竞争风险模型在吸烟与缺血性脑卒中复发关系研究中的应用_詹凤羽

四川大学学报（医学版）Ｊ　Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖ（Ｍｅｄ　Ｓｃｉ　Ｅｄｉ）　２０１５；４６（５）：７３６－７３９ 竞争风险模型在吸烟与缺血性脑卒中复发关系研究中的应用＊詹凤羽，闫沛静，张　娟，冉孟冬，朱彩蓉△四川大学华西公共卫生学院流行病与卫生统计学系（成都６１００４１） 【摘要】　目的　探讨吸烟与缺血性脑卒中患者复发的关系。

方法　对首发卒中患者进行随访观察，采用竞争风险模型，分性别建模，探讨男性吸烟、女性被动吸烟与脑卒中复发的关系。

结果　本研究最终共纳入初发缺血性脑卒中患者５９４例进行分析，男性３６１例（复发５９例，竞争事件１３例），女性２３３例（均为非吸烟者，复发４９例，竞争事件１１例）。

校正混杂因素后，相对于既无主动又无被动吸烟的男性而言，除无主动仅有被动吸烟的男性相对危险度对应Ｐ值为０．０５０外（ＳＨＲ＝３．０４０），吸烟指数第二分组（１００～２００支年）相对危险度为０．９４７外，虽然其余各对比组ＳＨＲ均大于１，但差异均无统计学意义。

本研究也未发现吸烟指数等级和累积吸烟量与缺血性脑卒中复发有关。

相对于无被动吸烟的女性而言，基线有而随访时无被动吸烟组危险比为１．４，其余各对比组相对危险度均小于１，无统计学意义。

结论　本次研究尚未发现吸烟与缺血性脑卒中复发有关系，尚需更大样本的研究进行验证。

【关键词】　缺血性脑卒中　复发　吸烟　竞争风险模型Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｓｍｏｋｉｎｇ　ａｎｄ　Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　Ｓｔｒｏｋｅ　ｕｓｉｎｇ　ａ　Ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ　Ｒｉｓｋｓ　Ｍｏｄｅｌ　ＺＨＡＮ　Ｆｅｎｇ－ｙｕ，ＹＡＮ　Ｐｅｉ－ｊｉｎｇ，ＺＨＡＮＧ　Ｊｕａｎ，ＲＡＮ　Ｍｅｎｇ－ｄｏｎｇ，ＺＨＵ　Ｃａｉ－ｒｏｎｇ△．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　６１００４１，Ｃｈｉｎａ△Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｃａｉｒｏｎｇ．ｚｈｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｔｈｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．ＭｅｔｈｏｄｓＷｅ　ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ　ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｆｉｒｓｔ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｔｒｏｋｅ．Ａ　ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ　ｒｉｓｋｓ　ｍｏｄｅｌ　ｗａｓｕｓｅｄ　ｔｏ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈ　ｔｈｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ａｎｄ　ｓｔｒｏｋｅ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａ　ｔｏｔａｌ　ｏｆ　５９４ｓｔｒｏｋｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅ　ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ．Ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ　３６１ｍａｌｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ，５９ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｅｖｅｎｔｓ　ａｎｄ　１３ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ　ｅｖｅｎｔｓ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ２３３ｆｅｍａｌｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ（ａｌｌ　ｗｅｒｅ　ｎｏｎ－ｓｍｏｋｅｒｓ），４９ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｅｖｅｎｔｓ　ａｎｄ　１１ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ　ｅｖｅｎｔｓ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ａｄｊｕｓｔｅｄ　ｆｏｒｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒｓ，ｍａｌｅ　ｎｏｎｓｍｏｋｅｒｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｐａｓｓｉｖｅ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ｈａｄ　ａ　ＳＨＲｏｆ　３．０４０ｉｎ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｏｓｅｗｉｔｈｏｕｔ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐｖａｌｕｅ　ｗａｓ　ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ．Ｔｈｏｓｅ　ｗｈｏ　ｓｍｏｋｅｄ　１００－２００ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ　ａｙｅａｒ　ｈａｄ　ａ　ＳＨＲｏｆ　０．９４７．Ｔｈｅ　ｏｔｈｅｒ　ｇｒｏｕｐｓ　ｗｉｔｈ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ｈａｄ　ａ　ｇｒｅａｔｅｒ　ｔｈａｎ　１　ＳＨＲ，ｂｕｔ　ｗｉｔｈｏｕｔｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｎｏ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ　ａｎｄ　ｓｍｏｋｉｎｇｉｎｄｅｘ／ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ｗｅｒｅ　ｆｏｕｎｄ．Ｔｈｅ　ｆｅｍａｌｅ　ｎｏｎｓｍｏｋｅｒｓ　ｗｈｏ　ｈａｄ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｐａｓｓｉｖｅ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ｏｎｌｙ　ａｔ　ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｓ　ｈａｄ　ａ　ＳＨＲｏｆ　１．４（ａｎｄ　ａｌｌ　ｏｔｈｅｒ　ｇｒｏｕｐｓ　ｈａｄ　ｌｅｓｓ　ｔｈａｎ　１　ＳＨＲ）．Ｂｕｔ　ｎｏ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｓ　ｗｅｒｅ　ｆｏｕｎｄ　ｉｎ　ｔｈｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｆｕｒｔｈｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｗｉｔｈ　ａ　ｌａｒｇｅｒ　ｓａｍｐｌｅ　ｓｉｚｅ　ｉｓ　ｎｅｅｄｅｄ　ｔｏ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈ　ｔｈｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎｓｍｏｋｉｎｇ　ａｎｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ．【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】 Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ Ｓｍｏｋｉｎｇ Ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ　ｒｉｓｋｓ　ｍｏｄｅｌ 吸烟与缺血性脑卒中的关系一直都是研究热点。

