钙通道阻滞药

钙通道阻滞药
一、维拉帕米
（一）药理作用
维拉帕米（verapamil）具有明显的负性频率、负性传导及负性肌力作用。

其降低慢反应组织的舒张期自动去极化速率，使窦房结的发放频率减慢。

过高浓度甚至可使窦房结和房室结的电活动消失。

抑制慢反应动作电位的上升速率，使传导减慢，此作用在房室结表现较明显，减慢房室传导是其治疗室上性心动过速的机制所在。

研究表明，该药能使心电图的P-R间期延长，且呈剂量依赖性。

维拉帕米扩张冠状动脉，增加冠脉血流量。

实验性结扎冠状动脉后，维拉帕米可增加结扎处远端（缺血区）的血流量。

提高细胞外Ca2+浓度可使维拉帕米的扩血管作用减弱或完全消失，而β受体阻断药或迷走神经切除则对其无影响。

维拉帕米对外周血管具明显的扩张作用，使外周阻力降低，平均动脉压下降，继而心脏氧耗降低，对冠心患者有利。

明显抑制非血管平滑肌的收缩活动。

维拉帕米静注后1～2分钟，房室传导时间开始延长，持续6小时。

静注5分钟后抗心律失常的作用出现，持续6小时。

扩张血管作用5分钟时达高峰，持续30分钟。

以上结果说明维拉帕米易被房室结摄取和结合。

静注0.075～0.15mg/kg后，有效血浆浓度为125μg/ml，静注后其血浆浓度变化为二室模式、t1/2α = 3.5分钟，t1/2 β = 110.5分钟。

药物在肝中被代谢成多种代谢产物，其中去
甲基维拉帕米（norverapamil）为活性代谢产物，作用强度约为原药的20%。

总清除率很大程度上取决于肝血流及肝功能，严重肝病（如肝硬化）需减少用量。

该药可通过胎盘屏障，也可经乳腺分泌。

约70%以代谢物形式经肾排泄，以原形排泄的药物不足4%。

维拉帕米是肝P450 3A4的强抑制剂。

（二）麻醉和围术期应用
1.室上性心律失常
包括房颤、房扑、阵发性室上性心动过速，但预激综合征除外。

推荐使用静脉缓慢注射，用维拉帕米2～4mg稀释后每隔1分钟缓慢静注1mg或静脉输注5μg/（kg·min）。

围术期应用时特别注意监测心率和血压，达到治疗目的后或心率、血压下降时停药。

2.高血压
用药前血压水平越高，维拉帕米的降压作用越好，所以较适用于老年高血压患者，在治疗顽固性高血压的联合用药方案中，维拉帕米也作为可选药物之一，不宜与β受体阻滞药合用。

3.心绞痛
可用于各种心绞痛，用量与治疗高血压时相同。

治疗高血压和心绞痛可选用缓释片。

（三）药物相互作用
增加强心苷的血药浓度，减少奎尼丁的环孢素的清除，肝药酶诱
导剂可降低维拉帕米的生物利用度。

维拉帕米可能与α1和α2受体
结合，此可解释其与某些药物的相互作用（如奎尼丁，氯丙嗪，α受体阻断药），苯巴比妥可加速维拉帕米代谢。

（四）不良反应与禁忌证
维拉帕米易引起房室传导阻滞加重。

主要禁忌证为：低血压、心源性休克、晚期心衰、病窦综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞。

治疗心绞痛时突然停药，可使病情更加恶化。

不良反应主要为：便秘、胃部不适、恶心、眩晕、头痛和神经痛等。

静脉注射时，由于其负性肌力作用，可出现短暂而轻度的降压作用，如静脉注射速度过快可引起心动过缓、房室传导阻滞、低血压及诱发心力衰竭，多见于与β受体阻断滞药合用或近期内用过此药的患者，应立即停药，根据病情静注阿托品、钙剂或异丙肾上腺素。

