶的溶脂作 用 被 抑 制，两 者 均 可 使 小 血 管 阻 力 增 加 ，血 压 升 高 。
高血压是脑卒 中、心 脏 疾 病 和 肾 脏 疾 病 的 主 要 危险 因 素［１－２］。２０１０ 年 中 国 高 血 压 防 治 指 南［３］显 示 ，我 国 人 群 高 血 压 仍 呈 增 长 趋 势 ，高 血 压 患 者 至 少 ２亿，每 ５ 个 人 中 就 有 １ 人 患 高 血 压。 原 发 性 高 血 压 ，通 常 简 称 为 高 血 压 ，常 伴 有 肥 胖 、血 脂 异 常 、心 脑 血管疾病及血糖异 常；胰 岛 素 抵 抗 是 上 述 代 谢 异 常 的共同危险 因 素。 有 学 者 调 ［４］ 查 发 现，５８％ 的 高 血 压患者存在胰岛素 抵 抗；对 高 血 压 人 群 进 行 餐 后 血 糖检测，糖 耐 量 减 低 人 数 高 达 ６ ０００ 万，居 世 界 第 一 。 ［５］ 高血 压 合 并 糖 代 谢 紊 乱 的 患 者 病 情 明 显 加 重 ，在 高 胰 岛 素 血 症 或 糖 耐 量 减 低 阶 段 ，心 脑 血 管 疾 病 发 病 率 增 加 ２～３ 倍 ；高 血 压 合 并 糖 代 谢 异 常 的 发 生率越来越高，胰岛 素 抵 抗 及 其 与 之 相 关 的 高 胰 岛 素血症 成 为 重 要 因 素，被 认 为 是 关 联 性 的 重 要 指 标 。 ［６］ 笔者就胰岛素抵抗与原发性高血压的相关 基 础及临床研究做如下综述。
２ 血 管 紧 张 素 Ⅱ
血管紧张素Ⅱ是心血管系统平衡稳定的重要活 性 物 质 ，起 着 调 节 机 体 代 谢 和 血 液 动 力 平 衡 等 作 用 ； 还 具 有 干 扰 胰 岛 素 信 号 传 递 、抑 制 脂 肪 细 胞 分 化 、降 低胰岛素靶组织对 胰 岛 素 的 敏 感 性、诱 导 抑 制 胰 岛 素作用的细胞因子 生 成 等 多 方 面 的 作 用，在 胰 岛 素 抵抗的 发 生 和 发 展 中 起 着 重 要 作 用 。 ［８］ 正 常 状 态 下 ，胰 岛 素 不 仅 通 过 磷 脂 酰 肌 醇 ３－激 酶 （Ｐ１３Ｋ）途 径 刺 激 内 皮 细 胞 合 成 及 释 放 一 氧 化 氮 （ＮＯ），产 生 血 管 舒张作 用；还 通 过 激 活 有 丝 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （ＭＡＰＫ）途径释放内 皮 缩 血 管 肽，后 者 是 一 种 有 力 的血管收缩 因 子 。 ［９］ 而 在 胰 岛 素 抵 抗 产 生 时，通 过 Ｐ１３Ｋ 途 径 转 导 的 胰 岛 素 信 号 被 破 坏，但 是 通 过 ＭＡＰＫ 通路的信号仍然有效，这种不平衡使得 胰 岛 素抵抗者有更多的缩血管效应而舒血管效应降低， 导致了高血压及心血管疾病 。近期研究 结 ［１０－１１］ 果显 示，胰岛素和血管紧 张 素 Ⅱ 的 信 号 传 导 通 路 在 多 个 水 平 共 享 了 一 系 列 下 游 的 效 应 器 ，并 出 现 交 叉 串 扰 。 有研究 结 ［１２－１３］ 果显示，对 内 源 性 血 管 紧 张 素 Ⅱ 的 正 向调控导致了盐敏感性高血压动物模型中内皮功能 失调、血管炎症和血管胰岛素抵抗。 肾素－血管 紧张 素系统（ＲＡＳ）在 心 血 管 系 统 的 全 身 及 局 部 中 都 有 表达。 胰 岛 素 抵 抗 上 调 局 部 ＲＡＳ 反 应，这 对 高 血 压、心力衰竭及动 脉 粥 样 硬 化 都 有 作 用。 血 管 紧 张 素Ⅱ损伤胰岛素信号转导途径，通过 ＮＦ－κΒ 途 径产 生炎症，减少 ＮＯ 的利用及促进血管收缩，从而导致 胰岛素抵抗和血管内皮功能障碍。水杨酸类药物具
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实用临床医学２０１５年第１６卷第２期 Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ ２
