阿尔茨海默病生物学标志物
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• 目前通过多项指标联合诊断,AD生物标记物 的检测性能已经达到临床要求｡
CSF中的生物标记物
• CSF直接与中枢神经系统的细胞外空间联系,大脑 的生物学变化将最先在CSF中反映出来,因此CSF 成为研究AD生物标记物最多的一种标本类型
– β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide,Aβ) – Tau蛋白 – β位点淀粉样蛋白前体裂解酶1(β-site APP-cleaving
• 典型病理特征：
– 脑神经细胞外老年斑(senile plaques,SPs) – 脑神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs) – 广泛的神经元缺失
寡聚体
淀粉斑块
神经病理
1. 神经炎性斑
老年斑(银染)
含Aβ等细胞外沉积物＋残存神经元突起组成 的 50~200μm球形结构 • 神经炎性斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎 性反应 • 主要分布: 新皮质\海马\丘脑\杏仁核
• AD患者Aβ42基线水平越低､TTau和P-Tau基线水 平越高预示预后更差,认知功能下降更快,对胆碱酯 酶抑制剂治疗无反应, 死亡率更高｡
阿尔茨海默病 生物学标志物
ຫໍສະໝຸດ Baidu
神经病理
AD的组织病理学特征： 神经炎性斑(neuritic plaques ，NP) 神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles ，NFT) 神经元丢失伴胶质细胞增生 神经元颗粒空泡变性 血管淀粉样变
阿尔茨海默病
• 阿尔茨海默病(alzheimer’s disease,AD)是一种在老年人群 中常见的神经系统退行性疾病,临床主要表现为记忆和认 知功能损害､行为异常和人格改变等。
• Aβ42下降､T-Tau和P-Tau升高在预测MCI患者进展为AD方 面有重要意义。稳定型MCI(MCI-MCI)Aβ42基线水平比进 展型MCI(MCI-AD)更低,T-Tau和P-Tau基线水平更高｡
• Aβ42下降､T-Tau和P-Tau升高还可以预测健康者认知功能 下降和AD痴呆的发生｡
（Aβ40、Aβ42）
含36~43个氨基酸的多肽
Aβ寡聚体
神经毒性，诱导细胞凋亡
β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide,Aβ)
• AD患者CSF中：
– Aβ42显著水平下降，甚至在MCI阶段就可以见 到Aβ42水平下降
– Aβ40水平保持不变 – Aβ42/ Aβ40比值明显降低
Tau蛋白
– AD临床前期 – 轻度认知功能障碍期(mild cognitive impairment,MCI) – AD痴呆期
• AD患者分子病理学改变先于认知功能损害数年~ 数十年，但多数患者确诊时已处于不可逆转的AD 痴呆期
• 寻找一种或几种AD早期诊断的生物标记物已成为 国内外学者共同关心的课题
生物标记物的定义
enzyme 1,BACE1) – Aβ寡聚体(amyloid-βoligomers)
β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide,Aβ)
• Aβ是SPs主要成分,含36~43个氨基酸的多肽｡ • β淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)经过β､
γ分泌酶裂解成Aβ片段,主要有Aβ40､Aβ42两种单体形 式,Aβ42比Aβ40多2个疏水性氨基酸,聚集能力更强,先聚集 形成可溶性Aβ寡聚体,后进一步聚集成SPs,Aβ40是在AD疾 病进展过程中逐渐形成的,聚集的不溶性Aβ具有较强的神 经毒性，可以诱导细胞凋亡。
• 该人群可能是处于AD临床前期阶段的患者,大脑内部AD相 关的病理改变已经发生,但认知功能仍正常｡
• 在健康者中T-Tau/Aβ42和P-Tau181/Aβ42比值越高,认知 功能越容易下降｡
• P-Tau181异常是预示认知功能下降最敏感的一项指标
• P-Tau231水平在AD患者CSF中随时间呈线性下 降,PTau231在AD晚期也会下降
• Tau是NFTs主要成分,是一种神经元微管相关蛋白,具有稳 定微管网状结构的功能
