基于代谢组学技术的肺癌早期诊断标志物研究进展

基于代谢组学技术的肺癌早期诊断标志物研究进展
发布时间：2023-05-30T03:54:47.269Z 来源：《医师在线》2023年1月1期作者：刘锋
[导读]
基于代谢组学技术的肺癌早期诊断标志物研究进展
刘锋
（山东省济南市人民政府机关门诊部内科；山东济南250013）
【摘要】在现代医学技术不断发展的背景之下，人们对疾病的研究越来越深入，癌症作为威胁人类健康的头号杀手，业界对它的研究从未止步。

肺癌作为一种起源于呼吸道上皮细胞的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。

在肺癌肿瘤发展过程中，癌细胞代谢物质会不断出现异常，这些变化会引发“延增效应”，并且准确反映出患者的多种基本情况，通过代谢组学技术，对患者身体在外部刺激下，其代谢应答对身体病理情况变化的影响，能够提升肿瘤发现的效率，帮助医生实现无创肿瘤诊断。

基于此，为研究代谢组学技术对于肺癌早期诊断标志物的影响，文章结合现有资料，从细胞代谢组学、呼吸代谢组学、血液代谢组学等几个方面做出阐述，希望能为相关工作提供参考。

【关键词】代谢组学；技术；肺癌早期；诊断；标志物
前言
肺癌是临床上常见的外形肿瘤，近些年随着人们生活环境和生活方式的改变，肺癌的发病率也逐渐升高。

作为一种和人类代谢密切相关的疾病，假如能通过某些特定的技术，在肺癌早期能准确诊断出肿瘤标记物，将大大提升患者生存的时间。

代谢组学主要通过对生物或者细胞的小分子量代谢产物进行定量分析，并结合核磁共振波谱法和高通量技术对代谢循环等进行鉴定，通过观察细胞代谢产物变化来诊断疾病。

生物标志物是衡量某些特定疾病发展过程的指标，在疾病的筛查、诊断方面有积极作用，通过检测标志物，为医生诊断提供依据。

结合代谢组学对肺癌早期患者肿瘤标志物进行诊断，能为临床提供理论基础，对疾病诊断有积极意义。

1.代谢组学相关概述
代谢组学主要研究对象是一系列中间或代谢终产物，这和基因组学和蛋白质组学有所区别，后两者主要研究基因排序、数量，以及蛋白质水平、含量的变化，最终找出相关的基因。

代谢组学通过研究内源性代谢物质的变化，寻找机体组织变化的规律，进而分析生物体基因的表达以及蛋白质调节作用，它能更加真实地反映机体的变化情况。

目前代谢组学研究的主要技术有核磁共振、液相色谱－质谱法等，其中核磁共振最先用于测量生物样品中的代谢物分析，该技术优点颇多，比如对机体基本无损伤性、可进行模拟式体外实验、实验方法灵活等，目前这种技术在癌症生物标志物诊断方面运用广泛，并且在癌症早期诊断和分期方面的应用也逐渐成熟。

但是这种技术也有一定缺
点，因为它的化学位移有限，可能导致图谱出现多种峰值，这些峰可能会干扰图谱解析[1-2]
，因此降低技术敏感性。

相比之下，液相色谱
－质谱法的敏感性更高，可定量分析代谢物，对化学物质的分子结构进行鉴定，不过这种技术并非对所有化学物质敏感，因此两种技术的应用需要结合实际情况而定，对于不同肿瘤物质的研究也要结合实际。

2.代谢组学技术与肺癌早期标志物诊断
2.1细胞代谢组学
通常，机体中的三羧酸循环代谢、生物体糖酵解代谢等代谢过程直接关系到肿瘤的发生和发展，人体在糖酵解代谢发生时，会有很多与蛋白质相关的额细胞凋亡，比如甘氨酸脱羧酶 （GLDC）可诱导糖酵解和甘氨酸/丝氨酸代谢变化，进而对癌细胞增加进行调节，并且氧气充足的时候，机体会通过摄取葡萄糖生成乳酸，改变肿瘤代谢环境。

