多基因病6

多基因病
多基因遗传的特点 多基因病的特点 多基因病复发风险的估计
多基因病研究策略
多基因遗传的特点
一、什么是多基因遗传
二、微效基因与累加基因
三、质量性状与数量性状 四、多基因假说
一、什么是多基因遗传
多基因遗传 ( Polygenetic Inheritance ) 1、生物和人类的许多表型性状由不同座 位的较多基因协同决定〈而非单一基因的 作用〉 2、呈现数量变化的特征，又称为数量性 状遗传。
阈值 ( Threshold )
1、当某个体的易患性高度达到一定的限度后， 该个体就将患病。 2、代表在一定条件下患病所必需的、最低的 易患基因的数量。
如：精神病患者所含患病基因大于阈值
正态分布，大多数人接近平均值。
某个体的易患性是难以（几乎不可 能准确）测定的，只能依靠其婚后所生 子女的发病情况做出粗略估计。
作用而形成一个明显的表型性状，所以又
称为累加基因 ( Additive Gene )。
三、质量性状与数量性状
1、质量性状 ( Quanlitive Charactre ) ：性状的
变异在群体中的分布是不连续的，称为质量性
状。例如人类的白化病、豌豆植株的高矮等。
2、数量性状 ( Quanitative Character ) ：性状
阈值 男性
女性
易 患 性 平 均 值
低
高
阈值与群体发病率之间的关系
二、遗传率
遗传率 ( Heritability ) ：多基因遗传病的发 病受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗 传因素所起作用的大小称遗传率，也称遗传度 遗传率一般用百分率（%）来表示。 1、遗传率高的可高达70%~80%〈遗传因素 起主要作用〉 2、遗传率低的可低于30%~40%〈环境因素 起主要作用〉
遗传率的计算 遗传率的计算有两种方法
应用 Falconer (1965) 公式计算遗传率 应用 Holgiger (1929) 公式计算遗传率
遗传率是从亲属中的发病率与一般群体的发病 率或与对照者亲属的发病率的差异估计出来的。
应用Falconer (1965)公式计算遗传率
h2 遗传率 b 亲属对患者的回归系数 r 亲缘系数 Xg 一般群体易患性平均值与阈值的差
别阈值低，发病率低的性别阈值高。
高
5. 当发病率有性别差异时，发病率高的性别阈 值低，发病率低的性别阈值高。
先天性幽门狭窄
Sons Male n=281 Female n=149 19/296 6.42% 14/61 22.95% Daughters 7/274 2.55% 7/62 11.48% Nephew 5/231 2.16% 4/60 6.67% Niece 1/213 0.47% 1/78 1.28% Male cousin 6/1061 0.57% 6/745 0.81% Female cousin 3/1043 0.29% 2/694 0.29%
ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC
总计
0 1
1 6
2 15
3 20
4 15
5 6
6 1
特点3、
a. 在随机杂交的群体中，变异范围广泛
b. 大多数个体接近中间类型
c. 极端变异的个体很少
d. 是多基因的遗传基础和环境因素作用
的结果。
例如玉米的穗长是多基因遗传的，短穗 品种平均长约为 6.6cm，长穗品种约为 16.8cm，子1代平均穗长约为12.1 cm，子2 代平均穗长约为12.9 cm 。见下表：
子2代大部分仍然是中间类型，但 是其变异范围比子1代更为广泛。极 端变异的个体很少。
多基因病
一、易患性与阈值 二、遗传率 三、多基因病的遗传特点
多基因病 ( Polygenic Disease )：
1、一些常见的先天性畸形 和常见而病因复杂
的疾病，其发病率一般都超过 1/1000
2、表现有家族性倾向，但又不是单基因遗传
2.0 50 40 1.0 0.8 0.6 0.4 10 0.2 0 0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 一 般 群 体 发 病 率 (%) 4 6 8 10
30 20
多基因病的群体发病率﹑遗 传率源自文库患者一级亲属发病率的关系
应用 Holgiger (1929) 公式计算遗传率
Holgiger公式是根据遗传率越高的疾病，一 卵（同卵）双生子的发病率一致性与二卵双生 子的发病率一致性的差异大小而建立的。
人身高的遗传图解
亲代 子代 孙代 ABC ABC 极高的个体 A A B B C C 中等身高 ABC A A B B C C 极矮的个体 A A B B C C ABC ABC ABC ABC ABC
ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC
玉米不同穗长品种杂交后，子代的变异分布
品种 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21总计
短穗 4 21 24 8 长穗 3 11 12 15 26 15 10 7 2 57 101
子1代
子2代
1 12 12 14 17
9
4
9 1
69
401
1 10 19 26 47 73 68 68 39 25 15
一卵双生发病一致率（%）— 双卵双生发病率一致性（%） 遗传率 = 100 — 双卵双生发病率一致性（%）
简写为：
CMZ CDZ h 100 CDZ
2
例如：对精神分裂症的调查表明，在25对一卵双 生中，共同发病的20对；在20对二卵双生中，共同 发病的有2对。因此，一卵双生的发病一致率为：
一种疾病的发病如果完全由遗传因素所决定，其遗 传率就是100%。多基因遗传病中不存在这种情况。
一些常见多基因病的遗传率
疾病名称 群体发病率（%） 遗传率（%）