国内外多项研究提示吸烟是缺血性脑卒中发病的危险因素［１－３］，但吸烟是否为脑卒中复发的危险因素尚存争议［４－８］。

既往研究均是采用生存分析或ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析吸烟对脑卒中复发的影响，但ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析只考虑研究结局忽略了生存时间，而生存分析虽然考虑了生存时间，但其只考虑了关＊国家自然科学基金（Ｎｏ．３０６００５１１）资助△通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｃａｉｒｏｎｇ．ｚｈｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ注的结局事件（脑卒中复发）的发生与否，忽视了脑卒中患者可能死于其他疾病（如心脏疾病、肺气肿等）。

然而，这些非复发死亡事件的发生“阻止”了研究感兴趣的结局事件（缺血性脑卒中复发）的发生，即相互之间形成了＂竞争关系＂。

因此对于研究对象有发生多个结局事件的可能并且这些结局事件之间互相排斥的情况，就不应只考虑研究关注的结局事件，还需要考虑到竞争风险对结局事件的影响［９］。

因而，本研究采用竞争风险模型［１０，１１］，探讨吸烟对缺血性脑卒中复发的影响。

DOI:10.13464/j.scuxbyxb.2015.05.018第５期詹凤羽等：竞争风险模型在吸烟与缺血性脑卒中复发关系研究中的应用１　对象与方法１．１　对象以２０１０年１月至２０１３年１２月期间入住四川大学华西医院的首次发生缺血性脑卒中患者为研究对象，纳入标准和排除标准参见本课题组前期发表论文［１２］。

共纳入初发缺血性脑卒中患者６８７例，所有患者及家属知情同意并签署《知情同意书》。

其中，１６例无随访信息，６８例患者因后期判断为不符合纳入标准等原因被剔除，其余６０３例患者至少有１次随访信息。

１．２　研究方法本研究为前瞻性随访研究。

研究对象住院期间由经过培训的调查员采用脑卒中健康调查问卷面对面进行基线调查，出院后每３个月电话随访一次，并填写脑卒中健康调查问卷随访表。

基线调查主要包括患者的基本信息、生理生化指标、影像学报告、个人生活习惯、合并疾病及用药史以及其身心健康状态等；随访调查包括患者目前的健康状况、生活行为方式的改变情况、用药情况、脑卒中复发及其治疗情况等。