经过大量研究表明，癌症患者的生存期和GLDC的异常情况有直接关
系，癌症患者体内GLDC的表达经常可见异常情况。

张楠[3]
等研究中也对代谢组学对于诊断肿瘤的相关理论进行过研究，证实人体内很多细
胞凋零会影响蛋白质的代谢通路，并且糖酵解通路中甘氨酸的代谢能为肿瘤治疗提供新的思路。

并且目前已有研究发现，不同代谢物的变化和癌症的发生有密切关系，其中三羧酸循环会引起异柠檬酸脱氢酶逐渐下降，说明很多肺小细胞癌的癌细胞凋亡和三羧酸循环代谢途径
抑制有关[4]。

以固相微萃取、热解吸结合气相色谱为检测系统，对味蕾细胞、肺癌细胞、成骨细胞等进行检测，发现这些检测物中有机化
合物有一定含量，它们是肺癌细胞的代谢产物，可以作为肺癌早期检测的生物标志物。

再结合对不同研究对象的呼出气进行分析，并对不
同肺癌患者的组织进行体外培养后发现，可以发现通过呼吸诊断肺癌也可成为直接诊断证据，这也间接为肺癌诊断提供了更为新颖、无创的方法。

2.2尿液代谢组学
尿液是机体非常重要的代谢产物，属于一种非侵入性收集的生物肽，泌尿生物的标志物不仅存在于各类器官中，一些其他器官中也含
有这一类标志物，例如女性卵巢、乳房以及人体大脑等，都可能对癌症做出显示[5-6]。

尿液在临床上也能作为肺癌生物标志物的来源之
一，它和血液不同的，尿液作为生物标志物的来源有很多独特的优点，并且它是一种相对较为干净的介质，和血液不同的是，尿液经过取样后其内部物质变化不大，其分子活性比较稳定，尿液中含有少量的干扰性蛋白，对研究结果不会造成十分严重的影响，并且取样相对简单，取样的过程伤害性不如血液大，并且可反复多次非侵入性取样。

越来越多的研究证明，泌尿生物标志物能快速捷俊癌症诊断中和预后中的缺陷，已经有足够的研究证实，在不同肺癌患者尿液中，以下物质存在着与正常人十分明显差异，比如特定的蛋白质、金属元素、外体蛋白、烟草代谢物、荧光峰化值等，并且一些新的生物标志物对癌症的预测和治疗有密切关系，比如蛋白质代谢物等。

一些新兴的检测技术也不断运用于尿液代谢组学的检测中，比如通过亲和层析色谱结合LC-MS/MS对肺癌患者的尿液进行检测，也取得了良好的进展。

在目前的研究中，有100多种泌尿生物标志物和癌症有密切关系，和肺癌相关的代谢产物主要是肌酸核苷、N－乙酰氨基氨酸、硫酸皮质醇等，
以上物质通过检测肺癌患者的尿液后发现，并且指标比正常人更高[7-8]。

2.3呼吸代谢组学
将呼出气体冷凝物（EBC）作为临床样本，并以两组患者作为对照组，从中开发肺癌鉴别的筛查工具，并且分别在研究中配置不同的代谢物组，通过计算不同组别之间的特异性和敏感性，发现代谢物组合的敏感性和特异性均=明显偏高，并且将正常人的EBC和肺癌患者的相比，正常人体内的单硬脂酸浓度低于肺癌患者。

由此可证明，呼出气体冷凝物（EBC）可作为反应肺癌发病机制的生物标志物，这种物质属于生物机体内部的呼吸道天然物质，在EBC中，可能存在着多种物质的分子，比如DNA、RNA、代谢物、蛋白质等，这些物质的存在情况以及其在机体中的浓度，可作为肺癌早期诊断的代谢组学生物标志物。

同时我们设立一个危险因素组，包含一个频繁吸烟者以及之前有过吸烟历史者，再设立一个对照组，包含一个非吸烟者。

对两组成员进行研究，在这个对照试验中，能够开发出一种用于肺癌早期诊断筛查的工
具[9-10]
，并通过一些相关工具建立起预测模型，模型中包含脂肪酸甲酯、单酰基甘油衍生物等相关化合物分析，这样能将肺癌组和对照
组区分开来，并且进一步证实了这些化合物在早期肺癌检测中的潜在适用性。

