药物设计基本原理和方法解析
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物设计有哪些原理
药物设计有哪些原理
药物设计有以下几个原理：
1. 靶点理论：药物设计的核心是选择恰当的靶点，即参与疾病发生的关键分子或信号通路。
通过深入了解疾病的分子机制，可以设计出能够干预靶点功能的药物分子。
2. 结构活性关系（SAR）：药物设计需要考虑药物分子的结构与生物活性之间的关系。
通过毒理学、药代动力学等研究手段，分析不同结构药物分子的生物活性，从而优化药物分子的结构。
3. 顺序和构象选择：药物分子的顺序和构象选择非常重要。
通过合成多种结构类似但构象不同的药物分子，并进行活性评价，可以筛选出具有较好生物活性的分子。
4. 毒理学和药代动力学：药物设计需要考虑分子的毒理学和药代动力学特性。
毒理学研究可以帮助预测和评估药物的潜在毒副作用，药代动力学研究则可以分析药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
5. 配体模型和分子对接：药物设计常常利用配体模型和分子对接技术，预测和研究药物分子与靶点之间的相互作用。
通过计算和模拟，可以发现与靶点相互作用强烈的化合物，并进行合理的结构优化。
6. 合理性和可行性评价：药物设计需要对候选药物进行合理性和可行性评价。
这包括药物的生物可利用性、稳定性、药效和
药物化学合成的可行性等方面的考虑。
7. 临床前评价和优化：在药物设计的初级阶段，进行临床前评价和优化是非常重要的。
这包括体内外活性评价、毒性评估、ADME（体内吸收、分布、代谢和排泄）和药物化学特性评估等，为进一步的临床研究提供有价值的信息和线索。
以上是药物设计中常用的原理，通过合理运用这些原理，可以有效地设计出具有理想药效和良好安全性的药物分子。
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
药物设计的基本原理和方法 PPT
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
第二章 药物设计的基本原理和方法
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
药物设计的基本原理和方法
前药设计的目的
• 1. 提高药物的选择性 • 2. 增加药物的稳定性 • 3. 延长药物的作用时间 • 4. 改善药物的吸收和溶解性能 • 5. 降低药物的毒副作用 • 6. 改善药物的不良口感
OR
RO
R = H,
• 从植物获得的一类最重要的活性物质是生物碱， 均含有胺基并呈碱性。
N HO MeO
N Quinine
HO
O H N Me
HO Morphine
Et OH O
N
O
N
O
喜树碱 Camptothecin
NMe2 HO
Et OH O
N
O
N
O
拓扑替康 Topotecan
N Et
NO
Et OH O
O
N
O
N
O
CONHNH2
N
异烟肼
S N
N
异丙嗪
Me CONHNH C Me
H
N
异丙烟肼
S
Cl
N
N
氯丙嗪
b. 以现有突破性药物作先导
以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰 和改进, 发展“Me too” 和 “Me better”药物.
N
S
N CH3 H
NHCH3 NCN
西咪替丁
“Me Too”药物
S (CH3)2NCH2 O
O
O
N N
保泰松
O
S
O
O
N N
磺吡酮
O
O
N N
OH
羟布宗
OH O
药物设计的原理和方法
药物设计的原理和方法药物是指可以治疗疾病的化合物，药物的作用方式是通过与生物大分子相互作用来影响生物系统的功能。
然而，药物因其特异性和效应持续时间等特性而可能对生物系统产生负面影响。
因此，药物设计成为了将化学、生物学和物理学等学科知识综合运用的一个领域。
药物设计的原理药物设计的目标是合成有效而安全的化合物，以用于治疗疾病。
对于一种特定的疾病，可能需要设计多种药物并进行比较，以选择出最有效的药物。
药物的效果取决于药物与它所作用的靶标之间的相互作用。
因此，药物设计不仅要考虑药物的特性，还要考虑靶标的性质。
药物设计的一个基本原理是最优作用理论（Optimum effect theory）。
这个理论认为，在药物治疗中，药物和受体（或靶标）的结合应该遵循“最佳反应”的原则。
这意味着药物应该与靶标相互作用，但不应该对其他分子产生影响。
药物和靶标的相互作用是通过一系列物理和化学过程完成的。
因此，药物设计需要综合考虑分子结构、能量、热力学和动力学等多种因素。
药物设计的方法药物设计的方法有多种，包括传统方法和计算机辅助设计方法。
传统方法包括构建小分子库、分子变异（molecular variation）、受体片段分析（receptor fragment analysis）和高通量药物筛选等。
这些方法可以在无需计算机辅助的情况下进行，因此在早期的药物研发中广泛应用。
随着计算机技术的进步和高分子化学的发展，计算机辅助设计方法也成为了药物设计中不可或缺的一部分。
计算机辅助设计方法可以通过分子模拟和分子对接等技术预测分子间相互作用和性质，以指导实验室合成和测试的药物。
药物设计的一些常见计算机辅助方法包括分子动力学模拟（molecular dynamics simulation）、量子化学计算（quantum chemistry calculation）、分子对接（molecular docking）和分子机器学习（molecular machine learning）等。
药物设计的原理是啥啊
药物设计的原理是啥啊药物设计的原理是通过研究和理解疾病的分子机制，设计和优化分子化合物，以期望达到治疗疾病的目的。
药物设计包括了药物发现和药物优化两个过程，其主要原理如下：1. 靶点识别和验证：药物设计的第一步是选择和验证目标蛋白，也称为靶点。
这些靶点经常是与特定疾病相关的分子，如受体、酶或其他调控蛋白。
