拉西地平作用机理

乐息平® 厄贝沙坦 乐息平®( 4mg/日 )+ ( 6mg/日， ( 300mg/日， 厄贝沙坦( 150mg/日) n = 24 ) n = 24 ) ( n = 24 ) 乐息平® 赖诺普利 乐息平®( 4mg/日 )+ ( 4mg/日， ( 20mg/日， 赖诺普利( 20mg/日) n = 13 ) n = 13 ) ( n = 13 )
磷脂 钙离子 乐息平®
关闭 钙离子通道长时间关闭 与受体紧密结合 乐息平® ‘储存处’
Zanchetti A. Lacidipine the momograph, Adis, Milan, 1997
乐息平®独特的高膜亲和机制对老年患者带来的临床益处
乐息平®独特的高膜亲和力使其血浆半衰期较短，多数分子贮存在细胞膜
老年单纯收缩期高血压 (ISH) ：
收缩压 (SBP) ≥140mmHg 舒张压 (DBP) ＜90mmHg
老年高血压诊断与治疗2008中国专家共识，中华内科杂志, 2008; 47: 1046-1050
我国已进入老龄化社会
杜鹏等，人口研究, 2005; 29: 90-93
我国老年高血压人群庞大,单纯收缩期高血压 也随年龄增长而增多，而治疗率和控制率均较低
乐息平®的高T/P比值，持久、平稳降压
安慰剂
0 收缩压 -5 (mmHg) -10 -15 -20 -25
4mg
峰
谷
99%
0 舒张压 -5 (mmHg) -10 -15 -20 -25
89%
Meredith PA et al. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30 Suppl.2:S10-4.
Systolic Hypertension in the Elderly: Lacidipine Long-Term study (SHELL)显示：在老年高血压患者中，乐息平®长期治疗 收缩压平均下降38.4mmHg
治疗期末，乐息平组 收缩压平均下降 38.4mmHg
月
月
(n=940)
(n=942)
Paul L.et al. Drugs 2003; 63(21): 2327-2356
乐息平®24小时平稳降压，有效控制老年高血压患者 清晨血压，对心率影响与安慰剂相似
200 180 血 SBP 160 压 晨 (mmHg) 140 峰 120 血 压 晨 峰 120
DBP 100 (mmHg)
80
2002年卫生部组织的全国居民27万人营养与健康状况调查资料显示，我国老年 人群高血压的患病率为49％，即约每2位老年人中就有1例高血压 全国第三次高血压抽样调查资料也显示：我国老年收缩期高血压占老年高血压总 人数的53.21%，其比例也同样随着年龄的增长而显著增加 我国仅32.2％的老年高血压患者接受治疗，控制率仅为7.6%
氨氯地平
CI COOC2H5 CH2 OCH2CH2NH2
COOC(CH3)3
乐息平®（拉西地平） C2H5OOC
CH3
Zanchetti A. Lacidipine the momograph, Adis, Milan, 1997
COOC2H5 N H CH3
叔丁基
乐息平®的高膜亲和作用机制
开启
微量白蛋白尿
肾功能不全 临床事件 卒中史 心肌梗死史 心绞痛 心力衰竭 房颤 复发性 持续性 肾衰/蛋白尿
ACEI,ARB
ACEI,ARB
糖尿病
妊娠 黑人
ACEI,ARB
CCB,甲基多巴,BB 利尿剂,CCB
任何降压药物 BB,ACEI,ARB BB,CCB 利尿剂,BB,ACEI,ARB,抗醛固酮药物
老年高血压临床特点
收缩压增高为主
脉压增大 通常血压波动大：随着年龄增长，老年患者的压力感受器 敏感性降低，而动脉壁僵硬度增加，顺应性降低，血压易 出现较明显波动 易发生体位性低血压
多见血压昼夜节律异常，易发生晨峰高血压现象
