Ⅰ-ⅢB期非小细胞肺癌肿瘤完全切除术后辅助治疗指南(2021全文版)

Ⅰ-ⅢB期非小细胞肺癌肿瘤完全切除术后辅助治疗指南(2021全文版)
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）占据了85%以上。

然而，对于NSCLC患者的治疗和管理却存在诸多争议。

其中，肿瘤完全切除术后的分子检测指征和内容、辅助治疗的指征和方案选择，以及术后的随访管理等问题尤为突出。

此外，即使接受了术后辅助化疗，许多NSCLC患者仍然存在较高的复发和死亡风险。

因此，寻找更优化的治疗方案是非常必要的。

本指南的专家组由32名来自14个省、市、自治区的专家组成，他们分别来自胸外科、肿瘤科、呼吸科、放疗科和病理科。

专家组通过投票和讨论审议，针对83个辅助治疗临床实践中的关键问题进行了审议，并呈送更大范围的专家团审阅收集建议而形成指南推荐。

本指南旨在归纳总结Ⅰ-ⅢB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的诊断、分子检测、辅助治疗、术后管理等问题，以规范NSCLC患者的术后辅助治疗方法、降低患者复发率、延长患
者生存时间和提高患者生活质量。

同时，本指南还充分吸收了全球最新的临床研究成果，并参考了国际指南和中国国情，以确保指南的科学性和实用性。

对于肺癌患者的治疗和管理，尤其是对于NSCLC患者的辅助治疗，本指南提供了新的优化治疗方案，如吉非替尼辅助治疗Ⅲ期研究和最新的奥希替尼辅助治疗Ⅲ期全球注册研究。

这些研究表明，对于可切除的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可显著降低其复发率。

因此，本指南建议在肿瘤完全切除后，应对患者进行EGFR突变检测，并根据检测结果选择合适的辅助治疗方案。

总之，本指南为NSCLC患者的术后辅助治疗提供了全面的指导和建议，有助于规范化治疗和管理，降低患者复发率、延长患者生存时间和提高患者生活质量。

对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外科手术是一种重要的局部治疗手段，包括解剖性肺叶切除术、复合肺叶切除术、全肺切除术等，同时还需要进行系统性淋巴结清扫或采样，以达到肿瘤完全切除的标准。

然而，即使患者接受了完
全切除术，仍然存在肿瘤复发转移的风险，因此需要进行辅助治疗以提高长期生存率。

NSCLC肿瘤完全切除术后的诊断和检测是肿瘤分期、治
疗和随访的重要依据。

手术切除标本的病理诊断应包括多个方面，如肿瘤部位、组织学亚型、分化程度、累及范围、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子病理检测结果等，并且应满足临床分期的需要，建议使用国际肺癌研究协会和国际抗癌联盟发布的第8版标准进行pTNM分期。

术后病理标本常规通过HE染色进行组织学诊断，并根据
需要进行相应的免疫组化辅助诊断。

NSCLC的亚型包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌、典型类癌、不典型类癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、大细胞癌和其他少见亚型。

在判断术后病理标本组织学类型时，可通过组织形态学明确小细胞肺癌和NSCLC，并借助相关免疫组化指标进行鉴别诊断。

术后标本
中不应出现非小细胞肺癌‐非特指型的诊断。

针对形态学不明确的非小细胞肺癌（NSCLC），可以使
用甲状腺转录因子（TTF-1）和天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）与p40（ΔNp63）和细胞角蛋白5/6（CK5/6）进行联合检测，
以帮助鉴别腺癌和鳞癌。

其中，腺癌通常表现为TTF-1和Napsin A阳性，而鳞癌则多表现为p40和CK5/6阳性。

这是
两类证据的一致推荐。

对于原位腺癌、微浸润性腺癌、贴壁为主型腺癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、大细胞癌以及神经内分泌癌中的典型类癌和不典型类癌等类型，需要在术后充分观察病理形态改变，才能做出准确的诊断。

如果肿瘤中含有多种病理类型，如腺鳞癌、复合型小细胞癌和复合型大细胞神经内分泌癌等，则还需要评估病理类型所占比例。

这也是两类证据的一致推荐。

对于腺癌术后病理标本，应给出腺癌亚型及比例，以5%
含量递增比例列出微型腺癌和实体型腺癌，即使未达到5%的
比例也应该列出。

这同样是两类证据的一致推荐。

术后分子分型是非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助
治疗的重要依据。

建议在常规进行组织学诊断时，同步进行EGFR基因突变检测。

对于有必要的患者，可以进行其他基因
检测，如ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2、RET和KRAS 等。

