毒理学第三章第四章
毒理学重点
食品毒理学第一章：绪论1、毒理学定义:（1）、是研究外源化学物对生物体损害作用的学科（传统定义）。
（2）、是研究有毒有害物质对生物机体的损害作用、作用机制、危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科（现代定义）。
毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
2、外源化学物定义：外源化学物(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体内产生危害的一切物质。
3、毒效应产生的过程：毒理学：▪接触相————毒物动力学相————毒效相▪吸收▪弥散分布▪剂量→溶解－--→代谢－→靶器官－--→效应▪挥发排泄4、毒理学实验原则：▪原则一，化学物在实验动物产生的作用可以外推于人▪原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。
▪原则三，选择成年健康(雄性和雌性末孕)实验动物，并选择人可能的暴露途径。
第二章：毒理学基本概念1、毒物定义定义：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。
2、剂量可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）3、毒性定义毒性指化学物质能够造成机体损害的能力。
影响因素：除了剂量外，接触条件如接触途径、接触期限、速率和频率等因素对化学物质的毒性及性质也有影响。
4、选择毒性定义是指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
5、毒作用定义、分类毒作用又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
（1）．速发与迟发作用速发作用（immediate effect）指机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应。
迟发作用：指机体接触化学物质后，中毒症状不明显或虽有中毒症状但已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。
毒理学基础、发展史和趋势
·易于控制暴露条 件 ·能测定多种效应 ·能评价宿主特征 的作用（如：性别 、年龄、遗传特征 等）和其他调控因 素（饮食等） ·可能评价机制
·动物暴露与人暴 露相关的不确定性 ·受控的饲养条件 与人的实际情况不 一致 ·暴露的浓度和时 间的模式显著的不 同于人群的暴露
·影响因素少，易 于控制 ·可进行某些深入 的研究（如：机制 ，代谢） ·人力物力花费较 少
1.体内实验法（in vivo test） 2.体外实验法（in vitro test） ㈡人体观察 ㈢流行病学研究
毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究
受控的临床研究 毒理学体内试验
毒理学体外试验
优点 缺点
·真实的暴露条件 ·在各化学物之间 发生相互作用 ·测定在人群的作 用 ·表示全部的人敏 感性
（三）管理毒理学（regulatory toxicology)
根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并 使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进 入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。 （如卫生标准的制定）
第一节 毒理学概述
三、毒理学是科学与艺术的结合
科学性：观察和收集资料的严密性、真实性 和科学性
艺术性：如何利用观察到的资料进行预测和 推测？动物————人？
第一节 毒理学概述
四、卫生毒理学的任务 1.对化学物进行安全性评价 2.研究机体与化学物相互作用的规律（亦即中 毒机理的研究） 3.为制订卫生标准提供毒理学依据
第一节 毒理学概述
五、毒理学的研究方法 ㈠实验研究方法
（第三版教材）
第一节 毒理学概述
毒理学定义（第四版教材） 传统定义：
外源化学物对生物体的损害作用。 现代毒理学定义：
毒理重点
第一章：绪论1、毒理学三大领域：①描述毒理学（Descriptive toxicology）、知其然利用毒理学的原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定主要内容：毒性鉴定（Toxicity Testing）②机制毒理学（Mechanistic toxicology）、知其所以然采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等方法手段，在细胞和分子层面上对外源化学物的毒作用机制进行系统研究。
③管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（risk assessment）2、替代法(Alternatives)又称“3R”法:优化(Refinement) 试验方法和技术，减少(Reduction) 受试动物的数量和痛苦，取代(Replacement) 整体动物试验的方法。
3、毒理学发展特点：高度综合到高度分化、整体动物试验到替代试验、从阈剂量到基准剂量、从构效关系到定量构效关系、从传统毒理学到系统毒理学、从危险度评定到危险度管理。
第二章：毒理学基本概念一、基本概念（需理解）：1、毒效应、化学物对机体健康引起的有害作用。
也称为毒作用或毒性作用,可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
如致畸、致癌或致死等效应是某些条件下的表现－－－随条件变化而改变2、中毒、是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
3、毒效应谱、机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化，用毒作用终点表示。
具体表现①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡4、选择性毒性、指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。
03第四章-毒理学实验基础
(3)封闭群动物：指在5年以上不从外部引进新
血缘，仅由同一品系的动物在固定场所保存繁 殖的动物群. 具有一定程度的遗传学差异. 昆明种小鼠、 NIH小鼠、LACA小鼠、SD大鼠、 青紫蓝兔、新西兰兔等均属封闭群动物.
