β受体阻滞剂治疗慢性充血性心衰的历史和进展-1

β受体阻滞剂治疗慢性充血性心衰的历史和进展瑞典哥德堡大学的Wa a g s t e i n教授是心力衰竭治疗领域的权威人物，他首先在心力衰竭患者中应用β受体阻滞剂，使心力衰竭的治疗发生了突破性的革命。Wa a g s t ei n教授在的欧洲心脏病学会年会上，介绍了β受体阻滞剂治疗心力衰竭的历史和进展。

早在60年代，动物实验就已证实，用起搏器或去甲肾上腺素使心率增快，可诱发心肌病；相反，如能去除或减少儿茶酚胺、去甲肾上腺素对心肌的作用，会对心肌产生保护。在19 62- 19 66年，治疗慢性充血性心力衰竭(C H F )的焦点在儿茶酚胺类作用，19 66- 19 73年焦点转向心肌能量负荷方面。在19 75年时，治疗充血性心力衰竭有2种不同的观点：◆通过血流动力学途径，即用正性肌力药物带来短时症状的改善，但这种方法对长期预后没有改善；◆通过代谢途径，即用β受体阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心衰症状短期内恶化，但长期预后明显改善。当时多数人支持第1种观点。

Wa a g s t e i n等19 73年开始设想在 C H F中应用β受体阻滞剂，因为衰竭的心脏是处于一种能量“饥饿”状态，是能量需求增加而产生供应的相对缺乏。如应用β受体阻滞剂长期治疗就可通过下述机制改善心衰病人的能量平衡:减慢心率，使心室舒张时间延长，舒张期血流充盈时间增加；长期治疗使心肌肥厚趋于消退；改善游离脂肪酸的氧化过程；抑制心室重构过程。

最初的工作是在急性心肌梗死有严重缺血的病人中应用时，发现使用β受体阻滞剂后患者血压、心率及心率收缩压双乘积明显下降，缺血区域明显缩小。19 73年研究者首先将β受体阻滞剂应用于扩张型心肌病(D C M)，第1例患者为58岁男性，应用后心功能由Ⅳ级改善为Ⅱ级，胸片示心影明显缩小(此后患者生存了24年)。19 75年开始，有研究者发表关于β受体阻滞剂治疗慢性心衰的文章。19 79年L a n c e t上发表的一篇文章证实了β受体阻滞剂对生存率的改善作用。该研究将 D C M患者随机分为:1．常规治疗组(12例)用洋地黄+利尿剂；2．β受体阻滞剂治疗组(24例)，上述治疗基础上加用β受体阻滞剂。结果显示，3年后常规治疗组患者全部死亡，而β受体阻滞剂治疗组有25 %患者生存，证实β受体阻滞剂对 C H F患者的生存率有明显改善。

文章发表后，引出许多反对意见，许多人发表文章批评，认为“这是一种完

全疯狂的思维方式，违反常规的治疗方法，是将病人处死，这种治疗绝对没有合理性”。可见，在当时接受β受体阻滞剂治疗 C H F是多么艰难，因为几乎所有人都在关注正性肌力药物，认为只有它们对 C H F有效，可带来即刻症状的改善，而β受体阻滞剂是负性肌力药，与传统的治疗方法相矛盾。

在缺乏支持、资金的情况下，W a a g s t e i n等仍然继续着β受体阻滞剂在C H F中应用的研究。他们进一步发现，β受体阻滞剂在改善心力衰竭能量代谢方面的机制是降低血中肾素浓度，缩短Q T间期，降低血中升高的β1受体抗体，抑制中枢的交感神经释放，减轻其对心、肾等脏器的损伤，还可减少心肌凋亡、减少耗氧负荷，降低肿瘤坏死因子α (T N Fα )、白介素- 6、内皮因子- 1的作用等。在一项美托洛尔对严重 C H F时心肌乳酸盐释放作用的观察中，研究人员发现， C H F时患者冠状窦内的乳酸盐浓度大于动脉血，用β受体阻滞剂治疗14个月后，可使其恢复正常，即冠状窦内的乳酸盐小于动脉血，这说明β受体阻滞剂能改善 C H F时心肌代谢。同时，美托洛尔治疗后3个月，使心肌能量代谢效益增加，C H F时患者许多能量被白白浪费掉，而美托洛尔治疗可“留住”这部分能量。β受体阻滞剂在C H F患者中的改善心肌能量的作用，不同于正性肌力药物，它不以增加心肌的氧耗、增加心肌的无氧代谢为代价，是纯粹好的作用，且没有不良反应。β受体阻滞剂同时还能抑制心室重构，并且可在血管紧张素转化酶抑制剂(A C E I )治疗已取得好处后，取得进一步的改善。单纯比较对心室重构的作用，β受体阻滞剂甚至优于 A C E I。美托洛尔治疗后，可使L V E D V I、L V E S V I明显下降，L V E F上升。不同的β受体阻滞剂都可改善L V E F，在一项对比研究中，美托洛尔、卡维地洛、布新洛尔3组其L V E F的基础值分别为23．7%、21．8%、21．5%，治疗后9 ．5月、7．5月、3．8月分别增加6．4%、5．7%、4．2%。W a a g s t e i n等在经验中还发现，在C H F时，对心脏的肾上腺素能支持不能突然地或彻底清除，而应是一个缓慢的、逐渐的过程，在这个过程中，应仔细监测心脏能量代谢方面的平衡。