在进行分子检测时，应优先选择肿瘤细胞含量高的标本进行检测。

亚裔人群肺腺癌EGFR基因突变阳性率约为50%。

EGFR突变的检测应采用XXX批准的ARMS、Super ARMS、cobas或NGS等方法，应涵盖EGFR 18、19、20、21号外显子，以包括其主要的突变类型：19del、L858R、L861Q、
G719X、20ins和T790M、S768I。

NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗是一种重要的治疗手段。

对于分子分型为EGFR突变的患者，建议使用EGFR酪
氨酸激酶抑制剂作为术后辅助治疗。

对于ALK融合基因阳性
的患者，建议使用ALK酪氨酸激酶抑制剂作为术后辅助治疗。

对于EGFR和ALK阴性的患者，建议使用化疗作为术后辅助
治疗。

对于高危患者，可以考虑使用放疗作为术后辅助治疗。

术后辅助治疗的目的是减少肿瘤复发和提高生存率。

因此，选择合适的治疗方案对于患者的治疗效果至关重要。

在选择治疗方案时，应考虑患者的分子分型、病理特征、手术方式和术后康复情况等因素。

同时，应注意治疗的副作用和安全性，确保患者的生命质量。

总之，术后分子分型是NSCLC患者术后辅助治疗的重要
依据。

在选择治疗方案时，应综合考虑患者的各种因素，确保治疗的安全性和有效性。

辅助靶向治疗的原则
肺癌发生和发展的重要因素是特定信号通路，尤其是酪氨酸激酶的基因突变。

对于肿瘤细胞中存在这些驱动基因突变的患者进行相应靶向治疗是晚期肺癌治疗的重要手段，且相比传统的化疗能够显著改善此类患者预后。

既往靶向治疗的研究主要聚焦于晚期非小细胞肺癌患者，但近年来陆续有研究发现针对EGFR突变的靶向治疗在早中期非小细胞肺癌患者肿瘤完
全切除术后的辅助治疗中同样具有重要作用。

EGFR突变是已知的多种非小细胞肺癌驱动基因突变中最
主要的突变类型。

亚裔早中期肺腺癌患者中EGFR突变阳性
率与晚期相似，均为50%左右，其中常见的EGFR敏感突变
包括19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变，在所有EGFR突变中约占90%。

与野生型和其他突变型肺癌
相比，EGFR突变阳性非小细胞肺癌的肿瘤细胞往往具有独特
的生物学特性和药物敏感性，因此针对此类患者制定特定的诊断和治疗策略十分必要。

从多项随机对照临床试验的结果来看，EGFR‐TKI（奥
希替尼、吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，尤其是奥希替尼）辅助治疗可延长EGFR突变阳性早中期非小细胞肺癌患者的
无病生存期（disease free survival，DFS），特别是奥希替尼可显著降低远处复发脑转移的风险，可作为Ⅱ-Ⅲ期EGFR突变
阳性非小细胞肺癌患者术后标准辅助治疗方案。

在使用
EGFR‐TKI进行辅助治疗时，既可以使用EGFR‐TKI单药，亦可采取辅助化疗序贯EGFR‐TKI的治疗模式。

临床医生可以根据患者的风险、体能状况和个人意愿选择最合适的辅助靶向治疗模式。

医生根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR‐TKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周。

对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续
接受第三代EGFR‐TKI奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅
助治疗的时间通常不晚于术后26周。

术后EGFR‐TKI辅助
治疗的时间应不少于2年。

三、其他辅助治疗
针对术后辅助放疗，一项荟萃分析显示，对于N0和
N1NSCLC患者，术后辅助放疗会降低生存率，而N2患者的获益程度较小。

虽然一些研究者发现N2患者术后辅助放疗能够降低死亡率，但最新的研究显示，对于N2 NSCLC患者肿瘤完全切除术后，辅助放疗并不能显著改善患者的术后复发率和生存率，却会显著增加心脏毒性。

因此，目前对于NSCLC （N0~N2）患者肿瘤完全切除术后，均不推荐行辅助放疗。

此外，免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中可能具有一定的作用，但仍缺乏足够的循证依据证明使用免疫检查点抑制剂进行辅助治疗能够改善肿瘤完全切除术后NSCLC患者的预后。

因此，对于EGFR突变阴性的NSCLC患者，如新辅助采用免疫检查点抑制剂治疗且有效，建议MDT讨论决定辅助治疗的方案。

Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗详述
一、EGFR突变阳性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗
1.对于EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后定期随访即可，不推荐进行辅助化疗。

2.对于EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者，肿瘤完全
切除术后可考虑应用奥希替尼辅助治疗。

3.对于EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿
瘤完全切除术后推荐使用EGFR‐TKI（奥希替尼、吉非替尼
或埃克替尼）进行辅助治疗。

二、EGFR突变阴性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术
后辅助治疗［治疗推荐意见］
根据证据推荐，EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者肿
瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗。