毒理学实验结果评价
结果评价需要解决的问题 是否具有统计学意义 是否具有生物学意义 是否具有毒理学意义
统计学意义和生物学意 义的相关p131表6-6
（1）纵向比较：剂量-反应关系； （2）横向比较：其它相关参数是否改变； （3）与历史对照比较
九、优良实验室规范 Good Laboratory Practice-GLP
制备成一定剂型：水溶液、油溶液、混悬液.
六、毒理学实验设计要点
一、体内毒理学试验设计
剂量分组—以获得剂量-反应关系，确认受试物 与毒作用的关系 ： 至少三个剂量组（高、中、 低）；设对照组（阳性、阴性、未处理对照、 历史性对照）
各组动物数：实验目的和设计、统计学要求
试验期限： 由实验目的和所用动物种或品系决 定：急毒为一次或24h内多次染毒观察 14天，亚 慢性规定持续至动物寿命的10%，慢性实验、致 癌实验为持续至动物寿命的大部分。
六、毒理学实验设计要点
二、体外毒理学试验设计
溶解性测试：在实验测试期间，受试物溶解性可 能改变，起始和结束时评价溶解性具有意义； 最高剂量推荐：高剂量会影响渗透压引发损伤， 上限为：动物细胞 10mmol/L 或 5mg/ml; 细菌实验 5mg/平板。毒性物应有毒效应和致死率。
毒理学基础课件
Why Melamine discover in Milk Powder?
Milk powder is produced by milk, the most important of milk ingredient is protein.
Melamine and protein also have the same N
毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
第六章 外源化学物的一般毒性作用
概述 急性毒性作用 局部毒性作用 短期、亚慢性和慢性毒性作用
• 第七章 外源化学物致突变作用 • 第八章外源化学物致癌作用 • 第九章 发育毒性与致畸作用 • 第十章 毒理基因组学与系统毒理学（自学） • 第十一章 管理毒理学
Definition of Toxicology
The more descriptive definition of toxicology
"the study of the adverse effects of chemicals, physical or biological agents on living organisms, and the mechanisms of such effects , safety evaluation and risk analysis(evaluation). ---Basis of Toxicology 5th Edition
Definition of Toxicology
“Toxicology is the study of the adverse effects of chemical, physical or biological agents on living organisms and the ecosystem, including the prevention and amelioration of such adverse
毒理学第四章毒作用机制(2)
为什么要研究化学物毒作用的机制？ （研究外源化学物毒作用机制的意义）
为更清楚地解释描述毒理学资料、评价特定外 援化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、 设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发 对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供刘宁依 据； 毒理学作为工具学科，通过对外源化学物机制 的研究，有利于人们对机体基本生理和生化过程 以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
的内源性分子反应。
亲电物的形成
亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分 子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而 发生反应。
亲电物的形成 ✓ 通过插入一个氧原子而产生 ✓ 共轭双键形成 ✓ 键异裂 ✓ 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
毒理学各章知识点
度理学基础学习指导第一章绪论【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.如何理解毒理学的科学性与艺术性5.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