• AD患者脑内Tau蛋白高度磷酸化,易于聚集，形成NFTs,导 致神经元微管破坏，胞体-轴突营养物质运输及传递障碍, 神经元退化死亡
• Tau蛋白至少存在30个磷酸化位点，目前检测的磷酸化位 点主要是苏氨酸181(P-Tau181)､苏氨酸231(P-Tau231)和 丝氨酸199(P-Tau199)
神经病理
2.神经原纤维缠结 (银染)
神经原纤维经扭曲\增厚\凝集呈线团状或袢形结构 细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物 AD的NFTs遍及大脑, 海马\内嗅皮质大锥体细胞常见
神经病理
3. 神经元丢失 皮质神经元的丢失, 常伴胶质细胞增生 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元 发病愈早, 神经元丢失愈明显 神经元&突触减少与临床表现相关 AD神经元突触较正常人减少36%~46%
神经病理
4. 颗粒空泡变性 细胞浆内形成异常空泡结构, 有中心致密颗 粒 抗tubulin/tau蛋白/泛素抗体呈阳性反应物质 在正常老化中很少发生 分布: 海马锥体细胞层最易受累
神经病理
5. 血管淀粉样变
(HE染色)
脑血管内皮细胞可见Aβ沉积 血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是Aβ
AD分期
• AD自然病史分为3个阶段:
• AD患者中：
– 总Tau蛋白(total tau,T-Tau)和磷酸化Tau蛋白 (phorylated tau,P-Tau)升高｡
– P-Tau具有较高的灵敏性和特异性
• Aβ42下降､T-Tau和P-Tau升高三者在诊断AD方面具很高 的准确性｡
• Aβ42水平不随年龄而改变,T-Tau水平随年龄增长而升高, 二者均与性别无关｡
• 是一项经客观测量能够反映人体内生理或 病理过程改变的代表性指标,其所提供的信 息在疾病预测､早期诊断､预后判断､疗效评 价和疾病监测等方面具有重要价值｡
生物标记物的满足条件
• 根据国际老年协会的规定,理想的诊断AD的 生物标记物应符合以下标准:
– 能够检测基础且特征性的神经系统病理改变, – 诊断AD的敏感性大于80%, – 鉴别AD与其他形式痴呆的特异性大于80%, – 结果可重复,非创伤性,简单易行,价格低廉｡
CSF中的生物标记物
• CSF直接与中枢神经系统的细胞外空间联系,大脑 的生物学变化将最先在CSF中反映出来,因此CSF 成为研究AD生物标记物最多的一种标本类型
– β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide,Aβ) – Tau蛋白 – β位点淀粉样蛋白前体裂解酶1(β-site APP-cleaving
• 典型病理特征：
– 脑神经细胞外老年斑(senile plaques,SPs) – 脑神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs) – 广泛的神经元缺失
寡聚体
淀粉斑块
神经病理
1. 神经炎性斑
老年斑(银染)
含Aβ等细胞外沉积物＋残存神经元突起组成 的 50~200μm球形结构 • 神经炎性斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎 性反应 • 主要分布: 新皮质\海马\丘脑\杏仁核
• AD患者Aβ42基线水平越低､TTau和P-Tau基线水 平越高预示预后更差,认知功能下降更快,对胆碱酯 酶抑制剂治疗无反应, 死亡率更高｡
阿尔茨海默病 生物学标志物
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神经病理
AD的组织病理学特征： 神经炎性斑(neuritic plaques ，NP) 神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles ，NFT) 神经元丢失伴胶质细胞增生 神经元颗粒空泡变性 血管淀粉样变
阿尔茨海默病
• 阿尔茨海默病(alzheimer’s disease,AD)是一种在老年人群 中常见的神经系统退行性疾病,临床主要表现为记忆和认 知功能损害､行为异常和人格改变等。
• Aβ42下降､T-Tau和P-Tau升高在预测MCI患者进展为AD方 面有重要意义。稳定型MCI(MCI-MCI)Aβ42基线水平比进 展型MCI(MCI-AD)更低,T-Tau和P-Tau基线水平更高｡
