副肿瘤综合征

副肿瘤综合征概述副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾病。

它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状。

副肿瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现，如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等。

影响的远隔自身器官如在神经系统则称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome)，如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、周围神经病变、脊髓以及大脑的病变等。

中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低，较转移瘤少见（1-2%）。

但由此综合征所造成的损害，而出现的临床表现要较肿瘤本身更早，并更为严重，因而，在临床上需要对此有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。

早在1888年，Oppenheim描述了1例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。

此年他又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。

Auche （1890年）报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。

Guichara （1956年）提出了副肿瘤综合征这一名词。

从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。

神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。

它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等，可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。

副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构（如小脑的蒲肯野氏细胞，肌肉的胆碱能突触）出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调，后者为肌无力综合症。

有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比较广泛，不过仍以其中一个结构损害的症状为主要突出的表现。

病因和发病机制副肿瘤综合征的病因和发病机制目前并不十分清楚。

以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统的物质，如分泌激素样物质（hormone-like substances）和细胞因子（cytokines）。

肿瘤产生的激素样物质可引起高钙血症、无力以及行为异常。

肿瘤产生的异位ACTH造成的Cushing’s Syndrome和行为异常。

白细胞介素-1和肿瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。

目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。

肿瘤抗原引起对肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量的抗体。

这种抗体可以与神经系统内的某些类似抗原性的成分发生交叉性免疫反应，这种交叉性免疫反应既抑制肿瘤的生长，使肿瘤变小或生长缓慢，但也损害了神经系统，造成神经功能障碍。

如Lambert-Eaton 肌无力综合征的患者中大约有2/3的患者同时合并有小细胞性肺癌，因肿瘤产生的特异性免疫球蛋白IgG与小细胞肺癌细胞的钙通道，以及与胆碱能突触处的钙通道均能产生免疫反应。

故在胆碱能突触处的IgG与钙通道的反应，阻止了动作电位到达突触时的钙内流，使乙酰胆碱释放减少，产生肌无力症状群。

血浆置换后Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中的IgG被去除，患者症状得以恢复。

此血浆直接接种于实验动物也可造成肌无力。

副肿瘤综合征患者血清和脑脊液中可发现某些抗体，这些抗体与癌肿或损害的神经有关。

实验室检查到这种抗体可提示某种肿瘤的存在。

如抗Yo抗体（anti-Yo-antibody）与副癌性小脑变性和某些妇科癌肿有关。

抗Hu抗体（anti-Hu-antibody）与副癌性感觉性神经元病、脑脊髓炎和小细胞性肺癌有关。

另外，在某些神经生化的研究中发现，神经组织中的某些蛋白质与肿瘤组织的抗原具有同源性。

如感觉神经元病或脑脊髓炎抗原与果蝇生长抗原同源，重症肌无力相关基因与钙通道的β亚基同源。

然而，许多发生副肿瘤综合症的癌肿并不都产生抗体，故许多癌肿的免疫反应是如何发生的等问题目前尚不十分清楚。

第一节副肿瘤综合征的中枢神经系统损害副肿瘤综合征的中枢神经系统损害临床表现主要取决于中枢神经系统所受累的部位。

受累的部位有大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等，其临床表现各有特点。

一、弥漫性灰质脑病(diffused polio-encephalopathy)常见于支气管肺癌、何杰金氏病等，据统计有大约40%的癌症晚期患者出现精神症状，其中一部分可能是由癌肿转移至脑部所致，但绝大部分属于此类。

临床表现：患者以痴呆为表现形式。

开始时，患者出现近记忆力减退、情绪不稳、抑郁、焦虑、易激动，症状呈进行性加重，逐渐发展成痴呆。

病程为5~20个月，一般不超过2年。

实验室检查发现患者脑脊液中细胞及蛋白的含量可轻度增高。

细胞学检查没有转移的癌细胞发现。

病理检查发现患者病变主要在大脑皮质，特别是在灰质存在有广泛的神经元脱失。

此外，在大脑皮质的血管周围可见淋巴细胞浸润。

二、副肿瘤性边缘系统脑炎（paraneoplastic limbic encephalitis）在一些肿瘤如肺癌、卵巢癌等可以出现的远隔效应，表现为中枢神经系统的灰质区域出现炎性和神经退行性变。

当边缘系统主要受累时，临床上表现为遗忘综合征。

其病因目前尚不清楚，但在其他的副肿瘤神经综合征中发现有抗神经元自身抗体参与。

副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征的临床表现可以是静止的，进展的或反复发作的表现形式。

患者的临床表现以近事记忆力损害严重，学习新事物能力的明显下降为特点。

远事记忆力损害一般较轻，记录能力不受影响。

虚构在某些病例中可有出现，焦虑和抑郁通常出现在综合征出现的早期，幻觉以及部分性或全身性癫痫发作叶可以出现。

在许多的病例中，遗忘综合征呈进行性进展，直至发展为痴呆。

实验室检查发现在脑脊液中少量的单核细胞增多，中等程度的蛋白升高。

血清学检查有时可发现一种针对神经元Ma2蛋白抗体。

脑电图有时表现为弥漫性慢波或双颞叶慢波或棘波存在。

MRI在中颞叶、海马、扣带回、岛叶、以及杏仁核等结构可见到异常的信号影像。

副肿瘤性边缘系统脑炎最常伴有小细胞性肺癌的发生，其综合征的出现一般在肺部癌肿发现之前。

组织学检查发现在大脑皮层出现神经元脱失、反应性神经胶质增生、小胶质细胞增生以及周围血管淋巴细胞呈套状聚集浸润。

在海马、扣带回、梨状皮层、额下叶、岛叶以及杏仁核的灰质是最常见的受损部位。

副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征常常伴有其它部位的损害的症状，这取决于所影响的边缘系统以外神经系统部位，如小脑、延髓、锥体束以及周围神经等的损害。