第二章毒理学基本概念【名词解释】1.毒物2.biomarker3.medianlethaldose4.hypersensibility5.hormesis6 6.Zch7.靶器官8.毒性9.阈剂量10.最大无作用剂量11.剂量-效应关系12.剂量-反应关系13.危险度14.危害性15.安全性【问答题】1.毒理学中主要的毒性参数有哪些？2.一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值？3.为什么把毒效应谱看成连续谱？4.绘制一条典型的剂量-反应曲线。
标出阈值和饱和度。
标出二者轴线。
5.一个剂量-反应曲线能告诉毒理学者怎样的信息？6.NOEL, NOAEL, LOEL和LOAEL之间的区别是什么？7.生物学标志有哪几类？【论述题】1.试述描述毒物毒性常有指标及意义2.剂量反应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何？第三章外源化学物在体内的生物转运与转化2.代谢活化3.物质蓄积4.功能蓄积5.生物转化【问答题】1.外源化学物吸收进入机体的主要途径有几种、是什么途径？2.外源化学物分布的特征和研究分布过程和特征的意义是什么？3.外源化学物经肾脏排泄的主要过程。
4.何谓肠肝循环？5.何谓肝外代谢？何谓生物转化的双重性？6.简述生物转化第一相反应的反应类型。
7.氧化反应的主要酶系是什么？8.简述细胞色素P-450酶系被诱导和抑制特性的毒理学意义。
9.简述生物转化第二相反应的类型。
10.为什么说呼吸道是气体、蒸气和气溶胶形态的环境污染物进入体内的主要途径11.列举出氧化反应的三种类型12.列举六种II 相反应。
《毒理学基础》课程教学大纲-临床
《毒理学基础》课程教学大纲课程名称：毒理学基础授课专业：七年制、五年制临床医学专业学时与学分：总学时为30（理论课24学时，实验课6学时），1.5学分一、课程性质和目的《毒理学基础》是以五年制临床医学和七年制临床医学本科生为培养对象。
毒理学基础教学分课堂讲授和实验课两部分。
理论部分对学生有三种要求，即：掌握的内容、熟悉的内容和了解的内容。
理论课教学要注重质量，教学目的明确，教学重点突出，内容精炼，条理清楚，合理使用教学设备和教具。
对难点、重点问题要结合相关学科的有关知识给予详细解释，有意识地引进本学科的新方法，以便扩展学生知识、开拓科研思路。
注意启发学生思维，调动学生的学习积极性。
二、理论课教学内容及基本要求第一章绪论【目的要求】掌握毒理学的定义及基本概念，研究领域和方法以及其在临床医学中的应用；熟悉其在法医、放射医学、药学的应用；了解其在预防医学中的应用。
【教学内容】一、掌握：毒理学定义、研究领域和研究方法；在临床医学中的应用；毒理学基本概念（毒物、毒性、毒效应）、生物学标志、选择毒性、毒性参数和安全限值二、熟悉：毒理学在法医、放射医学、药学中的应用三、了解：毒理学在预防医学中的应用、剂量-反应关系、时间-反应关系【教学方法】课堂讲授、多媒体教学【教学时数】 2学时第二章外源化学物在体内的生物转运与转运【目的要求】掌握毒物动力学的概念和主要参数，生物转化反应形式；熟悉外源化学物在体内的蓄积作用以及影响其代谢的因素【教学内容】一、掌握：影响化学物的吸收及其影响因素；毒物动力学的概念、主要参数：消除半减期、曲线下面积、表观分布容积、消除速率常数、清除率、生物利用度、吸收速率常数、峰浓度、峰时间；I相反应：微粒体混合功能氧化酶；II相反应：葡萄糖醛酸基结合反应。
二、熟悉：外源化学物的分布及其影响因素；生物转化及其反应类型（Ⅰ相反应、Ⅱ相反应）；代谢灭活与代谢活化；代谢的影响因素三、了解：外源化学物的吸收、分布、排泄过程；影响排泄的因素【教学方法】课堂讲授、多媒体教学【教学时数】 2学时第三章外源化学物毒作用影响因素及机制【目的要求】重点掌握化学毒物对机体毒性作用的主要影响因素，了解外来化合物对机体的毒作用机制，为认识毒性作用本质、评价特定化学毒物的潜在危害以及毒理学试验设计奠定理论基础。
毒理学教学大纲
教学大纲课程名称：动物源食品毒理学学时：64_课程所属专业：食品营养与检测一、课程的性质、目的和任务（一）课程的性质和目的本课程是食品类专业的必修课、专业基础课。
它为后期食品卫生检验学、食品营养学、食品贮存与加工、食品分析与检验技术、绿色食品加工等学科课程的学习提供必要的理论基础知识和基本技术。
民以食为天，“食”是国家大事，也是老百姓生活中的大事。
我们每天要摄入各种食品，要注重营养、注重食品的卫生，更要注重食品的安全—无毒无害，这样才能吃出健康、才能充满活力。