选择合适的靶点对于最终的药物效果至关重要。
2. 药物发现：药物发现是从现有化合物库中筛选出对目标靶点具有活性的候选药物。
现代药物发现常用的策略包括高通量筛选（HTS）、虚拟筛选和结构改造等方法。
高通量筛选利用自动化方法对大量的化合物进行快速筛选，找出对目标具有生物活性的化合物。
虚拟筛选则是通过计算机模拟方法，根据已知的靶点结构和化合物数据库中的分子结构进行筛选。
结构改造则是通过改变化合物的结构，设计和合成新的化合物。
3. 药物优化：一旦候选化合物被筛选出来，就需要对其进行进一步的优化。
药物优化是通过调整候选分子的结构和性质，使其具有更好的活性、选择性、药代动力学和安全性。
这通常需要进行一系列的合成、测试和结构活性关系（SAR）分析。
优化药物通常包括对候选化合物的药代动力学、毒理学和临床研究进行评估。
4. 临床试验：在药物设计的最后阶段，候选药物需要在病人身上进行临床试验，以评估其安全性和疗效。
临床试验通常分为三个阶段，根据不同的目标和人数逐渐扩大。
只有通过了临床试验，才能正式上市并用于治疗疾病。
药物设计是一个复杂的过程，涉及到许多学科和技术，包括化学、生物学、计算机科学和医学等。
对于许多疾病，药物设计是目前最主要也是最有效的治疗方法之一。
药物设计的原理是通过深入了解疾病的机制，选择和优化合适的分子化合物，以期望实现治疗疾病的目标。
虽然药物设计是一项充满挑战和风险的任务，但随着科技的不断进步，相信在未来会有更多有效的药物得以开发和推出，为人类健康作出更大贡献。
药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
药物化学药物设计的基本原理和方法
CH3
四种环为生物电子等排体
28
用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶
用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低
钙敏化类强心药硫马唑的毒性大
伊索马唑的毒性明显下降 29
用生物电子等排体替换后，还能改 善原药的药代动力学性质
头孢西丁
拉他头孢
氯碳头孢
增加了血药浓度，还延长了作用时间
3 综合技术平台： 最快速的方法。 LC MS/MS作为化合物分离和分析的工具。 与药理学，组合化学 的高通量筛选，计算机辅助 药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组 学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不 同活性药物的基本母核，作为先导化合物。 • 目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关 基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加， 为药物设计开辟了广阔前景。
26
• 3．生物电子等排原理 • 利用药物基本结构的可变部分，以生物电 子等排体的相互替换，对药物进行结构的 改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒 副作用的理论称为药物的生物电子等排原 理。
27
CH2CH2NH2 HN
组胺
N N
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2 N H N
N HN
CH2CH2NH2 N
3
药物设计的两个阶段
• 先导化合物的发现(lead discovery) • 先导化合物的优化(lead optimization)。
4
• 先导化合物(Lead compound, 又称原型物， 或先导物)，是通过各种途径或方法得到的 具有某种生物活性的化学实体。先导化合 物未必是可实用的优良药物，可能由于药 效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型，对 其进行进一步的结构修饰和改造，即先导 化合物的优化。在新药开发过程中，先导 化合物的发掘是一关键环节。也是药物设 计的一个必备条件。
药物设计原理
药物设计原理药物设计是指根据疾病的特性和机制，结合药物化学、药理学、生物化学等知识，设计和合成具有治疗作用的化合物。
药物设计的目标是找到既能有效治疗疾病又能减少不良反应的药物。
在药物设计的过程中，需要考虑分子的结构、亲和性、药代动力学、毒性等因素，以确保药物的安全性和有效性。
首先，药物设计需要充分理解疾病的发病机制和生物学特性。
只有深入了解疾病的本质，才能有针对性地设计药物。
例如，针对癌症的药物设计就需要了解癌细胞的生长特点和代谢途径，以便找到能够干扰癌细胞生长的药物靶点。
其次，药物设计需要考虑药物分子的结构特征。
药物分子的结构对其生物活性和药代动力学特性具有重要影响。
通过合理设计分子结构，可以提高药物的亲和性和选择性，降低毒性和不良反应。
例如，通过改变分子的立体构型或功能团的位置，可以影响药物与靶点的结合方式，从而改变药物的生物活性。
另外，药物设计还需要考虑药物的药代动力学特性。
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，这些过程直接影响药物的药效和毒性。
因此，在药物设计中需要考虑如何提高药物的生物利用度、延长药物在体内的半衰期，以及减少药物代谢和排泄的影响。
最后，药物设计需要进行严格的毒性评价和安全性评估。
药物的毒性是药物研发中需要重点关注的问题，合理设计药物结构和控制药物剂量可以降低药物的毒性。
此外，还需要对药物进行全面的安全性评估，确保药物在临床使用中不会出现严重的不良反应和毒性效应。
综上所述，药物设计是一个综合性的学科，需要深入理解疾病的生物学特性，合理设计药物分子的结构，考虑药物的药代动力学特性，以及进行严格的毒性评价和安全性评估。
只有在这些方面都得到充分考虑和实践，才能设计出安全有效的药物，为临床治疗提供更多的选择和希望。