哮喘 4 精神分裂症 1 躁狂抑郁症 0.6 癫痫 0.36 强直性脊柱炎 0.2 冠心病 3 原发性高血压 6 糖尿病（早发型）0.2 消化性溃疡 4
先天性幽门狭窄 0.005
×200
× 80
× 25
× 10
×3
×5
×2
×1.5
阈值
发病率
G III II
I
一般群体和患者 1、2、3 级亲属多基因发病率比较
阈值与平均值的距离越近，则发病率越高
3. 近亲婚配时子女患病风险增高。但是不
如常染色体隐性遗传病显著，这可能与
多因子的积累有关。 4. 病情（畸形）越严重，再发风险越大。 这说明遗传因素起这主要作用。 5. 当发病率有性别差异时，发病率高的性
多因子遗传(
multifactorial inheritance
)
1、多基因遗传性状受微效累加基因的作用
2、受环境因素的影响 3、是两种因素共同作用形成的一种性状
4、多基因遗传又称为多因子遗传。
二、微效基因与累加基因
1、微效基因（Minor 故称为微效基因；
Gene
) ：在多基因
遗传中，每对基因对性状的效应是微小的， 2、但是不同的微效基因可以通过累加
一个群体中的全部个体的易患性变异
就像数量性状一样，呈现正态分布，大 多数人接近平均值。
正态分布均数（）和标准差（ ）与正态分布曲线 下的面积关系如下： 在 + 范围内 68.28% 31.71% 16% 在 +2 范围内 在 +3 范围内 95.46% 99.74% 4.54% 0.26% 2.3% 0.13%
2. 随着亲属级别的降低， 患者亲属的发病风险迅速降低
某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险比较
疾 名 病 称 群 体 发病率 0.001 0.001 发 病 风 险
一卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属 × 400 ×300 ×40 ×25 ×7 ×5 ×3 ×2
唇裂±腭裂 足内翻
先天性髋关节脱位 0.002
80 80 70 56 70 65 62 75 35
一些常见畸形的遗传率
畸形名称 唇裂、腭裂 先天性幽门狭窄 群体发病率（%） 遗传率（%） 0.17 0.3 76 75
先天性髋关节脱位
先天性畸形足 脊柱裂 无脑畸形 先天性巨结肠 先天性心脏病
0.07
0.1 0.1 0.3 0.02 0.5
70
68 60 60 80 35
多基因假说有如下特点：
特点1、
AABBCC和aabbcc两个纯种类型杂交后子1代都
是中间类型Aa Bb Cc，但他们有一定的变异范 围，显然这种变异是环境因素作用的结果。 亲代 AA BB CC × aa bb cc
子1代
Aa Bb Cc
特点2、 a.两个中间类型的子1代杂交后，子 2代大部分仍然是中间类型 b.其变异范围比子1代更为广泛 c. 有时会出现极端类型的个体 d. 除去环境因素的影响外，基因的 自由组合对变异的产生有重要作用。
数量性状的变异分布： 从高到矮逐渐过渡、呈正态分布，只 有一个峰。只有量的差异，无质的区别。
四、多基因假说
瑞典遗传学家 Nilsson-Ehle 用多基因假说 ( Polygene Hypothesis ) 来说明数量性状的遗传。其 主要论点是： 1、数量性状的遗传基础也是基因，不过不 是一对基因，而是两对以上的基因； 2、这些基因之间是共显性； 3、每个基因对表型的影响较小； 4、数量性状除受多基因的遗传基础影响外， 环境因素对其也有一定的影响。
ag ：一般群体易
患性平均值与患者 易患性平均值的差
Xr :患者亲属易患 性平均值与阈值 的差
ar: 患者亲属易患
性平均值与患者易 患性平均值的差。
40
20
患 者 一 级 亲 属 发 病 率 (%)
10 8.0 6.0 4.0
100 90 80 70 60
群体发病率为 0.1%~1% 遗传度为 70% ~ 80%
的变异在群体中的分是连续的，不同个体之间
的差异只是量的差异，称为数量性状。例如人
的身高、智力等。
1 AA Aa
165cm
aa
120cm
2 AA 100% Aa 45-50% aa 0-5%
质量性状变异的分布
人数
人 类 身 高 变 异 分 布 图
40 30 20 10 140 150 160 170 180 190 身高 平 均 值
多基因的易患性阈值与平均值的距离
对于一种多基因病来说，发病所需要的有害 基因数目是一定的。 阈值与平均值的距离越近，其群体的易患性 平均值越高，阈值越低，则群体发病率越高； 反之，两者相距越远，其群体易患性平均值
越低，阈值越高，则群体发病率越低。
阈值与平均值的距离越近，其群体的易患性平均值越高， 阈值越低，则群体发病率越高；反之亦然。
3、患者的同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律
约1% ~ 10%，表明这些疾病具有多基因的
遗传基础。 4、遗传基础较复杂，属于复杂遗传病
一、易患性与阈值
易患性 ( liability )
1、多基因遗传病的产生是由基因与环 境共同作用的结果。 2、决定一个个体是否容易患病的可能 性大小称易患性。 易患性高，患病的可能性就大 易患性低，患病的可能性就小
Xr Xc 患者亲属易患性平均值与阈值的差 为对照组亲属中易患性平均值与阈 值的差
h2 = b / r
Xg Xr b ag
b
ag p( Xc Xr)
一般群体易患性平均值与一般群体
中患者易患性平均值的差。 对照组亲属易患性平均值与对照组 亲属中患者易患性平均值的差
ac
ac
Xg ：一般群体易 患性平均值与阈 值的差
CDZ=20/25=0.8=80%，二卵双生的发病一致率为：
CMZ=2/20=0.1=10%。代入公式：
CMZ CDZ h 100 CDZ
2
80 10 h 0.78 78% 100 10
2
三、多基因病的遗传特点
1. 家族聚集性。 1〉无明显的遗传方式 2〉在系谱分析中，不符合单基因遗传 方式。 3〉疾病在子代的再发风险表现出家族 聚集性。