药物及生物活性小分子发现与分子设计资料

– dij是20×20组里最小曼哈顿距离，所以s’1是其中最大值。
SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 2D相似性计算：
序号
FP3分子指纹
结构
…… (=S) C(=)
名称
…… thioaldehyde thioketone
• 指纹描述分子：
– 分子指纹是一个多“位(bit)”的编码， 每一位代表着某种预定义的子结构； – 如果该子结构在某分子中存在；其分 子指纹的对应位就是1，否则就是0；
SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 特点：
– 结合2D和3D相似性测量； – 预测可针对五个不同生命体； – 数据集包括280381个小分子与2686个目标相互作用，其中66 ％的目标是人类的；
SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 3D相似性计算：
• 18维特征实数向量：
– 每个分子通过ChemAxon molconvert工具生成20个同分异构体； – 超过20个时，选择能量最低的构象；不足20个时，则选择全部构象；
• Manhattan距离：
– 构象x和y特征的曼哈顿距离计算公式：
– 最终的3D相似值计算公式：
1 s'1 1 / 1 d ij 18
Number of heavy atoms <=10 11 12 13 14 15 16 17 ……
a0 -3.262413174 -3.72535153 -3.837945832 -4.165145117 -4.098154884 -4.329105882 -4.315410702 -4.748260105 …… a1 6.322854779 5.095483542 4.912160662 5.434698827 5.071728873 4.856611016 4.48602273 4.821008953 …… a2 6.568394002 6.417589941 6.662162587 6.386047615 5.880153979 5.78062749 5.757473315 6.427766956 ……
11
……
……
……
Tanimoto系数公式
s’2=
SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 结合3D和2D相似性得到预测分数：
– 3D相似阈值：s’1>0.65 ;2D相似阈值：s’2>0.3 – 正则化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65) ，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3) – 靶点预测分数(逻辑回归)：f(s1, s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1
药物及生物活性小分子发现 与分子设计
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SwissTargetPrediction DDI-CPI SEPPA 2.0 ProTox 总结与展望
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SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
生物活性小分子连接到蛋白或者大尺寸目标分子来 调节生物活性：
映射活性小分子的目标分子可以预测潜在机理和副作用
Chlorotrianisene
妇女因雌激素缺乏所引起的症状 男性前列腺增生 Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶 Estrogen receptor 雌激素接收体
Lesinurad
抑制尿酸转运蛋白重吸收
Microtubule-associated protein tau微管相关蛋白 Muscleblind-like protein 盲肌蛋白
SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• Precision(精确度)-预测分数曲线：
– 该服务器中的所有分子根据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成的 1000个分子的子集用来评价精确度； – 采用留一交叉验证法：通过和其他配体分子比较，每个分子进行预测； – 靶点的精确度曲线：真阳性个数/同一组所有分子的预测目标分子个数； – 根据曲线将目标分数映射到可能性值。
DDI-CPI
——根据药物-蛋白相互作用组预测药物联合作用
• ROC曲线和P-R曲线：
Selexipag
PGI2(前列环素)激动剂
Cannabinoid receptor 大麻素受体 Adenosine receptor 腺苷受体
DDI-CPI
——根据药物-蛋白相互作用组预测药物联合作用
• 目的：
– 药物-药物相互作用（DDIs）可能导致严重的副作用，一些DDIs和药物蛋白相互作用有关，因此分析药物-蛋白相互作用组（CPI）结构来预测 DDIs是有价值的；
可能性仅仅是基于交叉验证得到的结果，并不代表真实的预测正确可能性
SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 交叉验证：
– 在给定的建模样本中，拿出大部分样本进行建模型，留小部分样本用刚 建立的模型进行预报，并求这小部分样本的预报误差； – K折交叉验证：初始采样分割成K个子样本，一个单独的子样本被保留作 为验证模型的数据，其他K-1个样本用来训练，交叉验证重复K次，10折 交叉验证最为常用； – 留一验证：只使用原本样本中的一项来当做验证资料， 而剩余的则留下 来当做训练资料
• 创新点：
– 根据上传分子的CPI构象，预测DDIs；
– 不集中在单一药物-蛋白相互作用，而是考虑了对于所有目标分子
• 优势：百度文库
– 同时预测PK(药代动力学)蛋白和PD(药效动力学)蛋白导致的DDIs； – 预测模型的生物学原理简单； – 交叉验证和独立验证中预测精度高，AUC达到0.85； – 错误的配体-蛋白复合物偶联能被该预测方法最小化；
…… 7 8
9
10
=N()
C()=() C()=()C(=)()
imine
hydrazone Semicarbazone
• 谷本(Tanimoto)系数定量：
– Tanimoto系数介于[0, 1]之间； – 如果A和B完全相同，交集等于并集， 值为1；如果没有任何关联，交集为空 ，值为0； – 对于分子指纹进行按位计算。