药物设计原理
药物设计原理药物设计是指根据疾病的发病机制和药物与靶点的相互作用原理，通过合理设计、合成和筛选化合物，最终发现新的药物分子。
药物设计的目标是寻找既具有较高的选择性和亲和力，又具有良好的药代动力学和药效学性质的化合物。
一、疾病发病机制的阐明在药物设计中，首先需要深入了解疾病的发病机制。
对于复杂的疾病，我们需要进行系统的病理学研究，分析疾病的发生、发展和转归，确定治疗的靶点和关键蛋白分子。
例如，对于某种癌症的药物设计，我们需要了解该癌症的致病基因、调控信号通路以及相关蛋白分子的功能。
只有全面了解疾病的发生机制，才能有针对性地设计和筛选药物分子。
二、药物分子结构的设计与修饰在药物设计中，根据靶点的结构和功能，需要设计具有合适立体构象和电荷分布的化合物。
药物分子通常包括核心结构和功能团。
1. 核心结构的设计核心结构是药物分子的主要骨架，影响着其稳定性和药效学性质。
核心结构的设计需要考虑其化学稳定性、生物利用度以及药代动力学指标等。
通常，合理的核心结构应具备合适的立体构型和电荷分布，以与靶点相互作用。
2. 功能团的引入功能团是药物分子中具有一定生物活性的部分，可以通过与靶点分子相互作用来调控生物过程。
根据靶点的特异性和需要，可以引入不同的功能团，如酰胺、酮、羧酸等。
在药物设计中，需要进行合理的功能团修饰，以增强分子的亲和力和选择性。
此外，还需要考虑功能团的稳定性、水溶性以及其对药代动力学性质的影响。
三、药物靶点的筛选和评价在药物设计中，选择合适的靶点非常重要。
靶点的选择应基于疾病的发病机制和药物的治疗策略。
1. 靶点的筛选靶点的筛选通常通过生物信息学和结构基因学方法进行，包括数据库挖掘、基因表达谱分析和蛋白三维结构预测等。
通过这些方法可以筛选出与疾病发生和发展密切相关的靶点，并进一步评估其可靠性和可行性。
2. 靶点的评价靶点的评价主要包括其结构与功能的表征，以及与药物分子的相互作用研究。
通过各种生物化学和生物物理实验，可以确定靶点的亲和力、选择性以及与药物分子的结合位点等信息。
药物设计 课件 药物设计原理和方法(1)
药物设计是一门研究如何设计新型药物的科学。它旨在发现和开发可以治疗 疾病的有效药物，并提供更好的治疗选择。
药物设计的定义
药物设计是以分子结构和生物活性为基础，通过计算机辅助方法或实验手段来设计和优化药物分 子。
药物设计的重要性
1 加速新药研发
药物设计可以帮助减少药物研发的时间和成本，加快新药的上市进程。
总结
药物设计是一门重要的科学，它可以加速新药研发，提高药物疗效，减少副 作用，并且具有广阔的发展前景。
生物可利用度
药物分子必须具备一定的生物可利用度才能发挥作用。
药物安全性
设计药物时需要考虑毒副作用和不良相互作用。
药物设计的未来趋势
1
合成生物学
2
通过合成生物学方法合成新型药物
分子。
3
智能化药物设计
利用人工智能和大数据分析来加速 药物设计过程。
个体化药物设计
根据个体患者的基因和生理特征， 定制药物治疗方案。
2 提高药物疗效
通过精确地设计药物分子，药物设计可以提高药物的疗效和选择性。
3 减少副作用
药物设计可以在设计阶段预测和优化药物的副作用，减少对患者的不良反应。
药物设计的基本原理
靶点识别
通过研究疾病的发病机制， 确定可以干预的分子靶点。
分子设计
设计并改进药物分子结构， 使其更好地与靶点相互作 用。
药效评估
评估设计的药物分子对靶 点和疾病的治疗效果。
药物设计的常用方法
分子对接技术
通过计算机模拟预测药物分子与靶点的结合方式和亲和力。
分子模拟技术
利用计算机模拟方法研究药物分子在体内的结构和行为。
分子设计技术
药物设计原理
药物设计原理药物设计是一门综合性的学科，它涉及到化学、生物学、药理学等多个领域。
药物设计的目标是通过合理的设计和优化，创造出对特定疾病具有高效、低毒副作用的药物。
在药物设计的过程中，需要考虑到药物的靶点、药效、毒性以及代谢动力学等多个因素，下面我们将详细介绍药物设计的原理。
首先，药物设计的第一步是确定药物的靶点。
靶点是药物发挥作用的特定分子，它可以是蛋白质、核酸或者其他生物大分子。
药物与靶点的结合是药物发挥作用的前提，因此确定靶点是药物设计的重要一环。
在确定靶点的过程中，需要考虑到靶点的生物学功能、结构特征以及与其他生物分子的相互作用，以便为后续的药物设计提供依据。
其次，药物设计的关键环节是药效和毒性的平衡。
药效是指药物对疾病产生治疗效果的能力，而毒性则是药物对机体产生不良反应的能力。
在药物设计的过程中，需要通过结构优化和筛选，尽量提高药物的药效，同时降低其毒性。
这一过程需要充分考虑到药物分子的结构特征、生物活性以及毒性机制，以便找到最佳的药效和毒性平衡点。
另外，药物的代谢动力学也是药物设计的重要考虑因素。
代谢动力学是指药物在体内的代谢过程，包括吸收、分布、代谢和排泄等环节。
在药物设计过程中，需要考虑到药物分子的生物利用度、生物分布度以及体内代谢速率，以便设计出具有良好代谢动力学特性的药物分子。
最后，药物设计还需要考虑到药物的结构特征和合成方法。
药物的结构特征直接影响着药物的生物活性和毒性，因此需要通过结构优化和修饰，提高药物的活性和选择性。
同时，合成方法的选择也会影响到药物的产率和成本，因此需要考虑到合成方法的可行性和经济性。
综上所述，药物设计是一个复杂而又精密的过程，它需要综合运用多个学科的知识和技术。
通过合理的设计和优化，才能创造出对特定疾病具有高效、低毒副作用的药物，为人类健康事业做出贡献。
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脂水分配系数与生物活性
脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后
P = C0/Cw
非水相常用正辛醇
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脂水分配系数