高血压与胰岛素抵抗的研究现状和进展
李 薇 （南昌市第一医院心电图室，南昌 ３３０００８）
关 键 词 ：高 血 压 ；胰 岛 素 抵 抗 ；研 究 现 状 中 图 分 类 号 ：Ｒ５４４．１；Ｒ５８７ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００９－８１９４（２０１５）０２－０１０２－０２ ＤＯＩ：１０．１３７６４／ｊ．ｃｎｋｉ．ｌｃｓｙ．２０１５．０２．０４４
胰岛素抵抗已成为当前心血管疾病研究领域的 一个热点。随着不 断 深 入 研 究，早 期 关 注 血 糖 及 胰 岛 素 水 平 ，掌 握 胰 岛 素 抵 抗 状 态 ，对 于 高 血 压 病 的 防 治有着十分积极的意义。
参考文献：
［１］ 张 海 涛 ，周 友 林 ，高 励 ，等 ．甘 孜 藏 区 高 血 压 、脑 卒 中 事 件 现 状 调 查及相 关 性 分 析 ［Ｊ］．中 国 循 证 医 学 杂 志，２０１２，１２（２）：１７３－ １７５．
１ 高 胰 岛 素 血 症
胰岛素抵抗是指因各种原因使胰岛素促进葡萄 糖摄取和利用的效 率 下 降，机 体 代 偿 性 地 分 泌 过 多 胰岛素产生高胰 岛 素 血 症，以 维 持 血 糖 的 稳 定。 高 胰岛素血症是胰岛素抵抗的主要标志。遗传因素引 起的生物信号传导受损是胰岛素抵抗产生的主要原 因 ；环 境 因 素 中 肥 胖 、久 坐 和 老 龄 化 等 均 可 引 起 一 系 列代谢变化和细胞 因 子 的 表 达 异 常，加 重 胰 岛 素 抵 抗。有研究 显 ［７］ 示，多 个 水 平 的 缺 陷 是 胰 岛 素 抵 抗 的 重 要 特 征 ，包 括 酪 氨 酸 激 酶 活 性 的 下 降 、信 号 传 导 的 异 常 、葡 萄 糖 转 运 减 少 、葡 萄 糖 磷 酸 化 和 糖 原 合 成 酶活性减弱等，虽然 胰 岛 素 受 体 数 目 减 少 以 及 受 体 的结合能力下降均 可 导 致 胰 岛 素 抵 抗，但 可 能 均 是 继发于高胰岛素血症。
［４］ 陈 秀 梅，李 凤 英．糖 尿 病 合 并 高 血 压 的 胰 岛 素 抵 抗 治 疗 进 展 ［Ｊ］．医 学 综 述 ，２０１０，１６（１５）：２３４８－２３４９．
［５］ 阎新社．ＩＧＴ 在２型糖尿病一级预防中的意义［Ｊ］．实用糖 尿 病 杂 志 ，２００９，５（１）：４８－４９．
［６］ Ｌａｓｔｒａ Ｇ，Ｄｈｕｐｅｒ Ｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｌｔ，ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ，ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１０，７（１０）：５７７－５８４．
４ 高 血 压 胰 岛 素 抵 抗 的 防 治
根据美国国家高血压预防、诊断、评价与治疗 联 合 委员会第７次报告（ＪＮＣ Ⅶ）的建议，将血压目标值定 为＜１４０／９０ｍｍＨｇ（１ｍｍபைடு நூலகம்ｇ＝０．１３３ｋＰａ），如果患者合 并糖尿病则血压目标值定为＜１３０／８０ｍｍＨｇ［２０－２１］。生
活方式干预是高血压最有效的非药物治疗手段，具体 包括控制热量、戒烟戒酒、适当锻炼、降 低 体 质 量 等， 降低血压的同时改善胰岛素抵抗已成为治疗高血压 的新 举 措。 有 研 究［２２－２４］证 实，新 型 钙 通 道 阻 滞 剂 （ＣＣＢ）对血脂 和 血 糖 无 不 利 影 响，长 期 服 用 能 使 血 糖和血脂下 降。 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 （ＡＣＥＩ） 及血管紧张 受 体 拮 抗 剂 （ＡＲＢ）可 增 加 胰 岛 素 的 敏 感 性 ，保 护 肾 功 能 ，可 作 为 高 血 压 合 并 胰 岛 素 抵 抗 的 首选药。因此，目前多主张 ＡＣＥＩ（或 ＡＲＢ）与 ＣＣＢ 联合降压方案，降压作用确切，对血管重构有益 。 ［２５］