目前还没有特效的治疗，所以对原发病的治疗就尤为重要。

由于维生素B1缺乏所致的Korsakoff综合征应当特别重视，因为癌症患者常常伴有严重的营养缺乏，应用大量的维生素B1治疗可能改善遗忘综合征不断恶化的进程。

三、副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration）一些肿瘤的远隔症状常常出现小脑变性，特别是在患有小细胞性肺癌、卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌的患者中常见。

副肿瘤性变性弥漫性的影响小脑的蚓部和半球。

其发病机制为患者体内出现对其肿瘤细胞以及小脑蒲肯野氏细胞起交叉反应的抗体。

有报道某些妇科肿瘤合并小脑变性的患者血清和CSF中存在自身抗体，称为抗-Yo抗体。

抗-Yo抗体为多克隆IgG抗体，在补体的参与下特异性的与小脑皮质中蒲肯野氏细胞浆内的小脑变性相关抗原（CDR）发生免疫反应，同时也和肿瘤细胞内的（CDR）其反应。

其CDR有两种，一种的分子量为34kDa, 另一种的分子量为62kDa。

其他肿瘤合并小脑变性的患者体内一般无抗-Y o抗体存在，但仅有一报道在非何杰金氏淋巴瘤合并小脑变性视出现抗-Yo抗体阳性。

在乳腺癌、卵巢癌等无小脑变性存在时，不出现这种抗体。

无肿瘤存在的小脑变性也不存在这种抗体。

因此，如亚急性小脑变性的患者体内检测到抗-Yo抗体提示有妇科癌肿的存在。

在小细胞肺癌合并副肿瘤综合症的患者体内可以检测到抗-Hu抗体。

因为抗-Hu抗体是在脑内合成的，此种抗体在CSF中的滴度要较血清中的滴度更高。

抗-Hu抗体特异性较抗-Y o抗体低，因为抗-Hu抗体除小细胞肺癌外，尚有神经母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可发现抗-Hu抗体的存在。

另外，在副癌综合症的其他临床类型中，如脑脊髓炎、边缘性脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、亚急性感觉性神经元病、前角细胞变性、Lambert-Eaton综合征等均可出现抗-Hu抗体阳性。

因此，出现抗-Hu抗体时，尚需对其临床意义进行具体分析。

小脑受损的症状可以出现在肿瘤症状之前或之后，并且在数月内呈进行性进展。

虽然在通常的情况下，小脑受损的症状呈进行性加重的趋势，但是病程也可呈稳定状态，有报道称在对原发肿瘤进行治疗的情况下，小脑受损的症状呈现缓解。

步态及肢体的共济失调是小脑受损的特征性表现，构音障碍在许多病例中存在。

肢体的共济失调可以是不对称性的，眼球震颤较为少见。

副肿瘤损害如累及其他部位的神经系统还会产生语言困难、痴呆、记忆力障碍、锥体束症或其他神经病变。

抗-浦肯野氏细胞抗体如抗Yo抗体（卵巢和乳腺肿瘤），或抗Tr 抗体（何杰金氏病），抗核抗体如抗Hu（小细胞肺癌）和抗Ri（乳腺癌）有时在血液中可以被检测到。

CSF中可有中等程度的淋巴细胞增多以及蛋白的升高。

通常情况下，对副肿瘤性小脑变性的诊断在仅有神经系统受损的表现而无原发肿瘤的临床表现情况下非常困难。

构音障碍和语言困难的反复出现帮助明确有酒精中毒或甲状腺机能低下所致的小脑损害。

单纯的上肢共济失调提示不可能为酒精损害，Wernicke脑病的提示患者可能是由于癌肿导致的营养不良所致。

四、副肿瘤性斜视性眼阵挛（paraneoplastic opsoclonus）此病的发病机制目前并不清楚，自身免疫机制起了一定的作用。

在部分合并有乳腺癌的患者血清和脑脊液中存在抗-Ri抗体，虽然此抗体在病中所起的作用尚不十分清楚，但当患者存在副肿瘤性斜视性眼阵挛及小脑性共济失调时，抗-Ri 抗体的存在提示有乳腺癌的潜在可能。

有人认为本病的损害部位位于脑桥的中央网状结构内。

由于本病对皮质激素的反应良好，推测皮质激素可能抑制了抗体介导的对中枢神经系统起破坏作用的自身免疫反应。

或修正、调节某些神经传递功能。

本病的病理改变与症状表现并不一致，有些患者的病理表现并不明显，但大多数患者的病理改变为小脑的蒲肯野氏细胞弥漫性脱失，下橄榄核神经元脱失，有的病理资料显示脑内小血管周围炎性细胞浸润，单核细胞浸润为主，多发生在小脑、脑干、软脑膜等处。

本病为一罕见的副肿瘤综合症，儿童及成人均可发病。

儿童常伴发有神经母细胞瘤；成年人可伴发多种肿瘤。