通过学习这本教材，做到科学的饮食，达到掌握动物源食品毒理学基础知识，学会设计和生产较为安全的食品的目的，杜绝或预防食物中毒的发生。
同时，进一步加深对基础生理卫生学、食品营养学、食品卫生学、动植物食品检验、药理学、细胞生物学和生物化学的理解。
最终，让人们食人安全食品，身体健康，具有充沛的精力、稳定的情绪及敏锐的头脑，让人们吃出健康，吃出美好的未来。
（二）课程的主要任务课程的主要任务使学生掌握食品的基本理论、基本知识和基本方法和技术，为学习本专业的相关专业课和专业基础课打下必要的基础。
二、课程教学基本要求1、知识上《动物源食品毒理学》是绿色食品专业的一门专业基础课程，它是研究动物源食品毒理与人体健康关系的一门科学，它包括动物源食品和毒理学两部分内容。
动物源食品主要研究与人体营养的生理基础、营养学基础知识、各类肉食品的营养价值、公共营养卫生等相关动物源食品的营养学及食品安全学的基础理论和实际应用的知识与方法。
毒理学主要研究食品中各种有害因素对人体健康的危害及其预防措施，包括食品污染及预防，食物中毒及其预防措施，各类食品的卫生及建立健全食品卫生监督管理等方面的内容。
通过本课程的学习，使学生掌握动物源食品学的理论知识，培养严谨的实事求是的工作态度，提高学生的团队合作、获取信息、组织协调、自我发展等综合素质。
2、能力上使学生系统掌握动物源食品和毒理学的知识，掌握动物源食品营养素的功能、营养价值和食物来源，防止有毒有害的食品。
毒理学
第一章毒物的基本概念1毒物：在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。
2选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用3毒效应谱：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡4.靶器官(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
5靶器官，效应器官蓄积器官三者关系靶器官不一定是效应器官。
毒物作用于靶器官后，其毒作用直接由靶器官表现出来，则此靶器官是效应器官。
靶器官也不同于蓄积器官。
蓄积器官是毒物在体内的蓄积部位。
毒物在蓄积器官内的浓度高于其他器官，但对蓄积器官并不一定显示毒作用。
5生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。
6生物学标志的意义：接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平7剂量－效应关系（量反应）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。
剂量－反应关系（质反应）：表示化学物质的剂量与某一群体中指质反应发生率之间的关系。
8致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。
9毒作用带：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。
急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。
毒理学评价方法和技术
毒理学评价方法和技术第一章毒理学评价方法简介毒理学评价方法是指对一种物质的毒性进行评价的科学方法，一般包括物质吸收、分布、代谢和排出过程的研究，以及毒性效应的评估，主要目的是为了评估物质对人类和环境的潜在危害。
毒理学评价方法包括动物实验、体外试验和计算模型，各种评价方法有其各自的优缺点，需要适当的选择和结合应用。
第二章动物实验方法动物实验方法是目前毒理学评价中最常用的方法，主要是通过给动物不同剂量的物质进行观察和分析，来评估这种物质的毒性。
动物实验方法包括急性毒性试验、慢性毒性试验、致癌性试验、生殖毒性试验、神经毒性试验、遗传毒性试验等，每种试验有其各自的设计和实验流程。
但是动物实验方法也存在一些问题，比如动物和人类在生理结构、代谢和反应机制上存在差异，而且不同物种和品系的反应也存在差异，因此动物实验方法的结果不能完全推广到人类。
第三章体外试验方法体外试验方法是指使用培养细胞、切片、微生物等非动物试验模型进行毒理学评价的方法，主要是通过观察细胞、分子和组织水平的反应，来评估物质的毒性。
体外试验方法包括细胞毒性试验、基因毒性试验、酶抑制试验等，这些试验具有操作简单、费用低廉、可重复性好等优点。
但是体外试验和动物实验相比，缺乏复杂的生理环境和体内代谢的影响，因此其结果可能存在局限性。
第四章计算模型方法计算模型方法是基于计算机技术和分子模拟技术，利用结构-活性关系来预测物质的毒性，主要是通过建立毒性与结构之间的定量关系，来预测物质的潜在毒性。