［２］ 支英豪，胡万华，张云霞，等．高 血 压 病 中 医 干 预 与 脑 卒 中 的 相 关 性 研 究 ［Ｊ］．浙 江 中 医 杂 志 ，２０１１，４６（２）：１０４－１０５．
［３］ 中 国 高 血 压 防 治 指 南 修 订 委 员 会．中 国 高 血 压 防 治 指 南： ２０１０［Ｊ］．中 华 高 血 压 杂 志 ，２０１１，１９（８）：７０１－７４３．
收 稿 日 期 ：２０１４－０７－０９
实用临床医学２０１５年第１６卷第２期 Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ ２
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有抗炎 作 用，可 抑 制 Ｂ 激 酶 活 化 并 降 低 ＮＦ－κΒ 活 性，显 示 出 修 复 炎 性 因 子 诱 导 胰 岛 素 抵 抗 的 作 用［１４－１５］。Ｃ－反应蛋 白 （ＣＲＰ）是 机 体 重 要 的 炎 性 指 标 ，是 心 血 管 病 的 危 险 因 子 。 但 是 ，对 于 高 血 压 病 与 ＣＲＰ 的 研 究 尚 不 多 见。 目 前，有 报 道［１６－１７］ 显 示， ＣＲＰ 从以下几个方面影响血压的变化：１）ＣＲＰ 通过 内 皮 细 胞 直 接 参 与 炎 症 反 应 ，损 伤 内 皮 细 胞 ，减 弱 血 管舒张反应，使血管阻力增加。２）抑制 ＮＯ 的合成， 使其舒张血管、抗血 栓 的 作 用 消 失。３）促 进 内 皮 细 胞增生，血管阻 力 增 加。 由 此 可 见，ＲＡＳ、胰 岛 素 抵 抗和炎症的共存协 同 导 致 内 皮 功 能 紊 乱、血 管 损 伤 及动脉粥样硬化。
３ 胰 岛 素 抵 抗 与 高 血 压 密 切 联 系
胰岛素抵抗与 高 血 压 关 系 密 切，是 原 发 性 高 血 压的一个重要环节，甚 至 可 以 出 现 在 血 压 升 高 之 前 以及原发性高血压 患 者 的 子 女 中，而 大 多 数 继 发 性 高血压患者不存 在 胰 岛 素 抵 抗。 一 般 认 为，高 血 压 的胰岛素抵抗主要 表 现 为 葡 萄 糖 的 摄 取 和 利 用，其 机制可能为：１）促 进 Ｎａ＋ －Ｋ＋ －ＡＴＰ 酶 的 表 达 和 激 活 ，作 用 于 肾 脏 的 近 曲 小 管 和 远 曲 小 管 的 上 皮 细 胞 ， 使 钠 重 吸 收 增 加 ，导 致 钠 水 潴 留 ，使 外 周 循 环 容 量 扩 大，引起血压增高。２）刺 激 主 动 脉 内 皮 细 胞 合 成 和 分泌内皮素（ＥＴ），引 起 外 周 阻 力 增 加，促 进 肾 小 管 对钠、水的重吸收；促 进 心 肌 与 平 滑 肌 增 殖，引 起 心 血管重塑；通过激 活 蛋 白 激 酶（ＰＫＣ）抑 制 Ｐ１３Ｋ，阻 碍 一 氧 化 氮 合 成 酶 （ｅＮＯＳ），使 内 皮 细 胞 合 成 与 分 泌 ＮＯ 受阻，从 而 使 血 管 舒 张 作 用 减 弱。３）胰 岛 素 可 以促进血液中去甲 肾 上 腺 素 浓 度 升 高，使 肾 素 分 泌 血 管 紧 张 素 Ⅱ 增 加 ，刺 激 醛 固 酮 产 生 和 反 应 ，进 一 步 导致血容量及心输 出 量 增 加，促 进 高 血 压 形 成。４） 胰 岛 素 可 通 过 多 种 生 长 因 子 （血 小 板 衍 生 生 长 因 子 、 血管内皮生长因子）直 接 刺 激 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖 并促进动脉壁脂质 沉 积，使 血 压 增 高。５）对 跨 膜 交 换离子有一 定 影 响，一 方 面 降 低 Ｃａ２＋ －ＡＴＰ 酶 的 活 性，另一方面通过细胞膜电 压 依 赖 的 钙 通 道 使 Ｃａ２＋ 内流增加，致细胞内 Ｃａ２＋ 水平增高，使血管收缩、血 管 阻 力 增 加 。 ［１８－１９］