肿瘤转移 ppt课件

倾向 。
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（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素
④组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有 着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具 有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，
⑤其他：
A、 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞 外基质粘附的因素
B、 化学趋化因子
C、 脏器相关免疫状态
不同组合的多个基因参与。
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一、肿瘤转移的基因调控
肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激 活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以 及二者之间的失衡 。
已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 （如ras 家族，myc、erbB-2、p53等 ）
转移促进基因：如ras 、CD44基因
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质 间粘附作用的膜表面糖蛋白。
肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘 附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。
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粘附分子种类 ： 1、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配
体为细胞外基质（ECM）成分，主要功能是参 与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合 等。
转移抑制基因 ：如腺病毒2EIA基因 、nm23
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(一) ras
最近通过对以ras基因蛋白为中心的信号传导 系统的阐明，将癌基因“网络化”，网络上游癌 基 因 有 src、fes、erb-B2 等 ， 这 些 基 因 编 码 具 有酪氨酸激酶（PTK）活性的蛋白；下游基因有 raf、fos、myc等；
肿瘤微转移定义（CJCC标准 ）：
最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。
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二、“肿瘤异质性”理论
认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗传
性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜能出 现高低之分。
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三、肿瘤转移的途径
1、淋巴道转移
淋巴转移
BRMS1位于1lq13，在黑色素瘤和乳腺癌
肿瘤细胞中，BRMS1的表达能恢复细胞之间正
常的缝隙连接，说明BRMS1与细胞之间的信号
传递有关。体外实验表明，失去正常的缝隙连接
可促进肿瘤转移，缝隙连接对生长起负相调控作
用。
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（九）Rho GDP分裂抑制剂2 (RhoGDI )
RhoGDI 表达的蛋白在白细胞、上皮细胞 中水平很高，而在癌细胞中含量很低，甚至检测 不到，RhoGDI：mRNA水平与膀胱癌的侵袭和 转移有关。Rho和Rac GTP酶位于细胞的表面， 参与细胞骨架重塑，而后者又与侵袭和细胞之间 的相互作用有关。
包 括 E-cadherin 、 N-cadherin 和 Pcadherin三个亚类 ，主要参与介导同型细胞 间的粘附作用。
E-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相关 。
移及临床预后无关，说明人们对Nm23的全面认识远未
完成，需扩大研究范围并深入进行研究。
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（四）肿瘤侵袭诱导基因（TIAM-1）
TIAM-1位于人21号染色体q22带上，含
两个外显子一个内含子，cDNA长约7.3Kb ，
编码1591氨基酸的蛋白。TIAM-1蛋白可能是
Rac和/或Rho活性调节因子，后两者为ras超家
乳腺癌淋巴道转移主 要至腋窝各组淋巴结
卵巢癌常发生髂区及 腹主动脉旁淋巴结转 移
基底膜 输出淋巴管
肺癌首先侵犯肺门淋 巴结
“跳跃性”转移
输入淋巴管
“逆行”或“交叉” ppt课件
淋巴结
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转移
2、血道转移
血道转移
基底膜
其他器官
淋巴结转移
胸导管
输出淋巴管
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肺
肺动脉
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2、血道转移
侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内 形成转移灶 ；
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（十）MAPK的激酶(MKK4／JNKK1／ SEK1)
MKK4能抑制 SKOV3ipl细胞株在转移点 生长，形成转移细胞集落，同样的结果也见于 前列腺癌、肺癌、胰腺癌和胃癌等。MKK4是 有丝分裂蛋白激酶(MAPK)的激酶，是MAPK 信号传递级联放大反应中的一员，参与细胞的 应激反应，并调节细胞的增殖、分化和凋亡。
笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
第一节 肿瘤转移的概念和基本过程
肿瘤侵袭 恶性肿瘤细胞从起源部位沿组织间隙 向周围组织浸润的过程，其标志是肿瘤细胞突破 基底膜。肿瘤的侵袭性生长是转移的前提和基础， 而转移则是侵袭的结果。
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各
从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过
器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则
产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的 。
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常见实体瘤的转移部位
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（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素
①不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、 生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。
随着分子生物学理论和技术的进步，逐渐形成了基因调控
下多元体系的全新肿瘤转移ppt课理件 论 。
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• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
是否会认为老师的教学方法需要改进？
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（六）Raf激酶抑制蛋白 (Raf kinase inhibitory protein，RKIP)
RKIP 可 以 与 Raf-MEK1／2 和 核 因 子 - κB(nuclear factor-Kappa B，NF-κB)诱导激酶-1结合，改变β生长 因子激活激酶-1的结构，从而促进肿瘤细胞的凋亡，抑制 肿瘤细胞的转移、血管浸润。另外，蛋白激酶C可以使 RKIP蛋白的153位丝氨酸磷酸化，使RKIP蛋白失活，因 而，蛋白激酶C和RKIP蛋白一起可选择性抑制Raf-1的活 性。
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乳腺癌线性转移模型
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乳腺癌平行转移模型
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乳腺癌平行转移模型
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第二节 肿瘤转移的有关学说
关于肿瘤转移的假说： “种子与土壤”学说 “肿瘤异质性”理论