计算模型方法有化学计量学分析、QSAR（定量结构活性关系）、图谱方法和三维-QSAR等，这些方法能够预测大量物质的毒性信息，并且不需要进行实验室试验。
但是计算模型方法目前尚未能覆盖所有物质的毒性，而且也存在一些误差和局限性。
第五章毒理学评价技术毒理学评价技术是指在毒理学评价过程中使用的一些技术手段和分析方法，目的是为了更加准确地评价物质的毒性。
毒理学评价技术包括常规生物学技术、分子生物学技术、生物信息学技术和图像分析技术等。
法医毒理学重点
法医毒理学重点第一章绪论1.毒物：在日常接触条件下，以较小剂量进入机体后，能与生物体之间发生化学或物理化学作用，导致机体组织细胞代、功能和〔或〕形态构造损害的化学物质。
2.中毒：机体由于毒物的作用，器官、组织、细胞代、功能和/或形态构造遭受损害而出现的疾病状态。
3.我国毒物中毒特点：农药中毒最多见，其中绝大多数为有机磷农药，其次为一氧化碳，再以后依次为催眠镇静安定药、杀鼠剂、氰化物，有毒动植物，金属毒物。
美国致死毒物依次为止痛药，抗抑郁药，催眠镇静安定药，毒品，心血管药物，酒精，煤气。
4.靶器官或靶组织：毒物可以直接发挥毒作用的器官或者组织。
5.效应器官：出现毒性效应的器官。
6.独立作用：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体，由于其各自毒作用的受体、部位、靶器官等不同，且引起的生物学效应也不互相干扰，从而表现出各项毒物毒性的总和。
7.相加作用：两种毒物联合作用时的毒作用为各项毒物毒性的总和。
1+1=28.协调作用：当同时接触两种有类似毒性效应的毒物时，其毒作用超过两者分别作用之和。
1+1>29.增毒作用：一种化学物质本身并无某种毒性效应，但当其与另一种化学物质同时给与时，可是另一种化学物质毒性增强1+0>110.拮抗作用：两种毒物作用于机体时，一种毒物干扰另一种毒物的毒性，使其毒性减弱，或者是两种毒物彼此干扰使对方的毒性作用减弱，所产生的毒性效应应低于各个毒物单独毒性效应的总和。
11.习惯性：又称耐受性，长期使用同样的毒物，机体对该毒物的反响渐渐减弱，可以习惯或者成瘾，并能够耐受常人的中毒剂量，甚至超过致死剂量的毒物。
12.中毒量或中毒浓度：凡能使机体发生中毒病症的毒物最小剂量或者最低浓度。
13.致死量或者致死浓度：凡能使机体中毒死亡的毒物的最小剂量或最低浓度。
14.中毒的案情调查〔需扩展〕【重点】〔一〕一般情况〔二〕中毒发生经过〔三〕中毒者既往安康情况〔四〕中毒者近期思想情绪〔五〕群体性食物中毒，须注意化学性与细菌性食物中毒相鉴别〔六〕农村中毒案件〔七〕医源性药物中毒〔八〕环境污染和工业事故第二章腐蚀性毒物中毒1、硫酸中毒的毒理作用：硫酸对皮肤黏膜有较强的腐蚀性，氧化性和吸水性，可使蛋白质发生凝固性坏死。
食品毒理学重点知识点
毒理学重点知识点第一章：毒理学基本概念毒物毒性靶器官剂量质反应量反应剂量－反应曲线类型LD50及其生物学意义阈剂量急/慢性毒作用带的概念及意义毒理学实验常用的方法（特别是体内/外实验的特点）毒理学研究史上的知名人物毒理学研究的首要/最终目的毒理学研究观察的指标分类致死剂量分类及概念危险度/性第二章：外源化学物在体内的生物转运ADME生物膜的结构三种转运方式及特点脂水分配系数毒物的吸收方式排泄（特别是经肾脏排泄）肠肝循环首过效应第三章化学毒物的生物转化定义Ｉ，II反应的分类及主要的酶（重点讲述的苯代谢）第四章毒性机制终毒物的概念及类型自由基及类型抗氧化系统胞内钙稳态的维持与紊乱第五章影响毒作用的因素影响因素的三方面：毒物构效关系的例子：毒物进入机体速度几种途径的比较毒物的联合作用第六章化学毒物的一般毒性作用一般毒性作用的定义及分类急性毒性的定义及试验目的三种试验对动物选择的要求霍恩法实验设计的原则及优缺点毒物的蓄积作用及分类蓄积系数（Ｋ）定义\计算\评价生物半衰期第七章化学毒物的生殖毒性配子的发生过程精子发生过程主要激素类型睾丸的功能及其中细胞类型雌雄生殖毒性致畸试验致畸指数第八章化学毒物的致突变作用突变及分类细胞周期基因突变，染色体畸变Ames试验的原理及过程代谢活化系统阳性/阴性对照组设立的意义第九章外源化学物的致癌作用分类标准癌细胞的特征癌基因原癌基因抑癌基因短期试验第十章化学毒物的免疫毒性免疫的定义免疫系统及功能免疫应答免疫细胞＼器官超敏反应及分类（I型超敏反应为重点）。
毒理学 第四章机制
共价键均裂
19
H H* C* *H
H*
甲烷(CH4) 是一个稳定的化合物
H
H*
C* * H*
+ ·H
甲基自由基CH3 · 则为一个不稳定的结构
自由基含奇数电子，不成对，
欲寻求其他电子来配对，因此 会把别的物质氧化。寻找能与 自己结合的另一半
20
(2) 自由基类型
（1）血浆蛋白结合 化学物与血浆蛋白结合，不易透过毛细血管
（2）专一化屏障 血脑屏障和胎盘屏障
