miRNA在食管癌中的研究进展

miRNA在食管癌中的研究进展

我国是食管癌高发国家，发病人数占全球一半以上，国内食管癌的死亡率为17.38/10万，居恶性肿瘤的第4位。miRNA是新发现的一种具有高度进化保守性的单链RNA，在转录后水平引起靶mRNA降解或翻译抑制。miRNA的表达水平与食管癌的类型、预后等密切相关。在外周血中，miRNA水平也表现出显著的肿瘤相关性、组织特异性和表达稳定性。随着食管癌发病率不断增加，人们更加关注食管癌的发病机制及早期分子生物学标志物的研究。

[Abstract] China is a country of high incidence of esophageal cancer，incidence accounted for more than half of the world，the esophageal cancer mortality rate was 17.38/10 million，ranking the fourth malignant tumor. miRNA is a highly evolutionary conservation of the single stranded RNA newly found，cause the target mRNA degradation or translational inhibition at the post transcriptional level. Abnormal expression of miRNA and esophageal cancer occurrence，differentiation，metastasis and recurrence are closely related. In the peripheral blood，miRNA also showed significant tumor correlation，tumor tissue specificity and tumor expression stability. With the increasing incidence of esophageal cancer，the molecular mechanism of esophageal cancer and early molecular biomarkers will research more deeply. This paper reviewed the study on expression of miRNA occurred in diagnosis and treatment and prognosis of esophageal cancer.

[Key words] miRNA；Esophageal cancer；Biomarker

食管癌起病隐匿，男性发病率高于女性，死亡率居恶性肿瘤第4位[1]，多数患者在确诊时已进入中晚期，即便早期手术切除病灶，患者的5年生存率仍低于20%[2]，其中75%的患者在确诊后1年内死亡[3]。目前，寻找诊治食管癌生物标记物已成为该领域的研究热点。miRNA是具有在转录后水平调控基因表达功能的非编码小分子RNA，参与细胞分裂增殖、分化与发育，以及代谢等许多重要的生物学过程，并参与机体许多病理生理过程[4]。miRNA可作为抑癌基因或癌基因，有致癌作用的miRNA也被称为致癌miRNA。致癌miRNA的负调控与染色体的缺失、增加及易位有关[5-6]。研究显示，鳞状上皮食管癌患者中有特异的miRNA，有可能成为诊断食管癌的生物标志物[7]。

1 miRNA生物学特性

miRNA是1993年被Ambros等在秀丽新小杆线虫中发现的单链RNA，具有高度进化保守性，

它位于基因内含子中，并由RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ转录为含有1个或几个miRNA的原始miRNA，然后由核糖核酸酶Ⅲ内切酶Drosha和DGCR8切成约70个核苷酸大小的不完整的茎环核糖核酸，后者在核输出蛋白和输出素-5（Exp-5）的作用下，从细胞核转运到细胞质中，此过程需G蛋白因子Ran参与，

然后在RNA诱导的沉默复合体中DCR和Argonaute的作用下产生成熟的miRNA 分子。一条链被降解，另一条成熟的miRNA进入RNA诱导的基因沉默复合物（RISC）中，形成非对称性复合物。RISC中成熟的miRNA链可与其靶mRNA 结合从而调控基因的表达[8]。miRNA的作用机制为：（1）mRNA降解，以植物拟南芥miR-171为代表，miRNA像siRNA一样介导这些靶mRNA的降解[9-10]从而影响植物的生长发育；（2）翻译抑制，以线虫lin-4为代表，参与线虫发育，抑制细胞凋亡、促进细胞增殖[11]。

2 miRNA在食管癌中的表达

miR-106b-25多顺反子能通过抑制目标基因p21和Bim影响食管肿瘤的恶化和扩散[12]。miRNA在食管癌中可作为癌基因或抑癌基因[13]。对miRNA与食管癌关系的研究，目前主要集中在miR-21、miR-143、miR-203、miR-375、miR-328、miR-196a、miR-106b-25等miRNA的异常表达[14]。2.1 miRNA表达与食管癌组织类型

Mathe等[15]通过芯片分析发现，食管鳞癌中miR-21、miR-223、miR-192和miR-194表达增高，miR-203在癌组织中则呈现低表达。王江峰[16]对84例食管鳞癌组织标本中研究发现，miR-29b与癌旁正常组织比较，低表达为48例，正常表达28例，高表达8例，且miR-29b低表达的患者浸润程度低，TMN分期早，预后好。罗君[17]在食管鳞癌中发现miR-31较正常组织表达上调，推测其可能具有促进鳞癌发生的作用。与Barrett化生不同，miR-31在腺癌和高级别异型增生组织中的表达较明显下调，推断miR-31可能具有抑制食管腺癌发生的作用[18]。有研究发现，在食管磷癌中miR-25、miR-424、miR-151表达上调，miR-100、miR-99a、miR-29c、miR-140表达下调，miRNA表达异常能区分食管鳞癌和正常组织[19]。食管癌中miR-203和miR-205表达下调，以及miR-21表达上调可能和食管癌发生有关[20]。miR-373则通过抑制下游靶标抑癌基因LATS2的表达导致食管鳞癌的发生[21]。

Smith[22]研究提示，在腺癌组织中miR-194和miR-375明显上调，而在鳞癌组织中miR-21上调，miR-375则下调。miR-196a介导的AnnexinA的表达抑制可促进食管癌细胞株的增殖活力和集落形成能力，抑制癌细胞的凋亡[23]。研究表明，miR-192和196a表达上调，以及miR-203表达下调与BE进展为食管腺癌有关[24]，作为食管腺癌的癌前病变，BE食管患者miRNA表达与食管腺癌相关[25-26]。miRNA表达水平的检测有益于正常组织和肿瘤组织的鉴别，并可作为预测BE患者病情的转归[15]。研究显示，miRNA表达水平在重度异型增生和食管腺癌中差异显著，而单纯BE、轻度异型增生与正常组织比较未能显示出显著差别[27]。Kurashige等[28]研究表明，miR-21在所有食管鳞癌样本中高表达，在患者术后的血浆检测中，miR-21表达水平明显下降。国外研究也证实miR-21和miR-205在食管鳞癌中的表达增高，在肿瘤细胞侵袭和淋巴结转移的患者表达水平更高[29]。

2.2 miRNA表达与食管疾病进展