在M E R I T - H F研究中发现，不同的N Y H A分级的死亡患者中，不同死因的构成比有所差异：N Y H AⅡ级中，猝死占64%、心衰占12%、其他占24%；Ⅲ级中，猝死占59 %、心衰占26%、其他占15%；Ⅳ级中，猝死占33%、

心衰占56%、其他占 1 1%。可见猝死在心衰死亡中占的比例很大，尤其是在Ⅱ、Ⅲ级中。猝死的生物机制为:由心肌梗死、心肌肥厚*、原发心肌病、结构电异常、一过性缺血/再灌注*、神经心理反应*、神经内分泌激活*等导致室性早搏、室速、室颤，β受体阻滞剂对其中多数因素(标记*者)有作用。脂溶性的β受体阻滞剂，不但作用于心脏，使心率减慢，心电活动稳定，而且能作用于中枢，切断交感神经的作用，使迷走神经作用于心脏，减少猝死的发生。β受体阻滞剂减低C H F患者猝死的发生这个作用，是其他药物不能达到的。S O L V D 试验中，依那普利可降低 C H F的病死率，但对心律失常致死无效。长期的β受体阻滞剂治疗，可使心脏交感神经作用减弱，迷走神经作用不变，使因交感神经作用扩大的心脏缩小。M D C研究中，美托洛尔使D C M伴心衰者死亡或需要心脏移植的发生率降低34%(p =0．005 8)，即与安慰剂相比，更多的美托洛尔治疗组患者能够在不接受心脏移植的情况下生存，在安慰剂组与美托洛尔组分别有19例和2例需要心脏移植，差异非常显著(p =0．0001 )，所以，使用β受体阻滞剂后能显著减少 C H F患者心脏移植的需求。

19 9 6年发表的美国卡维地洛试验结果显示，与安慰剂相比，卡维地洛组病死率降低6 5%(许多学者认为其结果的科学性有待进一步商榷)；之后的 C I B I S -Ⅱ试验显示，比索洛尔使病死率下降34%；ME R I T - H F试验的结果与C I B I S -Ⅱ一致，美托洛尔显著降低病死率达34%，最近发表的C O P E R N I C U S 试验，使病死率降低35%。既然β受体阻滞剂可明显降低心衰患者病死率，何时应用β受体阻滞剂最好呢?早期β受体阻滞剂干预，即当心功能稍有下降时就开始使用β受体阻滞剂，在短期内可使心功能有所恢复，达到接近正常水平。如果应用稍晚，中度不全时应用，就需较长的时间使心功能恢复，但恢复不到正常水平；如果更晚时应用，使用β受体阻滞剂虽同样能使心功能有所恢复，但需要更长的时间，且恢复程度不是很好。这种观点在MD C研究中得到支持，在 E F 为0．20- 0．39组，短期治疗后， E F得到明显改善，而 E F <0．20组，虽同样改善，但相同治疗时间后的 E F值仍明显低于前者。

在严重的 C H F中美托洛尔是否起作用呢?从最大规模的ME R I T - H F 试验中抽取亚组:心功能N Y H AⅢ -Ⅳ级、E F <25%。与 C O P E R N I C U S 试验患者入选标准相同。共800例病人，其中一半为美托洛尔治疗，一半为安