精准医疗在胰腺癌防治中的意义

・专题综论・精准医疗在胰腺癌防治中的意义王成锋１０００２１北京，中国医学科学院肿瘤医院腹部外科通信作者：王成锋，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｃｈｅｎｇｆｅｎｇ６２＠１６３．ｃｏｍＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７６６．２０１６．０３．００１【摘要】　胰腺癌发病率和死亡率在逐年升高，治疗效果却几无改善，整体防治效果甚微。

随着基础研究的深入，尤其是基因测序技术的进步，使得阐明胰腺癌的病因和发病机制，进行一级预防成为可能。

高敏感性、高特异性胰腺癌外泌体的发现，使胰腺癌的早期诊断即二级预防不再是世界性难题。

临床可应用性胰腺癌基因分型的构建，使胰腺癌的精准治疗即三级预防成为可能。

因此，基因测序技术的进步，基于互联网和大数据技术的精准医疗为胰腺癌的防治带来了一线曙光。

【主题词】　胰腺肿瘤；　精准医疗；　预防；　治疗Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｐｒｅｃｉｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ＷａｎｇＣｈｅｎｆｅｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｂｄｏｍｉｎａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２１，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷａｎｇＣｈｅｎｇｆｅｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｃｈｅｎｇｆｅｎｇ６２＠１６３．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｔｈｅｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｈａｓｂｅｅｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｗｅｒｅｍｉｎｉｍａｌ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂａｓｉｃｒｅｓｅａｒｃｈ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｏｆｇｅｎｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｉｔｗａｓｐｏｓｓｉｂｌｅｔｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ａｎｄａｃｈｉｅｖｅｔｈｅｆｉｒｓｔｓｔａｇｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｅｘｏｓｏｍｅｓｏｆｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｍａｄｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ（ｔｈｅｓｅｃｏｎｄｓｔａｇｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）ｎｏｌｏｎｇｅｒａｗｏｒｌｄｗｉｄｅｐｒｏｂｌｅｍ．Ｔｈｅｂｕｉｌｄｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙｍａｄｅｔｈｅｐｒｅｃｉｓｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ（ｔｈｅｔｈｉｒｄｓｔａｇｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）ｐｏｓｓｉｂｌｅ．Ｔｈｕｓ，ｔｈｅｐｒｅｃｉｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅｗｈｉｃｈｉｓｂａｓｅｄｏｎａｄｖａｎｃｅｓｏｆｇｅｎｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ｐｏｐｕｌａｒｉｔｙｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎｅｔａｎｄｔｈｅｂｉｇｄａｔａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｈａｓｂｒｏｕｇｈｔａｒａｙｏｆｈｏｐｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．【Ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ】　Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｍｓ；　Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅ；　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ；　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２０世纪人类三大科学计划之一是人类基因组计划。

２１世纪在人类基因组计划的基础上，由于高通量测序技术和超级计算机的问世，使精准医疗成为可能。

２０１１年，美国国家科学院研究理事会提出迈向精准医学、构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系的理念。

２０１４年，欧盟、英国、日本、韩国等也相继提出了类似精准医疗的概念。

而我们的祖先早在几千年前就提出了“同病异治、异病同治”的理念，这应该是精准医疗最早的雏形。

２０１５年，美国总统奥巴马在国情咨文中提出了“国家精确医学计划”，使精准医疗备受关注。

一、精准医疗的含义精准医疗是个体化医疗的升级版，是基于肿瘤分子机制的知识体系和大数据，依据患者的生物学特征、特别是基因组学数据，采用现代遗传学、分子影像学、生物信息学、临床医学等方法，提供个性化的精准预防、精准诊断、精准治疗，达到提高疗效、避免无效治疗和过度治疗、减少资源浪费、降低医疗成本的目的。