对低血压及心力衰竭者可用多巴胺或多巴酚丁胺治疗。

禁用于病窦综合征及Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞、心力衰竭、心源性休克者。

对高龄患者，尤其心、肾功能不良者应慎用或减量使用。

二、地尔硫（一）药理作用
地尔硫（diltiazem）又名硫氮酮或恬尔心，对心脏表现为轻度
的负性肌力和负性频率作用。

地尔硫的心脏电生理效应与维拉帕米类似，直接减慢心率的作用较强，阻断除极化的心普肯耶纤维的自发放电，抑制房室传导及延长不应期。

地尔硫对大的冠状动脉和侧支循环均有扩张作用。

在冠脉阻塞后，
地尔硫使血流重新分配而改善缺血心肌灌流，使抬高的ST段有所降低并改善心功能，抑制室性期前收缩，延长存活时间。

临床证明，地尔硫可使患者冠脉扩张，心输出量、静脉回流量及心率均下降。

本药对变异性和劳累型心绞痛都有显著效果。

地尔硫扩张外周血管，降低全身血管阻力，降低血压。

地尔硫在降低血压的同时对脉压无明显影响，提示本品同时降低收缩压和舒张压。

由于其能明显地降低心脏负荷，尽管对心脏作功略有抑制，但还不至于使充血性心衰症状进一步恶化。

（二）麻醉和围术期应用
治疗室上性心律失常、典型心绞痛、变异性心绞痛、高血压和肥厚性心肌病。

治疗室上性心律失常时，第1次静脉注射量0.25mg/kg，2分钟注完，约75%的患者可转复为窦性心津，小剂量0.15mg/kg常起不到良好的作用。

如需要，15分钟后，再给0.35mg/kg，若需继续给药，则用量因人而异，根据心率而定。

（三）禁忌证
禁用于有窦房结功能不全及高度房室传导阻滞者；对有Ⅱ度以上房室阻滞或窦房阻滞者以及妊娠妇女不能用；严重的低血压及充血性心力衰竭；有严重心肌疾患以及对本品有过敏史的患者禁用。

（四）药物相互作用
与某β受体阻断药如美托洛尔合用，可使后者的清除率降低，从
而可能引起心动过缓。

与硝苯地平合用，相互抑制彼此在肝脏的代谢，使血浆药物浓度增加。

H2受体阻断药可增加地尔硫的血药浓度。

常规使用环孢素的肾移植患者，合用地尔硫60～80mg/d，可减少环孢素的用量，并可明显减轻环孢素的肾毒性。

（五）不良反应与注意事项
地尔硫对外周和心脏的作用居于硝苯地平和维拉帕米之间，不良反应的发生率约4%，是三者中最低，主要表现为头昏、头痛、面红及胃肠不适。

注射可能出现房室传导阻滞，有的患者可出现药疹。

心功能不全者应避免与β-受体阻断药合用。

老年人、肝、肾功能不全者，剂量酌减。

与降压药合用时，应十分谨慎会增加降压作用，与β-受体阻滞剂、利血平类合用可能加剧心动过缓。

三、尼卡地平
（一）药理作用
尼卡地平（nicardipine）对冠脉和外周血管具有强的扩张作用，对外周血管的扩张作用类似硝苯地平，但扩张冠脉的作用更强，对脑血管也有较好的扩张作用。