通常多种疾病并存，如多伴发动脉粥样硬化，高脂血症等， 自我调节功能弱，耐受性弱于普通人群
Zanchetti A. Lacidipine the momograph, Adis, Milan, 1997
乐息平®的分子结构 — 芳香环正位是一个大的叔丁基，该基 团具高亲脂性，使乐息平®获得高膜亲和力，储存于膜脂质 深层，缓慢释放
硝苯地平
NO2 CH3OOC CH3 N H COOCH3 CH3 CH3OOC CH3 N H
脂质双层深部，形成拉西地平贮存库，然后不断缓慢释放至钙通道产生
阻滞效应
持久、缓和地舒张血管平滑肌，扩张血管，降低外周阻力而平稳、持久、
长效降压，适合于老年患者
因血浆半衰期较短，可能产生的潜在血浆中药物间相互作用趋于减少， 更适合于同时服用多种药物的老年患者 避免小动脉迅速“爆发式”扩张，缓和地扩张小动脉，毛细血管网的静 水压增高较慢，水份渗入组织间隙形成肢体末端水肿更少。踝部水肿发 生率更低，耐受性更好，使老年患者降压治疗获得更好的依从性
吴锡桂等，中华心血管病杂志,2003; 31: 456-459 段秀芳等，高血压杂志,2005; 13: 500-503 老年高血压诊断与治疗2008中国专家共识，中华内科杂志, 2008; 47:1046-1050
目录
老年高血压的定义和现状 老年高血压的特点及指南建议的治疗选择 乐息平® —— 治疗老年高血压患者的理想CCB
维拉帕米, 地尔硫卓、硝苯
第一代 缓释剂型 第二代 地平、非洛地平等 硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片
控释剂型
硝苯地平控释片 长血浆半衰期，延长药物在血浆中存在的 氨氯地平 时间，在细胞膜上与受体结合的时间仍较 短 高细胞膜亲和力，血浆半衰期短，贮存在
真正分子长效 第三代
乐息平®（拉西地平）
脂质双层深部，缓慢释放，生物学半衰期 长，延长与钙通道结合时间，持久、平稳 降压，不良事件更少
* P ＜0.01, ** P ＜0.001, 均与安慰剂比较 # P ＜0.01, 与氢氯噻嗪比较 §P ＜0.001, 与乐息平®比较
Lidon MH, et al., J Hypertens 1997; 15: 1503-1510
较低剂量乐息平®与ACEI 或ARB 联合应用，降低 收缩压的疗效强于较高剂量的单药治疗
常同时合并应用多种药物，用药的要求高于普通人群
老年高血压诊断与治疗2008中国专家共识，中华内科杂志, 2008; 47: 1046-1050
治疗老年高血压的理想降压药物应符合以下条件
强调有效降低收缩压 降压速度不宜过快，降压平稳，防止血压波动过大 长效降压，有效抑制晨峰高血压 多数老年患者需要联合用药而降压达标 选择具有抗动脉粥样硬化、抗氧化和保护血管内皮功 能的药物，保护靶器官，降低心脑血管事件风险 选择具有更高安全性和耐受性的药物
步降低
舒张压过低可导致心血管事件、脑卒中、认知功能障碍的发 生率增加，应保持舒张压在60～65mmHg以上
中国高血压防治指南，中国卒中杂志, 2006; 8: 575-582
2007 ESH-ESC指南：治疗老年收缩期高血压， 优先推荐应用长效二氢吡啶类CCB和利尿剂
亚临床靶器官损害 LVH 无症状动脉粥样硬化 ACEI,CCB,ARB CCB,ACEI 临床情况 ISH（老年） 代谢综合征 利尿剂,CCB ACEI,ARB,CA
ARB,ACEI BB,非二氢吡啶类CCB ACEI,ARB,袢利尿剂
LVH：左心室肥厚 ISH： 单纯收缩期高血压 ACEI：ACE抑制剂 ARB：血管紧张素受体拮 抗剂 CCB：钙拮抗剂 BB： β-受体阻滞剂
外周动脉疾病
CCB
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.
