药物晶型研究

药物晶型研究

第四节药物晶型研究

内容：

1.药物的晶型物质存在状态。

2.不同晶型物质间的形式差异。

3.晶型对药物理化性质的影响。

4.晶型对药物稳定性的影响。

5.晶型对药物临床有效性的影响。

6.晶型对药物安全性的影响。

第五节优势药物晶型

药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面：

一、晶型的稳定性

晶型药物物质状态不同，其晶型稳定性间亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质，这是保证药品质量的最基本的要求。药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。

二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响

不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收，吸收差异性可是数倍乃至数十倍。药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。因此，吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。对于不同药物而言，生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可

能会产生更多的不良反应。而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点，这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。

三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。

药物晶型不仅影响着药物的吸收，同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。对于体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。同样，对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。因此，在对优势药物晶型进行评价的过程中必须对药物的有效性、安全性进行全面的考察和评价研究。

第六节晶型药物的临床疗效

尽管药物的不同晶型并不影响药物的化学结构和组成，其主要的化学性质也可以没有明显影响，但是，这并不意味着不同晶型药物就完全相同。事实上，同一种药物由于晶型不同，其不仅物理性质会有所不同，而且其生物活性也有明显的差异。有些药物不同的晶型的生物活性不仅差异非常显著，而且干扰了药物的临床应用。

一、同一药物不同产品的差异

为控索和揭示引起国产药品与进口药品间、国内制药企业的药品间、同一企业的不同生产批号药品间的临床疗效与质量差异问题，我们进行了深入的调查研究，就最为常用的各种固体药物剂型而言，国产仿制药与进口药相比较，可以有如下情况发生：

1.没有差异的药品两者临床疗效完全相同。这类药品突出的表现是药品的质量相同，固体剂型类型完全一致，虽然进口与国产药品两者的价格差别较大，但事实上在药品临床疗效中不存在差异性。

2.符合标准的药品差异国产药品使用的质量控制标准与国外的进口药品标准非常接近，但是，在临床应用中却被屡屡发现国产药品与进口药品间疗效存在有很大的差异性，即：国产药品的临床疗效明显低于进口的药品。

3.药品临床疗效不稳定的现象国产同一药品的不同生产企业或同一生产企业的不同生产批次药品

间在临床使用中常常被发现存在有治疗作用不稳定现象，即国产药品的临床疗效稳定性明显低于进口药品。

这些问题在我国临床用药中屡屡出现，造成了即使有大量国产药质量和临床疗效与国外产品相同或接近，但仍然使我国人民形成了国产化学药品质量不如进口药品质量的总体印象。进口药品的质量标准一定是最好的吗？实际上，进口药品所制定或采用的产品质量标准也不一定就是最高标准主。但是，鉴于目前我国在化学药品质量控制标准中，沿缺少进口药产品的部分有效质量指标的控制要求，因此，即使是质量标准并不高的进口药品，二者间亦存在质量差异。

二、相同化学药品产生和临床作用差异的原因

无论是进口药品与仿制药品间、国产各企业药品间、不同批次药品间，在使用药品的化学物质上都不存在差异，它们均为同一种化学物质并拥有相同或相近的化学纯度。

第七节化学固体药物的存在状态

一、化学固体物质的不同存在状态

自然界中的物质存在状态可以分为三大类：固态物质、液态物质与气态物质。固体物质则是由化学物质堆积组成的。一种化学物质可以存在有多种堆积方式，如：①离子、原子、分子、全部有序的排列与堆积；②离子、原子、分子部分有序与部分无序的排列与堆积；③离子、原子、分子全部无序的排列与堆积等。而一种化学固体物质的全部有序排列与堆积、部分有序排列与堆积、全部无序排列与堆积又可以有一种或多种形式存在，这就形成了化学固体物质的不同存在状态。

二、多晶型现象是影响药品质量和临床疗效的关键因素

已有大量研究结果证明，一种化学物质的不同排列与堆积方式可以完全改变固体物质自身的各种物理或化学性质。例如：我们大家非常熟悉的“金刚石”与“石墨”就是一种化学成分的不同固体物质存大状态，它们的化学成分均是由一种元素“碳”组成，但由于分子排列与堆积方式不同，造成其物理性质的天壤之别，我们将“金刚石”与“石墨”称作为“碳”化合物的“多晶型现象”或“同质异晶”。

目前，金刚石属于世界上最硬的固体物质，而石墨却是世界上最软的固体物质之一，其固体物质在价值上也存在巨大的差异性。

三、提高化学固体药物临床疗效的措施

我们已经知道了化学固体药物存在有“多晶型现象”，而不同晶型化学药物的临床疗效可以存在较大的差异性，各种固体制剂的研究均是围绕改变固体药物原料的物质存在状态，寻找到可以改变药物吸收活性的固体物质存在状态。

那么，我们应该从解决固体药物原料物质基础问题入手，彻底解决药品的临床疗效问题。如果我们控制了化学药物的原料固体物质存在状态和产品质量，就可以解决我国药品临床疗效的稳定性问题。但是，目前我国药品质量控制标准尚未涉及有关研究，这正是进口药品与国产药品质量控制标准差异所在，今后有待加强此方面工作的开展。

某种固体化学物质可能会存在有多晶型现象，不同晶型固体化学药物又可能引起药物在临床疗效作用上的差异。如何开展固体化学药物的多晶型研究？如何揭示固体化学晶型药物的晶型种类？如何评价固体化学晶型药物的临床疗效？如何评价固体化学晶型药物的稳定性与用药安全性？如何进行固体化学晶型药物的稳定性与用药安全性？如何进行固体化学晶型药物产品的质量控制？这些已经成为化学药物研究中的一个热点。对化学药物的多晶型研究涉及药物化学、药理学、药效学、药动学、药物晶体学、药物分析学等多学科交叉研究内容。

第八节晶型药物的基本特征

在我们日常使用的化学药品中包含了各种各样的分子骨架类型，如甾体、生物碱、萜类、香豆素、黄酮、大环内酯等，这些不同骨架类型的药物分子均可能产生多晶型现象。所以，我们说多晶型问题在化学固体药品中为一种普遍现象，我们称之为晶型药物。

一、药物与晶型药物

晶型药物问题存在于固体化学药物中，而这种固体化学药物并不仅仅局限于口服固体药物（片剂、

胶囊、颗粒剂等），还应该包括各种固体注射制剂类型（如粉针剂等）。所以，对于晶型药物的研究范围应涵盖所有最终以固体形式