儿童慢性乙型肝炎的诊治：ESPGHAN+临床实践指南欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会专家组共识

儿童慢性乙型肝炎的诊治：ESPGHAN 临床实践指南欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会专家组共识Management of chronic hepatitis B in childhood: ESPGHAN clinical practice guidelines Consensus of an expert panel on behalf of the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology andNutrition作者：Etienne M. Sokal, Massimiliano Paganelli, Stefan Wirth, Piotr Socha, Pietro Vajro, Florence Lacaille, Deirdre Kelly, Giorgina Mieli-Vergani摘要：引言在世界范围内大约有3.6 亿（占世界总人口的6%）乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性感染者。

尽管随着乙肝疫苗免疫接种计划在许多国家得到普及和实施以及对献血员的筛查，HBV 的感染率已经大幅度下降，但每年仍有大量的儿童感染HBV，且常常发展为慢性感染，需要得到相应的随访观察[1]。

虽然慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）在儿童或青少年时期是一个相对良性的过程，但在成人之前仍然分别有3%~5% 和0.01%~0.03% 的慢性携带者发展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[2,3]。

考虑到终生感染的情况，HCC 发生的危险性上升至9%~24%，肝硬化的年发生率为2%~3%[4,5]。

在世界范围内广泛的疫苗接种的目的仍然是消灭HBV 感染及其相关的并发症。

儿童CHB 的治疗受到儿科新药许可延迟的制约。

成人患者已经有了安全有效的抗病毒治疗，但几乎没有药物注明可应用于儿童，也没有告诉人们哪些患儿需要治疗，或什么时候进行治疗，从而优化治疗应答，减少耐药的风险。

尽管国际上几个主要的专业学会发布了多部成人CHB 诊疗指南，但儿童乙肝的诊疗仍需进一步完善，而且目前大部分内容都基于专家共识[6-9]。

背景流行病学和预防自从1991 年世界卫生组织推荐全球乙肝疫苗免疫接种计划以来，HBV感染的流行率在世界范围内已明显下降[5,10-12]。

虽然在西欧和北美出生的儿童中HBsAg阳性者非常罕见，但高流行区国家的儿科医生却面临着数量逐年增多的儿童，其中2%~5% 仍然被HBV 感染，而且感染的HBV 的基因型往往使他们出现临床并发症的风险更高[1,13-15]。

在已经实施献血员筛查和血液检测的国家，输血后感染HBV 的发生率估计为1/500 000血单位[16,17]。

然而HBV的医院内传播仍然是一个严重的问题，应该定期检查儿童的乙肝免疫接种状态，并严格检查所有的预防措施[18]。

在高流行区，母婴传播占据HBV 慢性感染的50%以上。

暴露于HBV后的慢性化率，新生儿（90%）和婴儿及5岁以下儿童（25%~30%）高于青少年和成人（<5%）[19,20]。

乙肝疫苗接种是预防乙肝传播的最有效措施。

在高流行区，它也是最具成本效益比的医学干预措施，有更高的成本效益比。

但在低流行区，该成本效益比并不那么显著[21-24]。

接种3剂重组的乙肝疫苗，约95% 的受种人群会产生血清保护性免疫应答（抗HBs ≥ 10 mIU/ml）[25,26]。

首剂单价乙肝疫苗应在出生后24小时内肌肉注射，然后再接种第2 剂和第3 剂（单价或联合疫苗），期间至少间隔4 周（A1）[26]。

出生体重<2000 g 的早产儿在接受出生后的首剂疫苗后，应该再接种3剂（B1）[26,147]。

只在高危人群（婴儿的母亲为HBsAg 阳性、HIV 感染者或其他免疫功能低下者）推荐进行接种后的抗HBs保护滴度检测（A1），而且应当在完成全部免疫接种程序后的1~2个月时重复检测[26]。

再次接种3 剂的乙肝疫苗可使多数无应答者产生保护性抗HBs[27,28]。

免疫功能低下者应每年检测一次，在抗HBs <10 mIU/ml 时进行复种（C1）[148]。

虽然随着时间的延长抗HBs的滴度下降，但在接种过乙肝疫苗的人群中观察到，虽然抗HBs的水平已不能测出，仍具有持久的保护作用。

目前没有明确的证据推荐对免疫功能正常者进行加强接种[149,150]。

对无应答患者进行腹腔疾病、HIV或其他免疫缺陷方面的检查是合理的（C2）[29,30,151]。

HBeAg 阳性母亲的婴儿17% 会出现免疫接种失败和乙肝的母婴传播[25]。

与HBeAg 阳性相关的高病毒载量似乎是导致突破感染的最主要因素[25,31]。

此外，如果母亲感染了HBV基因C型，除了对疫苗接种低应答外，还可能在接种疫苗前就已经发生了HBV 的宫内感染[31,32]。

如果母亲是慢性携带者，那么出生时的乙肝疫苗接种不足以阻断垂直传播，推荐同时给予新生儿肌肉注射0.5 ml乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisB immunoglobulin，HBIG）进行快速的被动免疫[26,33]。

HBeAg阳性母亲的新生儿出生后12~24小时同时注射乙肝疫苗和HBIG，可使新生儿获得90%的保护率（对于HBeAg阴性母亲，保护率达98%），显著高于只接种乙肝疫苗者[25,26,34]。

因此推荐HBeAg阳性母亲的新生儿同时注射乙肝疫苗和HBIG（A1）。

虽然对于HBeAg阴性母亲的新生儿是否获益还不确定，但暴发性肝炎的发生率下降已经证明，不管母亲的HBeAg状态如何，给所有HBsAg阳性母亲的新生儿注射HBIG 是合理的（C2）[25]。