对心脏的抑制作用为硝苯地平的1/10，即血管选择性更高。

用尼卡地平后，对射血分数和心排出量选择性更高。

因此，用尼卡地平后，射血分数和心输出量增加，而对心脏传导无影响。

在Ⅲ度和Ⅳ度心衰患者中，尼卡地平治疗9天，心脏指数增加28%，左室舒张末压减少18。

（二）麻醉和围术期应用
用于治疗高血压和心绞痛，也用于脑血管疾病，如蛛网膜下腔出血后、脑缺血性卒中、脑动脉硬化症处理等。

在处理高血压危象时可单次静注尼卡地平，麻醉和围术期用于治疗高血压和控制性降压。

（三）不良反应
轻微不良反应的发生率高（54%～63%），均因扩张外周血管所致，往往于用药过程中消失。

其他不良反应的发生率较硝苯地平和维拉帕米低。

在治疗心绞痛和高血压时，最常见的不良反应为踝部水肿、眩晕、头痛、无力、面红、心悸，总发生率<10%。

急性期颅内出血患者、颅内高压者、妊娠妇女、哺乳期妇女禁用。

药物相互作用与硝苯地平相似。

四、钙通道阻滞剂在心脏患者麻醉和围术期应用
（一）抗心律失常
1.阵发性室上性心动过速（PSVT）
首选维拉帕米，能减慢房室结内传导，延长其有效不应期，在静脉用药时，有迅速消除PSVT的作用。

剂量为0.075～0.15mg/kg，或小儿1～2mg，成人2～4mg，稀释20ml后缓慢静注，或静脉持续输注，同时监测血压、ECG，其即时有效转复率为80%～100%，必要时30分钟后再用1次。

是目前治疗由A-V前向传导折返引起的窄QRS波PSVT 的首选药物。

对自律性增高所致的PSVT和其他类型的折返性PSVT也都有治疗效果。

静滴量为每分钟5µg/kg。

静注地尔硫0.15～
0.25mg/kg亦能终止窄QRS波的PSVT。

对多源性房性心动过速，维拉
帕米的效果不佳。

法利帕米（falipamil）对儿茶酚胺引起的窦速效
果良好。

2.心房纤颤和心房扑动
房颤房扑患者静注维拉帕米后可以减慢室率（多见于新近发生的房颤），个别患者能转为窦性心律。

其起效时间较强心苷短。

为安全
起见，宜小剂量缓慢注射每次1mg，间隔1分钟重复给药，给药过程中应严密监测血压和ECG。

房颤合并预激征者，禁用维拉帕米。

（二）防治心肌缺血
钙通道阻滞剂可减慢心率，减少心肌耗氧；扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加心肌供氧和缺血区的血流量；以及减少血小板的集聚。

具有防治心肌缺血的作用。

尼卡地平的扩血管作用最强，硝苯地平次之，维拉帕米和地尔硫最小。

钙通道阻滞药可以降低围术期心肌梗死的发生率和缩小梗死面积。

术前已用钙通道阻滞药者不应停药，应继续用至术晨或术前，以防止术中发生冠状动脉痉挛。

（三）防治高血压
钙通道阻滞药的降压作用，主要是通过舒张小动脉，作用起效快且肯定，SVR下降，不减少心输出量，不产生体位性低血压，无快速耐药性，无支气管哮喘的禁忌证，可用于COPD患者。

可用于防治围
术期的高血压和高血压危象。

尼卡地平用于重度高血压和围术期高血压等高血压急症患者，能
安全地控制血压，起效快（1～5分钟），疗效高（显效率100%），作用时间短，便于调节，并且副作用小。

静脉负荷量（10～30μg/kg，1～2mg）后，1分钟后血压开始下降，收缩压和舒张压可以下降约20%～30%，并且安全性大，未出现严重低血压，于作用消失后，无血压反跳现象，药效维持约20分钟，需在20～30min后给予静脉滴入，以维持降压效果。

全身麻醉诱导时，静注尼卡地平15～30μg/kg，可以防止和降低由于气管插管所引起的血压升高。

对于高血压患者其效果尤为显著，并且使其周围循环阻力在插管期间显著降低，心功能指数明显增加，且不增加心肌耗氧量。

尼卡地平维持剂量为开始5～6μg/（kg·min），以后根据血压变化调节。

尼卡地平用于术中控制性降压静脉输注6～12μg/（kg·min），可于5～10分钟内将血压稳定控制于较低水平（收缩压80mmHg）。

心内直视手术，体外循环血压升高时，尼卡地平每分钟4μg/kg滴注，可使MAP下降至70mmHg，减少滴入量后，控制MAP于（70±5）mmHg，效果满意，且停机后没有出现心率增快现象，尿量较多，认为其效果优于硝酸甘油和硝普钠。