对于EGFR
突变阴性的ⅠB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后常规不推
荐辅助化疗，但对于存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，并结合评估结果和患者意愿，可以考虑术后辅助化疗。

高危因素包括低分化肿瘤、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯和气腔内播散等。

对于EGFR突变阴性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完
全切除术后推荐进行辅助化疗。

根据荟萃分析结果，ⅠA期NSCLC患者化疗组与观察组比较，在OS指标上并不能获益，因此不推荐进行辅助化疗。

对于EGFR突变阴性的ⅠB期
NSCLC患者而言，CALGB9633、JBR10等随机对照临床试验
和LACECG的荟萃分析发现，ⅠB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益，因此该类患者不常规推荐辅助化疗。

但是，部分ⅠB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益，因此对于
存在高危险因素的患者，推荐进行多学科综合评估，并结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。

CALGB9633临床试验显示，对于肿瘤大小超过4cm的
N0NSCLC患者，术后化疗仍能降低31%的死亡风险。

在该研
究随访时间由74个月进一步延长至9.3年时，其死亡风险仍
然能够下降23%。

在JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者术后
辅助化疗可降低死亡风险34%。

因此，对于EGFR突变阴性
的ⅡA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，目前仍推荐进行术
后辅助化疗。

对于ⅡB~ⅢB期NSCLC患者，研究表明术后化疗可以降
低死亡风险和提高生存率。

一项荟萃分析显示，术后化疗可以降低17%的死亡风险，另一项研究显示，采用长春瑞滨+顺铂
方案辅助化疗的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%。

另外，对于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者，术后化疗可以升高5%的5年
生存率，而Ⅱ期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险。

因此，对于EGFR突变阴性的ⅡB~ⅢB期NSCLC患者，术后
常规进行辅助化疗是推荐的。

在Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后，患者仍然存在
复发、转移和再发第二原发肺癌的风险。

尽管超过50%的肿
瘤复发或转移发生于术后前2年，但术后3~5年复发和转移风险仍然很高，直到术后5年后才显著降低。

此外，患者的分期越晚，复发和转移风险越高，ⅢA期患者更容易出现颅内转移。

再发第二原发肺癌的风险相对稳定，每年约在1%~6%之间。

因此，对于NSCLC患者肿瘤完全切除术后，需要进行密切随访，及早发现并处理复发、转移和再发第二原发肺癌，以提高生存率和改善生活质量。

术后辅助化疗方案通常以铂类药物为基础，包括铂类（顺铂或卡铂）+长春瑞滨或吉西他滨或多西他赛或紫杉醇或白蛋
白结合型紫杉醇或培美曲塞（仅用于非鳞癌）或依托泊苷。

这些药物常引起不良反应，包括骨髓抑制、消化道反应、肝肾和神经损伤、过敏反应、血管炎、电解质紊乱、脱发等。

不同药物的不良反应不同，因此需要根据不同的化疗方案进行针对性的监测和处理，以减少化疗不良反应的发生，提高患者化疗的依从性。

在术后辅助化疗过程中，首先需要监测铂类药物的不良反应，因为它们是化疗方案的基础。

铂类药物常引起发热性中性粒细胞减少症，患者发生的概率为10%~20%。

对于曾经发生
过3级粒细胞减少伴发热或4级粒细胞减少的患者，建议常规使用重组粒细胞集落刺激因子（rhG‐CSF）预防中性粒细胞
的减少（推荐）。

除骨髓抑制外，铂类药物的常见不良反应还包括肾脏毒性、恶心和呕吐。

顺铂引起肾脏毒性和化疗相关性恶心呕吐的发生率最高，为了减少顺铂的肾毒性，临床上常采用水化治疗，即在顺铂用药前12小时开始大量补液，保证每
日尿量在2,000~3,000毫升（一致推荐）。

为了减少铂类药物
的化疗相关性恶心呕吐的发生，采用顺铂或AUC≥4的卡铂进
行辅助化疗时，常规使用5‐HT3受体拮抗剂（司琼类药物）
+地塞米松+NK‐1受体拮抗剂进行预防性止吐处理（推荐）。

总结：EGFR-TKI是EGFR突变型非小细胞肺癌的一线治
疗药物，但其不良反应也是治疗过程中需要关注的问题。

常见的不良反应包括皮疹、腹泻、乏力等，严重的还可能导致肝功能异常、肺炎等。

针对这些不良反应，应采取综合防治措施，包括生活方式和药物干预等，使不良反应最小化，避免不必要
的减量或过早停药而中断有效治疗，从而提高患者治疗依从性和生活质量。

展望：随着EGFR-TKI的不断发展和完善，相信其不良反应也会得到更好的控制和管理。

同时，也需要加强对患者的教育和指导，帮助他们更好地理解和应对药物治疗过程中的不良反应，从而提高治疗效果和患者的生活质量。