2.4组织代谢组学
有相关研究人员通过分析健康人和肺癌患者的肺部组织后发现，肺癌患者的肺部组织中肌醇、乙酸、葡萄糖等浓度有所降低，均低于
正常值，但磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱、乳酸的含量却明显高于正常值[11-12]。

还有另外一项研究证明，肺癌患者的肺部组织中的乳酸含量
明显升高，这种研究主要通过高分辨魔角旋转核磁共振技术，将肺癌患者不同部位的组织液进行萃取后进行代谢学分析，以12例肺癌患者进行研究，并且研究还发现，在肺癌患者组织中，缬氨酸、肌醇、谷氨酰胺的浓度却有所下降。

同时，利用丹磺酰衍生化和液相色谱/质谱（LC/MS）法分析肺癌患者和正常患者肺部组织中含胺或酚的代谢物水平指标变化后发现，其对比差异也较为明显，因此可作为肿瘤标志物。

和血液标本相比，组织标本会更不容易受到外界因素干扰，并且能明确代表了身体不同器官和组织代谢的变化水平，工作人员通过对比某些物质在肺部组织和癌旁组织中的含量变化，进而得出不同代谢物的含量变化。

目前，工作人员通过将冷冻保存的肺部组织和正常组织进行分析研究，成功将肺癌组织和正常组织之间的差异分析出来，主要筛查的物质有甜菜碱、乳酸、脂质等。

但是组织在临床上获取较为困难，将其诊断作为诊断肺癌金标准，对于早期肺癌肿瘤标志物的诊断不是十分便利，因此在实际的医学研究中，应该将这样标准结合其他样本的代谢组学一同使用，相互佐证，进而不断探索出敏感性和特异性等更高的肺癌早期诊断生物标志物。

2.5血液代谢组学
有研究人员通过研究血浆和血清样本的非靶向代谢组学，这次研究将39例肺癌患者和39例健康人群进行对比，分别收集两组人群的血液样本，通过研究试图证明从血液样本中可摄取肺癌诊断标志物，并且研究结果显示，在肺癌患者血浆样本中发现多达27种代谢差异物，且血清中也发现了13种代谢差异物，并且总结出以下重要途径：①来自血浆中的丙酮酸代谢途径；②血液中的牛磺酸和次牛磺酸代谢途径；③血液中的丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径。

并基于分析相关因素的基础上，得到牛磺酸、阿斯珀酸、谷氨酰胺和丙酮酸为血浆生物标志物，而冬氨酸、牛磺酸和肌苷这三个代谢物为血清中的生物标志物，并且肺癌患者血液中，牛磺酸、冬氨酸和丙酮酸三种物质浓度上升，谷氨酰胺和肌苷则相比正常值有所下降。

也有相关研究同样证明了在非小细胞腺癌患者体内，发现很多种循环代谢物质浓度升高或者降低，这也进一步证明了血液代谢组学在发现和诊断肺癌早期生物标志物方面具有一定的实用性，并确定了个体代谢物和多代谢物组
对于肺癌早期筛查诊断的作用[13]。

总之，肺癌会直接导致机体代谢发生变化，使得肺癌患者血液中的某些含量和正常人拉开差距，血液
中的代谢产物作为所有细胞代谢过程的产物，对机体环境和疾病具有相当高的特异性和敏感度，可作为肺癌早期的诊断标志物。

结语
总而言之，肺癌主要呈渐进性发展，肺癌的早期诊断需要结合不同的医学技术，有效检验肿瘤标志物，为医生提供科学依据。

代谢组学作为一种新兴的科学技术，对于很多疾病的诊断有十分重要的作用，通过该技术的辅助，医生能从患者的代谢活动中发现疾病标志物，为临床诊断提供参考。

随着医学研究不断深入，如今的代谢组学为医生诊断提供完善且丰富的数据库，就肺癌诊断而言，将代谢组学用于其早期肿瘤标志物诊断，有利于提升医生对肺癌系统的认识，分析肺癌疾病的发病机制，不断完善治疗方案，为广大患者的治疗争取时间。

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