（四）脑复苏和缺血性脑血管疾病
心跳停止后，缺氧可影响跨细胞膜正常钙离子浓度梯度的维持，导致大量钙流入神经细胞（至少有200倍）内。

钙通道阻滞药可以防止再灌注损害，并且能防止或解除脑血管痉挛，有利于脑皮质供血，有明显的减轻脑损害的效果。

尼莫地平为高度脂溶性，易于进入中枢神经系统，可以穿过血-脑屏障，故用于脑内疾病。

他主要扩张直径为70～100μm的小动脉，对小静脉的影响很小，剂量小于60μg/kg，
对心率、节律和心肌收缩力无明显抑制。

同时，SVR和血压下降，使心脏在增加心输出量同时并不增加心脏作功。

尼卡地平选择性扩张脑血管，改善缺血区域血供，并且能增加脑对缺氧的耐受力，对脑细胞有保护作用，可用于各种缺血性脑血管疾病的预防和治疗，减少脑卒中发生率。

尼卡地平0.01mg/kg可以使患者脑血管阻力下降22%，脑血流量上升15%，并能使脑血管疾病患者缺血区血流量升高。

高血压卒中恢复期患者，尼卡地平有降低血压和同时增加脑血流量的效应；对急性缺血性脑卒中患者，应用尼卡地平治疗有效。

（五）麻醉药的相互作用
氟类吸入麻醉药可以阻滞心肌和血管平滑肌的钙通道，妨碍细胞外的钙内流，且与剂量相关。

这是导致其负性肌力作用和直接扩张血管的重要原因。

其中以恩氟烷的影响最大，氟烷次之，异氟烷最轻。

恩氟烷与维拉帕米同用，不仅严重抑制心功能，还显著抑制血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度的升高。

钙通氟类吸入麻醉药合用对心肌抑制的相加作用可以部分被氯化钙拮抗。

但使P-R间期延长的作用不受影响。

维拉帕米和氟烷合用，使SVR下降，并与剂量相关，但和恩氟烷、异氟烷合用时SVR变化不明显。

氟类麻醉药和钙通道阻滞药合用降低冠状动脉灌注压，但冠状血流却没有变化。

异氟烷和尼卡地平合用使平均动脉压下降，而冠状血流增多。

氟类麻醉药和钙通道阻滞药合用，对心脏传导系统的抑制有相加作用，钙通道阻滞药可增强氟类
麻醉药的麻醉效能，维拉帕米0.5mg/kg能使氟烷的MAC降低25%。

（六）静脉麻醉药
硫喷妥钠可加重维拉帕米对心肌的抑制。

临床上，硫喷妥钠、地西泮、芬太尼静脉麻醉时，通常可以使用钙通道阻滞药。

上述麻醉药同用，其相互的作用有益于维持血流动力学稳定。

但长期口服硝苯地平的冠状动脉旁路术患者，用大剂量芬太尼麻醉时，对心肌有显著抑制。

（七）其他
维拉帕米有较强的局麻作用（为普鲁卡因的1.6倍），能增加局麻药的心脏毒性。

钙通道阻滞药对所有去极化、非去极化肌松药均能增强其肌松作用。

用钙通道阻滞药治疗的患者，应用常规剂量新斯的明拮抗肌松药的残余效应，效果不佳。

对已用肌松药的患者，待呼吸恢复后，若再给钙通道阻滞药，也有可能出现呼吸肌再次麻痹的潜在危险，应予注意。

用维拉帕米时，给予小量的含钾液（氯化钾液，库血）就可以出现高钾血症。

钙通道阻滞药可以使地高辛的血浆浓度升高，还能够影响由钙介导的血小板功能。