（3）贮存部位的分布 某些部位是贮存库, 而不是靶器官
（4）与细胞内结合蛋白结合 镉、汞中毒与金属硫蛋白（MT）结合
（5）从细胞内排出 血脑屏障中多药耐药蛋白将化学物从细胞内
排出 8
(三) 排泄与重吸收
1. 排泄
17
(3) 化学键的异裂作用产生阳离子亲电子剂
7，12-二甲基苯并蒽
酯化 苄基醇
异裂反应
苄基正碳离子
18
2. 自由基
(1) 概念 自由基（free radicals）是在其外层轨道中含有一
个或多个不成对电子的分子或分子片段。 化学物通过①接受一个电子或②丢失一个电子或
③共价键均裂而形成自由基。 其共同特点是：其化学性质十分活泼、反应性极高，
亲电子中的正电荷容易通过共享电子对的
方式与亲核剂中富含电子发生原子反应。
13
亲电物的形成
（1）外源化学物通过插入一个氧原子 而生成亲电子剂，插入的氧原子从其附 着的原子中获得一个电子，使其具有亲 电性。氧原子电负性强，相邻碳显正电 氧原子是非金属元素，原子最外层上的电子 数目为6个，在化学反应中较易得到电子，而 使最外层达到8个电子的相对稳定结构。
生态毒理学：第四章-污染暴露途径和作用模式
时间范围：
瞬时的生态毒害过程：急性中毒反应 漫长的生态毒害过程：慢性中毒、毒物稀释过程、
环境毒物生物积累与放大过程。例如涉及景观 水平的环境毒物的生物地化循环、区域水平上 的温室效应及全球变化等
空间尺度：
微观的毒害过程：物理、化学和生化过程（水解， 降解等），多介质、多界面层次上引起各种生 态化学过程（水－土，气－土间的传输等），
闽侯数家养鱼场养出畸形鱼 “一江春”鱼饲料 质量受质疑
■福州晚报 2009-10-30 14:41:26本 报记者 赵锦飞 文/摄
这几天，闽侯养殖户郑勇祥面对水 库里10多万尾鱼欲哭无泪。因为大部 分鱼出现畸形，他损失惨重。出现这 种怪现象的不止郑勇祥一家，闽侯有 四五家养殖户养的鱼都出现了这种情 况。
吸附－解吸过程
吸附是指环境毒物在生态系统中的一种常见的反应过 程，主要是指环境毒物在气－固或液－固两相生态介 质中，在固相中浓度升高的过程。
2.毒害过程的特征
(1)毒害过程的复杂性 ➢ 作用机理往往复杂多样，多种机理：氰化物(与酶结合、抑
制酶活性、氧化应激反应和改变细胞内钙稳态）； ➢ 不同的靶点：如四乙铅（皮肤和中枢神经系统），酸灼烧
（皮肤和肾）； ➢ 生态系统中环境毒物或污染物的种类和数量。
如全球大气污染的发展：煤烟型-石油型-混合型。 (2)毒害过程的不稳定性
日本有明海海域大量捕获到形状呈现S型的畸形海鱼，鱼身上还有许多 疙瘩。畸形海鱼大量出现导致当地渔业产量大幅度减少。
发生上述现象应该与该海域大量生产海藻、使用酸处理剂有关。酸处 理剂是一种包含食用柠檬酸和苹果酸的液体，可以防止海藻病变或褪色 。日本有明海域因种植大量海藻，海域中长期要投放酸处理剂。
但是海产厅却认为造成畸形鱼的原因是有明海域处于三块陆地包围中 ，大大小小的河流携带着污染物排入海中，使得此海域越来越不适应鱼 类生存了。目前，有明海出现畸形鱼的原因还在进一步调查中。
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三、外来化合物的分布
•外来化合物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称 为分布； •外来化合物在体内并不均匀地分不到各组织，不同化学物在体内分布也不一样； •化学物在体内各组织的分布与该组织的血流量、亲和力以及其他因素有关； •研究化学物在体内的分布规律及归宿，有利于了解化学物的亲和组织、靶器官和贮存 库；
影响外源化学物分布的因素： •外源化学物通过生物膜进入组织中的速度，主要受扩散率的制约，而与器官血液供应 量关系不大； •若外源化学物通过膜的扩散速度较快而完全，进入组织的速度主要受器官血液灌流率 的影响，血液越丰富，灌流越大的器官，外源化学物分布也越多； •一般而言，扩散率影响和限制水溶性化学物的分布，器官灌流率则控制脂溶性物质的 分布，除受上述因素影响外，还喝外源化学物与该器官组织的亲和力及代谢速度有 关；
分布及再分布 外源化学物被吸收后，首先向血流量大的器官分布，血液供应越丰富的器官，外源化 学物分布也越多； 随着时间的延长，按照外源化学物与器官的亲和力大小，选择性地分布在某些器官， 此为再分布过程； 经过再分布后，在毒理学上比较有意义的部位包括：代谢转化部位、靶部位、排泄部 位及贮存库；
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Thursday, 22 December 2011 3:56 PM
第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化