精准医疗的实现是基于基因测序技术的进步，基于互联网和大数据技术的普及。

二、胰腺癌现状近年来，胰腺癌的发病率逐年升高，已成为我国第七大恶性肿瘤，而且是我国发病率增长最快的恶性肿瘤之一。

Ｍａｌｖｅｚｚｉ等［１］对欧盟各成员国２０１４年恶性肿瘤的死亡率预测结果显示，胰腺癌是欧洲唯一死亡率升高的肿瘤。

Ｒａｈｉｂ等［２］更是预测到２０３０年，胰腺癌的死亡率将升至恶性肿瘤的第２位，仅次于肺癌。

Ｔｏｒｒｅ等［３］的研究结果显示，近４０年来，美国恶性肿瘤患者的５年生存率从４９％升至６８％，而胰腺癌患者的５年生存率仅仅从２％升至７％，是十大恶性肿瘤中５年生存率最低的肿瘤。

胰腺癌发病率在飙升、死亡率在升高，但治疗效果几无改善，是名副其实的癌中之王，其根源是现阶段胰腺癌的三级预防效果甚微。

１．病因与一级预防：祖国医学的鼻祖扁鹊在战国时期就提出上医治未病的理念。

法国前总统密特朗在巴黎宣言中也指出，好医生应该是使人不生病，而不仅仅是把病治好。

这些均显示出疾病预防的重要性。

但胰腺癌的病因并不清楚，吸烟、肥胖、糖尿病、酗酒和家族史等仅仅是迄今已明确的高危因素，吸烟导致的胰腺癌占１／３，其他已知高危因素占１０％，还有５０％的胰腺癌高危因素尚不明确，更无从言病因了。

因此，胰腺癌的预防尚很难开展。

２．早期诊断与二级预防：Ｔｏｍａｓｅｔｔｉ等［４］的研究结果显示，干细胞分裂的频率和恶性肿瘤发生的概率是一致的，ＤＮＡ在复制过程中不可避免地会出错，复制频率越高，出错概率越大，复制出错可导致新的突变，极小概率细胞失控状态下的疯狂生长形成恶性肿瘤，并称之为坏运气。

恶性肿瘤均是失控的突变、环境因素和遗传因素综合作用的结果，且恶性肿瘤风险的２／３归咎于失控的突变、１／３归咎于环境和遗传因素。

不同恶性肿瘤自身不可控因素的比重不同，环境因素可以促进干细胞的分裂，使坏运气变得更坏。

有研究显示，胰腺癌的发生不可控因素比重更大，因此从理论上讲，早期诊断较预防更有益。

Ｐａｎｔａｌｏｎｅ等［５］的研究结果显示，胰腺癌根治术后患者的５年生存率为１７％～３５％，其中肿瘤直径＜２ｃｍ胰腺癌患者的５年生存率为１９％～４１％。

中国医学科学院肿瘤医院的研究结果显示，肿瘤直径＜２ｃｍ的小胰腺癌患者的中位生存时间为５６．５个月，３年和５年生存率分别为４２．８％和３１．７％［６］。

Ｓｈｉｍｉｚｕ等［７］报道，肿瘤直径≤１ｃｍ的胰腺癌患者的术后５年生存率为１００％；肿瘤直径１～２ｃｍ、无淋巴结转移且无局部侵犯胰腺癌患者的术后３年和５年生存率分别达到８８．７％和５９．１％；肿瘤直径２～３ｃｍ且局限于胰腺内、无淋巴结转移者的中位生存时间为３２个月，５年生存率为４０％。