• Aβ42下降､T-Tau和P-Tau升高还可以预测健康者认知功能 下降和AD痴呆的发生｡
（Aβ40、Aβ42）
含36~43个氨基酸的多肽
Aβ寡聚体
神经毒性，诱导细胞凋亡
β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide,Aβ)
• AD患者CSF中：
– Aβ42显著水平下降，甚至在MCI阶段就可以见 到Aβ42水平下降
– Aβ40水平保持不变 – Aβ42/ Aβ40比值明显降低
Tau蛋白
– AD临床前期 – 轻度认知功能障碍期(mild cognitive impairment,MCI) – AD痴呆期
• AD患者分子病理学改变先于认知功能损害数年~ 数十年，但多数患者确诊时已处于不可逆转的AD 痴呆期
• 寻找一种或几种AD早期诊断的生物标记物已成为 国内外学者共同关心的课题
生物标记物的定义
enzyme 1,BACE1) – Aβ寡聚体(amyloid-βoligomers)
β淀粉样蛋白(amyloidβpeptide,Aβ)
• Aβ是SPs主要成分,含36~43个氨基酸的多肽｡ • β淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)经过β､
γ分泌酶裂解成Aβ片段,主要有Aβ40､Aβ42两种单体形 式,Aβ42比Aβ40多2个疏水性氨基酸,聚集能力更强,先聚集 形成可溶性Aβ寡聚体,后进一步聚集成SPs,Aβ40是在AD疾 病进展过程中逐渐形成的,聚集的不溶性Aβ具有较强的神 经毒性，可以诱导细胞凋亡。
• 该人群可能是处于AD临床前期阶段的患者,大脑内部AD相 关的病理改变已经发生,但认知功能仍正常｡
• 在健康者中T-Tau/Aβ42和P-Tau181/Aβ42比值越高,认知 功能越容易下降｡
• P-Tau181异常是预示认知功能下降最敏感的一项指标
• P-Tau231水平在AD患者CSF中随时间呈线性下 降,PTau231在AD晚期也会下降
• Tau是NFTs主要成分,是一种神经元微管相关蛋白,具有稳 定微管网状结构的功能
• AD患者脑内Tau蛋白高度磷酸化,易于聚集，形成NFTs,导 致神经元微管破坏，胞体-轴突营养物质运输及传递障碍, 神经元退化死亡
• Tau蛋白至少存在30个磷酸化位点，目前检测的磷酸化位 点主要是苏氨酸181(P-Tau181)､苏氨酸231(P-Tau231)和 丝氨酸199(P-Tau199)
神经病理
2.神经原纤维缠结 (银染)
神经原纤维经扭曲\增厚\凝集呈线团状或袢形结构 细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物 AD的NFTs遍及大脑, 海马\内嗅皮质大锥体细胞常见
神经病理
3. 神经元丢失 皮质神经元的丢失, 常伴胶质细胞增生 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元 发病愈早, 神经元丢失愈明显 神经元&突触减少与临床表现相关 AD神经元突触较正常人减少36%~46%
神经病理
4. 颗粒空泡变性 细胞浆内形成异常空泡结构, 有中心致密颗 粒 抗tubulin/tau蛋白/泛素抗体呈阳性反应物质 在正常老化中很少发生 分布: 海马锥体细胞层最易受累
神经病理
5. 血管淀粉样变
(HE染色)
脑血管内皮细胞可见Aβ沉积 血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是Aβ
AD分期
• AD自然病史分为3个阶段:
• AD患者中：
– 总Tau蛋白(total tau,T-Tau)和磷酸化Tau蛋白 (phorylated tau,P-Tau)升高｡
– P-Tau具有较高的灵敏性和特异性
• Aβ42下降､T-Tau和P-Tau升高三者在诊断AD方面具很高 的准确性｡
• Aβ42水平不随年龄而改变,T-Tau水平随年龄增长而升高, 二者均与性别无关｡
• 是一项经客观测量能够反映人体内生理或 病理过程改变的代表性指标,其所提供的信 息在疾病预测､早期诊断､预后判断､疗效评 价和疾病监测等方面具有重要价值｡
生物标记物的满足条件
• 根据国际老年协会的规定,理想的诊断AD的 生物标记物应符合以下标准:
– 能够检测基础且特征性的神经系统病理改变, – 诊断AD的敏感性大于80%, – 鉴别AD与其他形式痴呆的特异性大于80%, – 结果可重复,非创伤性,简单易行,价格低廉｡