生物转运：吸收、分布和排泄，是外来化合物在体内发生位移，统称为生物转运。 生物转化：外源化学物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一些列化学变化并形 成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化或代谢转化。 存在于空气、土壤、水和食物中的各种环境污染物，通过各种途径和方式与机体接触 后，在体内的全过程包括吸收、分布、代谢和排泄。
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•肾小球滤液所含的很多重要的机体内源性化学物（如葡萄糖、氨基酸）由载体 转运方式重吸收。由于原尿中水被重吸收，脂溶性化学毒物的浓度增高，可经被 动扩散从肾小管回到血液中； •尿呈酸时，有利于碱性毒物的解离和排出，呈碱性时则酸性化学毒物较易排 出。如以氯化铵处理可降低尿pH，碳酸氢钠处理可升高尿pH，如苯巴比妥中毒患 者，可服用碳酸氢钠使尿液呈碱性而促进其排出； 3. 肾小管的主动转运（分泌） •某些有机阴离子和有机阳离子毒物可通过两种不同机制进行分泌，使毒物由近 曲肾小管细胞一侧血中主要分泌到尿中； •与蛋白质结合的毒物，如果结合是可逆的也可通过分泌排出尿中； •不少胺类化学物在生理pH条件下呈阳离子状态，可通过有机碱主动转运系统排 出； 新生儿肾功能发育不全，对外来化合物不能迅速排出，故其毒性反应比成人大；
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1. 经皮肤的吸收 •经皮肤吸收是外源化学物由外界进入皮肤并经血管和淋巴管进入血液和淋巴液 的过程； •皮肤的通透性不高，但当皮肤与外源化学物质接触时，外源化学物也可透过皮
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•皮肤的通透性不高，但当皮肤与外源化学物质接触时，外源化学物也可透过皮 肤而被吸收，例如氯仿可透过完整健康的皮肤引起肝损害，有机磷杀虫剂和汞的 化学物可经皮肤吸收，引起中毒以致死亡； 外源化学物经皮肤简单扩散方式的吸收 主要通过表皮或皮肤附件如汗腺管，皮脂腺和毛囊吸收，分为两个阶段： •第一阶段为穿透角质层的屏障作用，但速度较慢； •第二阶段为吸收阶段，须经过颗粒层、棘细胞层、生发层和真皮，各层细胞都 富有孔状结构，不具屏障功能，外源化学物极易透过，然后通过真皮中大量毛细 血管和毛细淋巴管而进入全身循环； 经皮肤吸收的影响因素： 毒物本身的分子结构；动物种系和性别的影响；身体不同部位的差异；表皮屏障 的完整性与否；外界气象条件和劳动强度；
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1. 简单扩散：外源化学物在胃肠道吸收中的主要方式；分子量小的（200以
下），脂溶性大的，极性低的化学物质较易通过生物膜被吸收。 2. 滤过：小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道，分子量100左右， 直径小于亲水性孔道的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收。（例如， 经口摄入的铅盐10%，锰盐4%，镉盐1.5%和铬盐1%可被胃肠道吸收） 3. 主动转运：机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠 道通过主动转运途径吸收；少数外源化学物由于其结构与营养物质类似，因 此也可以通过主动转运进入机体。（例如，铅可利用钙的运载系统，铊、锰 可利用铁的运载系统，抗癌药可以利用小肠上皮细胞的嘧啶运载系统） 4. 淋巴管吸收 脂肪经肠道吸收后，与磷脂和蛋白质一起形成乳糜微粒，经胞吐作用进入细 胞外空间通过淋巴管直接进入全身静脉血流； 某些脂溶性外源化学物也可沿这一途径被淋巴管吸收。例如，苯并芘、3-甲 基胆蒽等。 影响胃肠道吸收的因素： a. 外源化学物的性质； b. 机体方面的影响：胃肠蠕动情况、胃肠道充盈程度、胃肠道酸碱度、胃肠道同时 存在的食物和外源化学物、某些特殊生理状况 (1) 外源化学物的性质： •一般，固体物质在胃肠中溶解度较低者，吸收差； •脂溶性物质较水溶性物质易被吸收； •同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容 易； •解离状态的物质不能借助简单扩散通过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢； (2) 胃肠蠕动情况： •蠕动较强，则外源化学物在胃肠内停留时间较短，吸收较少；反之，蠕动减 弱，停留时间延长，有利于吸收； (3) 