由于胰腺癌总体５年生存率为５％，因此，早期诊断是提高胰腺癌生存率的关键，但胰腺癌的早期诊断率仅为５％左右。

早期诊断率低的原因可能是由于现有的恶性肿瘤筛查方法，如肿瘤标志物ＣＡ１９－９和超声检查，在胰腺癌的早期诊断中几乎无意义。

超声内镜检查对微小、浸润前胰腺癌病变的检测能力强，可广泛用于筛查。

但Ｃａｎｔｏ等［８］对２２５例无症状的胰腺癌高危患者检查的结果显示，超声内镜、核磁以及ＣＴ的检出率分别为４３％、３３％和１１％。

有学者对胰腺癌高危人群，采用ＣＴ、超声内镜及超声内镜引导下细针穿刺活检和经内镜逆行性胰胆管造影等手段进行筛查，结果显示，上述影像学检查的敏感性和特异性较低，在胰腺癌早期诊断方面难以满足临床需求。

胰腺癌的早期诊断意义重大，是改善胰腺癌患者预后的关键。

胰腺癌的自然病程为２０余年，因此早期诊断是有机会的，但胰腺癌早期诊断的现状却并不乐观，这是因为胰腺癌的早期诊断面临着很多困难。

（１）获益（高危）人群如何确定：胰腺癌的发病率约为１０／１０万，其中５５岁以上人群约为６８／１０万，如果对１０万５５岁以上人群进行胰腺癌筛查，以特异性９８％，敏感性１００％计算，会发现１９９９例假阳性。

因此，如何明确胰腺癌筛查获益的高危人群十分必要。

目前，胰腺癌高危人群的确定为有家族史、单核苷酸多态性结合已知胰腺癌高危因素（如吸烟、糖尿病、长期饮酒、肥胖）、筛查出胰腺癌易感基因、通过影像学检查偶然发现的可疑病变等。

（２）有效的筛查手段难以确定：目前可以利用的影像学筛查手段有超声内镜、ＣＴ、磁共振成像等，分子学筛查手段有循环血肿瘤细胞学检查、ｍｉＲＮＡ、ｃｉｒｃＲＮＡ、ｃｔＤＮＡ等检查，但效果皆不尽人意。

（３）筛查频率难以确定：由胰腺上皮内瘤变（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＰａｎＩＮ）和黏液性囊性肿瘤发展到胰腺癌约数年至１０年，ＰａｎＩＮ从细胞突变进展至ＰａｎＩＮⅢ约需１０年，从ＰａｎＩＮⅢ进展至有转移能力的肿瘤约需５年［９］，因此，不同高危人群的筛查频率尚难以确定。

（４）需要治疗的浸润前病变如何确定：目前认为，筛查出的ＰａｎＩＮ、导管内乳头状黏液瘤、黏液性囊性肿瘤、小肿瘤需要临床干预。

（５）需治疗的早期（浸润前）病变如何鉴别：胰腺位于腹膜后，胰腺癌早期病变与良性改变的鉴别困难，活检和手术切除是确定病变性质的唯一方法。

对于胰腺来说，此类操作常常伴有较大的风险，而且超过２０％的胰腺囊性病变被过度治疗。

因此需要科学、简捷、安全的方法来鉴别良性肿瘤与癌前病变。

（６）科学、高效、经济、便捷的筛查方案难以确定：明确评估胰腺癌筛查能否挽救哪些人生命的随机、临床试验尚未开展。

３．治疗与三级预防：手术切除是胰腺癌患者唯一可获治愈的手段，根治性切除尤为重要。

但术者认为的Ｒ０切除，术后病理证实仅３０％～５０％的患者可以获得，而且术后２年内的局部复发率高达８０％，５年生存率仅为２０％～３０％。

手术对胰腺癌的疗效尚不尽人意。

另外，化疗药物的进展、给药手段的改进以及放疗技术的发展等，对胰腺癌的疗效均难尽人意。

这是因为在我们的临床实践中，过多地注重表象的指标（如肿瘤大小、部位、血管、淋巴结、远处转移等），而对本质的问题（如肿瘤原始驱动基因等）关注较少。

因此应明确，在各种临床治疗模式中，虽然过程重要，但结果更重要；在各种研究终点中，长期生存是重中之重；虽然数据是枯燥的，但却是最能说明问题的，科学可信服的临床研究数据是目前我们最缺乏的。