１．２．１　复发和竞争性事件的定义　复发［１３］指患者在原有病情稳定或改善２４ｈ后出现新的神经功能缺损症状，并经头颅ＣＴ或ＭＲＩ证实符合脑卒中的诊断标准。

竞争性事件指患者死于与脑卒中无关的原因，包括心脏疾病、肺气肿、腹水、脑溢血、肾衰竭、皮肤癌、其他死亡等。

若研究对象失访或因某些原因提前退出研究则定义为截尾事件。

１．２．２　暴露的定义和测量　吸烟［１４］指已吸烟连续６个月或积累达６个月及以上，并且每天吸烟不少于１支；戒烟［１４］指现在不吸烟，但过去有过每天吸烟达６个月及以上经历；被动吸烟［１５］指一天里吸入别人吸烟产生的烟雾累计超过１５ｍｉｎ，且一周中出现过一天及以上的非吸烟者；吸烟指数（支年）为每日吸烟支数×吸烟年数，为国际公认测量吸烟的量的指标［１６］。

由于中国女性吸烟率较低［１７］，本研究按性别分层分析。

对男性，本研究将从３个角度来建模测量吸烟量：①吸烟状态，分为既无主动吸烟又无被动吸烟、无主动有被动吸烟、戒烟、戒烟后复吸、一直吸烟５类，依次赋值为０～４分；②吸烟指数，基线调查时不吸烟者赋值为０，吸烟者按照吸烟指数三分位数分为３个等级（国际公认方法［１６］分为少于１００支年，１００～２００支年，２００支年以上），记为１～３分；随访吸烟状态，分为不吸烟和吸烟２类，分别赋值为０和１。

③累积吸烟量，不吸烟者赋值为０，吸烟者按照累积吸烟量根据三分位数从低到高分为３个等级（＜１．６４万支，１．６４～２．９２万支，＞２．９２万支），记为１～３分。

由于本研究中女性吸烟者仅９人，故在最终分析时仅纳入了２３３例非吸烟女性，以探讨女性被动吸烟与缺血性脑卒中复发的关系。

本研究从两个角度建模测量女性被动吸烟：①吸烟状态，分为无被动吸烟、基线有而随访时无被动吸烟、一直有被动吸烟３类，分别赋值为０～２分；②累积被动吸烟量，无被动吸烟者赋值为０，有被动吸烟者按照累积被动吸烟量中位数从低到高分为２个等级，记为１～２分。

各模型均已赋值为０者为对照。

１．３　统计学方法在Ｅｐｉｄａｔａ３．１软件中由双人实时双输录入问卷信息，并对数据进行逻辑查错和抽查，以保证数据质量。

根据文献报道［７，８，１３］，年龄、性别、学历、ｒａｎｋｉｎ评分、饮酒、甘油三酯、胆固醇、糖尿病史、高血压史、心血管疾病史、激素用药史可能是缺血性脑卒中复发的危险因素，故本研究在分析吸烟与缺血性脑卒中复发关系的模型中将调整上述因素。

用Ｓｔａｔａ１２．０软件构建竞争风险模型进行分析。

２　结果２．１　调查对象的一般特征完成随访的６０３例缺血性脑卒中患者中有１０８例出现复发事件，卒中复发率为１７．９％，发生竞争性事件２４例，其中心脏疾病４例，肺气肿６例，腹水２例，脑溢血２例，肾衰竭２例，皮肤癌１例，其他死亡７例。

男性３６１例，年龄为（６２．２６±１２．２７）岁，复发５９例，竞争事件１３例，卒中复发率为１６．３％；女性非吸烟者２３３例，年龄为（６３．１７±１２．７３）岁，复发４９例，竞争事件１１例，复发率２１．０％。