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一、“种子与土壤”学说 认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫
系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活， 只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成 转移瘤。
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（三）Nm23
Nm23基因是目前分离到的唯一对肿瘤转移起着负调 控作用的基因，它的出现导致了肿瘤转移基因及转移抑 制基因概念的形成。
Nm23 基 因 的 缺 乏 与 肿 瘤 转 移 密 切 相 关 。 但 在 结 肠
癌、N母细胞瘤、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、子宫内
膜癌、喉癌等，Nm23基因表达水平缺失与肿瘤是否转
②各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能 可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代 谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的 粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能 力以及对免疫反应的应答力等因素所决定 。
③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同
肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移
肿瘤转移
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肿瘤转移机制研究发展阶段
第一阶段是５０～６０年代的形态学理论，即从肿瘤细胞 的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾 向。
第二阶段是７０年代末的现代免疫学的发展，提供了机体 免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质 浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的 发展。
整合素与肿瘤的关系具有两重性：
①在肿瘤发生早期，整合素表达的降低可导致 肿瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱， 这有利于肿瘤在局部的增殖扩展 。
②在肿瘤细胞进入循环后，整合素表达的增多
有利于肿瘤细胞粘附于脉管内皮，继而发生侵 袭、转移 。
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2、钙依赖粘附素（cadherins）
族。TIAM-1-ras信号传导通路影响细胞骨架、
细胞粘附和运动。所以TIAM-1在肿瘤发展，侵
袭和转移中发挥重要作用。
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（五）KAI1／CD82
与CD82结构相同，是一种高度糖基化的细 胞膜蛋白，参与调控细胞粘附、迁移、增殖、 分化有关，并最终抑制肿瘤的转移。KAI1是一 种通用的转移抑制基因，在体内分布广泛，能 抑制肝癌、直肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、 膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等的转移。
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（七）Kiss1
Kiss1能抑制转移细胞集落形成。利用荧光 标记技术，发现含Kiss1的黑色素瘤转移细胞能 到达转移的靶器官组织，但只表现为单个细胞 而不能形成瘤组织，表明它们在转移点的生长 受到抑制。同时Kiss1能抑制胃癌、肝癌、鳞状 上皮食道癌、胰腺癌等的转移。
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（八）乳腺癌转移抑制剂 (breast cancer metastasis suppressor 1，BRMS 1)
ras基因蛋白则通过GTP与GDP功能状态的转
换,在网络中起分子开关的作用。
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(二)转移基因（ Mtsl ）
Mtsl基因编码一种101氨基酸的蛋白，属钙 结合蛋白家族S100钙结合蛋白的亚族，是一种 S100相关钙结合蛋白。该种蛋白与细胞骨架成分 相互作用，调节细胞移动性和侵袭性。目前研究 表明mtsl基因表达水平与细胞移动性以及肿瘤细 胞的侵袭性明显相关。
如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大 网膜、腹膜、腹腔内器官表面（胃癌转移到卵巢表面 形成的转移瘤称Krukenberg）。
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四、肿瘤转移的器官选择性
（1）肿瘤转移器官选择性规律
肿瘤细胞的血行转移和淋巴道转移并不总是循着血 流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗 透进入体腔的肿瘤细胞也不遵循自由沉淀规律继发 生长 。
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（十一）分化相关基因1（ Drg-1）
用Drg-1转染SW620，发现它能增加内皮 细胞的分化，并具有形态学与分子生物学的改 变。最近Bandyopadhyay等发现，在人类前 列腺癌细胞中， Drg也具有抑制肿瘤转移的作 用，其表达与Gleason分级成反比。
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二、细胞粘附因子与肿瘤转移
侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转 移瘤 ；
侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细 血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全
身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）。
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3、种植性转移
体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时， 瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内 器官的表面，形成多个转移瘤灶。
肿瘤个体发生的过程就是肿瘤细胞在原发灶微环境中 形成肿瘤灶以及之后肿瘤细胞脱离原发灶形成转移灶 的过程。因此肿瘤原发灶的特性决定了在体内散布的 转移肿瘤细胞的分子特性。
平行散播模型（parallel progression model）
肿瘤细胞在完全获得恶性肿瘤细胞的表型（即体细胞 突变和远处转移能力）之前就会脱离原发灶。这种原 发灶肿瘤早期转移以及原发灶肿瘤细胞与转移肿瘤细 胞之间具有差异。
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第三节 肿瘤转移的分子生物学
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一、肿瘤转移的基因调控
在癌转移这个复杂的过程中，必然有许多基 因在不同层次上参与调控，包括肿瘤转移基因的 激活和转移抑制基因的失活。
许多与肿瘤侵袭转移有关的基因表现为多效
性（pleiotropy），同一基因在不同组织类型的肿
瘤中作用有异，而同一肿瘤的不同阶段又可能有
④ 肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透 ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；
⑤ 在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏；
⑥ 到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形
成转移灶。
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两种肿瘤转移的基本模型
线性转移模型（linear progression model）
种转移方式到达继发组织或器官得以继续增殖和
生长，形成与原发肿瘤相同性质的续发肿瘤的全
过程。
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肿瘤细胞转移的基本过程
① 肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；
② 肿 瘤 细 胞 与 细 胞 外 基 质 （ ECM） 发 生 异 质 型 粘 附 增 加；
③ ECM降解，肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白 降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道， 并以此为诱导血管生成的基础；