药物作用与脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作 用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜
（2）药物代谢研究得到先导物 药物研究的先导物 选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物
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（2）药物代谢研究得到先导物
H2N NH2 百浪多息 Prontosil N N SO2NH2
百浪多息（Prontosil）
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合理药物设计
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4、合理药物设计
Fourth Strategy: Planned research and rational approaches 以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机 制为基础进行药物设计。 基于机理的药物设计 Mechanism-based drug design 基于结构的药物设计 Structure-based drug design
同系物 引入烯键 环结构的改变 官能团的改变
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2、生物电子等排 Bioisosteris
C N CH O NH CH2 F OH NH2 CH3 Ne FH OH2 NH3 CH4 Si P SiH S PH SiH2 Cl SH PH2 SiH3 Ar ClH SH2 PH3 SiH4 Na － FH2 OH3 NH4
S N CH 2CH(CH 3)N(CH 3)2
Promethazine异丙嗪（抗过敏药）
S N Cl S N CH 2CH(CH 3)N (CH 3)3
+
CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2
Chlorpromazine 氯丙嗪（安定）
Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张）
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CH3 β-Eucaine
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天然生物活性物质作为先导物
从红豆杉树皮中 分离出的抗癌药 紫杉醇
结构修饰，优化得到半合成的 多西紫杉醇 （Taxotere）
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天然生物活性物质作为先导物
1929年，英国医生 Fleming发现青霉 素，从此揭开了青 霉素研究的序幕。
H H H N S O O N
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Virtual screening
用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ， 成为in silico-in vitro-in vivo模式 。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出 能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识 产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据 库搜寻和计算化学实现的。
异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
N 异丙烟肼 Iproniazid
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异丙嗪的镇静作用 异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效 关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代 时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强， 由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪 (Chlorpromazine)
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Mechanism-based drug design
H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物， 如西咪替丁（Cimetidine）， 用于溃疡病的治疗。
西咪替丁（Cimetidine）
组胺
西咪替丁
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Structure-based drug design
（2）通过药物代谢研究得到先导物 （3）以现有突破性药物作先导
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（1） 用药物的副作用开发新药
药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
虚 拟 库
类 药 原 则
药 代 性 质
潜 在 毒 性
专 利 指 导
受 体 结 构
设 计 库
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23 23