胃肠道充盈程度： 胃肠内容物较多时，吸收缓慢；反之，空腹或饥饿状态下容易吸收； (4) 胃肠道酸碱度： •胃液的酸度较高（pH=0.9-1.5），弱有机酸类多以未解离的分子状态存在，所 以在胃中易被吸收； •小肠内酸碱度已趋向于弱碱性或中（pH=6.6-7.6）,弱有机碱类在小肠内主要是 非解离状态，也容易通过简单扩散而被吸收； (5) 胃肠道同时存在的食物和外源化学物： 例如：钙离子可降低镉和铅的吸收，而低钙膳食可增强铅和镉的毒性作用，也与 铅镉的吸收增加有关；脂肪可使胃的排空速度降低，因此可延长外源化学物在胃 中停留时间，促进吸收；DDT和多氯联苯类化学物可抑制生物膜上Na+-K+-ATP 酶，致肠道上皮细胞对钠离子的吸收减少； (6) 某些特殊生理状况： 例如，妊娠和授乳期对铅和镉的吸收增强；胃酸分泌随年龄增长而降低，会影响 弱碱或弱酸性物质的吸收；
二、吸收
吸收：毒物在多种因素影响下，自接触部位透过体内生物膜进入血液循环的过程。 主要有消化道、呼吸道、皮肤三条途径。 1. 呼吸道吸收 •特点：外源化学物可直接经肺静脉进入全身血液循环，并在全身组织器官分 布，不经生物转化，避免了肝脏代谢毒性的消除作用，故毒性可能较强。 •经呼吸道吸收的外源化学物主要有： 各种气体、可挥发性固体或液体的蒸气、各种气溶胶以及较为细微的颗粒物质 等。 •以气体和蒸汽存在的化合物，到达肺泡后主要经过被动扩散，通过呼吸膜吸收 入血。其吸收速度与肺泡气和血液中毒物的浓度（分压）差呈正比。 •气溶胶和颗粒状物质，以被动扩散方式通过细胞膜吸收，吸收情况与颗粒大小 有明显差异。（具体例子见书上） •不同形态化学物经呼吸道吸收： 气态毒物 1.毒物的浓度（气体在肺泡气与血浆中的浓度差） 2.毒物由血液分布到其他组织的速度和排泄的快慢 3.气体的分子量及在水中的溶解度 气溶胶：粒度 1. 经胃肠道（消化道）吸收 胃肠道吸收是外源化学物进入机体的重要途径，消化道任何部位都有吸收作用， 但小肠是主要吸收部位。 经胃肠道吸收的方式：简单扩散、滤过、主动转运、胞吞作用、淋巴管吸收 简单扩散：外源化学物在胃肠道吸收中的主要方式；分子量小的（200以
外来化合物的贮存： 有的部位化学物含量很高，但未显示明显的毒作用，称为贮存库，主要有： 血浆蛋白、肝脏和肾脏、脂肪组织、骨骼组织
化学物在体内的贮存的双重意义： 一方面对急性中毒具有保护作用，因可减少到达毒作用部位的毒物量； 另一方面可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有潜在的危害；
外源化学物在分布过程中的屏障： 某些组织器官具有组织或减缓外源化学物进入组织器官的生理功能，即屏障作用； 在毒理学中较为重要的屏障有：皮肤屏障、血脑屏障和胎盘屏障；
第一节 污染物的吸收、分布于排泄 一、生物转运过程机理
生物膜功能：保护功能、转运功能、信息传递、能量转换、免疫功能 生物膜在结构上有三个特点与外源化学物转运密切相关 生物膜双层结构的主要成分为各种脂质（磷脂、糖脂、胆固醇），其溶点低于正常体 温，在正常情况下维持生物膜为可流动的液体状态，这种脂质成分对于水溶性化学物 具有屏障作用； 镶嵌在脂质中的蛋白成分可以起到载体和特殊通道作用，使某些水溶性化学物得以通 过生物膜； 生物膜上分布有很多直径为2A-4A的微孔，它们是某些水溶性小分子化学物的通道； 毒物通过生物膜的转运方式 1. 被动扩散 •毒物从高浓度向低浓度扩散，不与膜反应，不消耗能量； •膜两侧化学毒物浓度相差越大，其通过生物膜的速度越快； •脂水分配系数越大，越容易通过细胞膜，但由于还要通过水相，因此认为脂水 分配系数为1时更易在生物体内进行简单扩散； •化学物的解离度和体液pH对扩散影响很大。pH下降时，弱酸性物质的解离减 少，以不带电的分子存在，故脂溶性强，易通过细胞膜扩散；pH上升时，弱碱性 物质解离度增高，脂溶性低，不易通过细胞膜扩散； •毒物在细胞膜上的扩散速率与膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结合的亲和力 大小有关。 2. 滤过 •化学物通过细胞膜上的亲水性孔道的过程； •水在流体静力或渗透压的作用下可以大量通过膜孔； •大多数细胞膜孔很小，仅允许分子量为100-200的外源性化学物通过； •分子量较大的外源性化学物可以通过毛细血管，在血浆和细胞外液之间达到浓 度平衡，但在细胞内液和外液之间不能通过滤过方式达到平衡。 3. 特殊转运 被转运的毒物必须与生物膜组成成分发生可逆性结合，并形成复合物。
四、外来化合物的排泄
排泄是外源化学物及其代谢产物由集体向外转运的过程，是机体物质代谢过程中最后 最后一个重要环节，主要途径有： 经肾脏排泄、经肝胆排泄、经呼吸道排出、其他排泄途径；
经肾脏排泄
1. 肾小球被动滤过：