老年高血压诊断与治疗2008中国专家共识，中华内科杂志, 2008; 47: 1046-1050
中国高血压防治指南（2005年修订版）的 老年高血压治疗目标
高血压患者的首要治疗目标是最大程度降低长期心血管发病
和死亡的总危险
普通高血压患者的血压（收缩压和舒张压）均应严格控制在 140/90 mm Hg以下 糖尿病和肾病患者的血压则应降至130/80 mm Hg以下 老年人收缩压降至150 mm Hg以下，如能耐受，还可以进一
以乐息平®和氨氯地平为对照药的COHORT 研究*显示：老年患者中， 乐息平®的水肿发生率和退出治疗率显著低于乐卡地平及氨氯地平
100 7 12 18 24 6
小 时
60 7
12
18
24
6
安慰剂 ( n = 10 )
乐息平® 2-4mg/d ( n =11)
HR 120 (bpm)
100
小时
80
本研究患者的平均年龄：78.2±5.1岁
7 12 18 24 6
小时
Zito M et al, J Hyperten 9 (Suppl. 3): S79-S83, 1991
ELSA研究显示：乐息平®显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展
在完成试验人群中进行IMT年进展率的比较，乐息平® 组CBMmax比对照组阿替洛尔
降低40%
* 最终结果减去基线值
0.07
CBMmax 平均变化 (mm)
P = 0.0099
0.0579/ 4y
-38%
0.06 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0
治 0 疗 12 月 -5 平 均 -10 收 缩 压 -15 下 降 -20 (mmHg) -25
-16.2 -18.6 -24.2
治 疗 0 1 月 -5 平 均 收 -10 缩 压 -15 下 降 -20 (mmHg) -25
-11.9
-17.7
-25.6 -30
Kurashvili RB, et al. Am J Hypertens 2001; 4 (S1): A219 Zanchetti A. Lacidipine the momograph, Adis, Milan, 1997
月
Malacco E, et al. Blood Pressure. 2003; 12: 160- 167.
SHELL研究也显示：在80岁及以上老年高血压患者中， 乐息平®长期治疗同样有效降低收缩压，且对心率影响小
月
月
月
Malacco E, et al. Blood Pressure. 2003; 12: 160- 167.
P = 0.0073
-40%
0.0359/ 4y 阿替洛尔组 ( n = 764 ) 拉西地平组 ( n = 755 )
0.0145/ y
0.0087/ y
年进展情况
( mm / 年 )
4年进展情况
( mm / 年 )
*
Zanchetti A. et al Circulation.2002;106:2422-2427
重视老年患者高血压的控制 选择理想的CCB
目录
老年高血压的定义和现状 老年高血压的特点及指南建议的治疗选择 乐息平® —— 治疗老年高血压患者的理想CCB
老年高血压的定义
年龄≥60岁 1999年《WHO/ISH高血压防治指南》：血压 持续或3次以上非同日坐位血压 ：
收缩压 (SBP) ≥ 140mmHg 和 (或) 舒张压 (DBP) ≥ 90mmHg
4周时平均血压（mmHg)
200
164 159
P < = 0.01
*
150
157
**
152
** # §
100
85 82 84
氢氯噻嗪 (25mg或50mg) （n = 19）
82
50
安慰剂 （n = 19） 乐息平® (2mg或4mg) （n = 19） 乐息平® (2mg或4mg) + 氢氯噻嗪(25mg或50mg) （n = 19）
目录
老年高血压的定义和现状 老年高血压的特点及指南建议的治疗选择 乐息平® —— 治疗老年高血压患者的理想CCB
乐息平®是第三代真正分子长效且具高亲脂性的CCB
分类 代表药物 药物特点 传统的短效制剂，一天多次给药， 不良事件较常见 通过制剂工艺改进，在胃肠道吸收时间延 长，获得较长时间的血浆有效药物浓度
乐息平®在法国的一项大规模、开放性、多中心研究显示：总共1,637 例老年与中青年患者的血压达标率均超过90%，总体耐受性均良好
Tcherdakoff et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(Suppl 3): S27–S32.
一项随机、双盲、交叉研究显示，乐息平®与利尿剂联合治疗老年 （平均年龄71岁）高血压患者4周，降压疗效强于单药治疗组