有报道称对于HBeAg阳性母亲的新生儿，尽管在出生时同时进行主动和被动免疫，仍有17% 的新生儿发生突破感染，且慢性化率高达54%[25]。

因为突破感染率与母亲的高病毒载量直接相关（也与HBV的C基因型、高HBsAg滴度、经阴道分娩、对疫苗的低应答以及与疫苗的逃逸突变有关）[25,31,152]，所以目前建议在妊娠的后三个月应用核苷类药物[nucleos(t)ide analogues，NA] 治疗高病毒血症妊娠妇女，以防止乙肝的垂直传播（B1，见下文）[8]。

对于已经接受过主动和被动免疫预防的婴儿，哺乳对于HBV 的母婴传播并无明显影响[153,154]。

在母亲乳头没有破损或出血的情况下，鼓励母亲对已接受恰当免疫的婴儿进行母乳喂养（B2）。

干扰素（interferon，IFN）不能被分泌到乳汁中，而拉米夫定和替诺福韦可被分泌到乳汁中（但目前还没有替诺福韦在人类的数据），不过婴幼儿通过乳汁吸收的量与标准口服药物的剂量相比可以忽略不计[155,156]。

尽管如此，目前还没有系统性的研究来评价通过母乳吸收的NA 对婴幼儿的影响。

目前有资料提示母亲在应用拉米夫定或替诺福韦抗病毒治疗时母乳喂养是安全的[156]，但仍不推荐这种情况下的母乳喂养。

通过母乳吸收的NA 对婴幼儿潜在长期影响的风险与母亲中断抗病毒治疗的风险仍需进一步权衡。

到目前为止，没有恩替卡韦在妊娠妇女中的研究，但有数据表明恩替卡韦可被分泌到大鼠的乳汁中，且在小鼠和大鼠体内均被证实通过胎盘后具有潜在的致癌毒性。

替比夫定目前还没有数据。

自然史慢性乙型肝炎，定义为HBsAg阳性6个月或更长，在儿童时期是一个相对较轻的疾病[1]。

大多数儿童患者无症状，发育正常，体格检查无异常[35]。

绝大多数围产期感染的患儿HBeAg为阳性，血清中HBV DNA 高水平，血清氨基转移酶正常（免疫耐受期）。

母亲体内的HBeAg可通过胎盘进入胎儿体内，在子宫内诱导胎儿HBe/HBcAg特异性Th细胞免疫耐受[157-160]。

这种机制可用来解释新生儿和成人感染乙肝病毒后慢性化率的不同，以及HBeAg阳性母亲的婴儿有更高的慢性化率，因为婴儿体内高水平的病毒复制可产生大量的HBeAg，可以维持对HBV 的免疫耐受[56]。

免疫耐受期可持续10~30年，往往以高病毒复制和几乎没有肝损伤为特征。

但有1.7%~4.5% 出生时感染HBV 的儿童和青少年在肝活检时发现已发展至肝硬化[35,36]。

随着时间推移，HBV DNA水平出现波动，ALT 水平升高，反映了组织学上肝实质的炎症坏死。

活动性肝炎期在长期的随访过程中，可导致60%~95% 的患者出现HBeAg 到抗HBe 的血清学转换[36,37]。

在HBeAg清除前出现ALT水平升高，并在出现HBeAg 血清学转换后仍持续升高6~12个月（20% 的患者出现大幅波动）[11,35,38,39]。

大多数HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗HBe 阳性的患者（即已经过HBeAg 血清学转换的患者）通常被称作非活动性携带者，病毒无复制或低复制（HBV DNA<2000 IU/ml），肝组织通常无活动性炎症，ALT 水平正常。

长期随访（24~29 年）发现，血清学转换时无肝硬化体征的非活动性携带者未出现肝病进展，而HBeAg 阳性儿童有1%~5%发展为肝硬化[2,35,36]。

虽然在全球开展乙肝疫苗免疫接种计划以来，HBV 高流行区的HCC 发生率已显著下降，但仍然有0.01%~0.03% 的CHB 患儿在儿童时期发生HCC（发生率为32/100 000 人年）[14,36,40,41]。

发生HCC 的患儿多为男性（70%），合并肝硬化（80%），已经发生了早期HBeAg血清学转换（提示在HBeAg 血清学转换过程中出现的肝细胞炎症坏死的程度足以导致肝硬化和HCC）[14,36,40]。

在成人患者，HCC 和肝硬化发生的长期风险与血清HBVDNA 的水平及HBeAg 的阳性直接相关[42-44]。

但在儿童患者还没有结论，这是由于儿童时期HCC 非常罕见[36,40]。

HBV 基因型对患儿HCC 发生的影响还不清楚（80% 的HCC 发生在基因B 型肝硬化患儿，但是在成人中，基因C 型和F 型发生HCC 的风险增高）[14,45-48]。

此外，有HCC 家族史的患者风险更高[4]。

HBeAg 血清学转换降低了发生HCC 的风险，但仍有0.2% 的HBeAg 阴性的成人患者及1.6% 的无症状HBsAg 携带者发生了HCC[49]。

有一部分抗HBe 阳性的患者病毒活跃复制、ALT水平异常，组织学表现为活动性肝炎（即HBeAg 阴性慢性乙肝）。

HBeAg 阴性CHB 在儿童患者中大约有10%。

与HBeAg 阴性但病情持续缓解的患者相比，HBeAg 阴性CHB 疾病进展更严重，HCC 发生率更高[49]。