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:
分子量在500以下； 氢键的给体不超过5个； 氢键的接受体不超过10个； 计算的分配系数(正辛醇-水系 统)ClogP值不超过5。
第二章 药物设计基本原理和方法
Basic Principles of Drug Design
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主要内容： 化合物的理化性质与生物活性的关系 先导化合物的发现 先导化合的优化
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理化性质与生物活性
化合物的理化性质： 颜色、气味、味道 熔点、沸点、硬度、导电性、导热性、延展性 药物的特殊理化参数 脂水分配系数 酸碱性
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先导化合物Lead compound A chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.
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酸碱性与生物活性
药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用
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药物与受体的作用
化学键的作用 立体化学的作用 官能团的作用 烷基、卤素、羟基与巯基、磺酸基和羧基 氨基和酰胺基、醚键
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一、新药开发的两阶段
先导化合物的发现
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Me-too drug
H3C HN N H N S N S NHCH H2受体拮抗剂类抗溃疡药 甲硫咪特Metiamide
3
H N
S NHCH3 NCN H N NHCH3 CHNO2 NSO2NH2
肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
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二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1
2 3 改进和优化已有药物 筛选途径 利用自然界生物资源
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合理药物设计
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1、改进和优化已有药物
First Strategy: Improvement of existing drugs （1）用药物的副作用开发新药
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
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“Me-too”药物
特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 避开“专利”药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、 成功率高 是新药研究的一条重要途径, 是由仿制向创制转轨的捷径。
The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
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三、先导化合物的优化 Lead Optimization
传统药物化学的主要方法:
1、烷基链或环结构改造
2、生物电子等排 3、前药 4、软药 5、硬药
6、孪药
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1、烷基链或环结构改造
Alterations of Compound with Alkyl or Ring
血管紧张素转化酶抑制剂ACEI
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O Zn2+ HS NH O Glu Ser Arg O OH N NH H CH 3 N H O O H 2N NH O NH 2 HO
S2'
Ty r
巯基与Zn2+结 合
羧基阳离子对结合酶起重要作用
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（1） 用药物的副作用开发新药
如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核 药物，临床发现部分病人服用后 出现与结核病人体征不相符的情 绪高涨，这引起了医学界的注意。
CONHNH 2
N
经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
磺胺类抗菌药
H2N
SO2NH2
磺胺 Sulfonilamide
磺酰胺类药物
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（3）以突破性药物作先导
近年来随着生理生化机制的了解，得到了一 些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得 了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物