呼气分析技术及其在临床诊断中的应用研究进展

40卷1期 2021年2月
中国生物医学工程学报
Chinese Journal o f Biomedical Engineering
Vol. 40 No. 1
February 2021
呼气分析技术及其在临床诊断中的应用研究进展朱星卓赵董步甲郑懿烜宁炫苑昊吴春生*
(西安交通大学基础医学院生物物理学系医学工程研究所，西安710061)
摘要：呼气分析技术是一种通过检测呼出气体中特征性成分的变化，从而为临床诊断提供辅助信息的检査方法。

与传统方法相比，该技术具有无创伤、简捷、易实现等优点，在疾病的早期诊断与筛査过程中具有巨大潜力，但 在临床医学实际应用中尚存在一些问题亟待解决。

阐述呼气分析技术中呼气采集、检测方法以及在疾病诊断中的应用等三方面内容，对国内外呼吸诊断技术的发展和应用进行讨论，并对该技术目前存在的局限性和应用前景进行评述。

关键词：呼气分析；挥发性有机化合物；无创；早期诊断；筛査
中图分类号：R318 文献标志码：A 文章编号：0258-8021(2021) 01-0107-11
Advances in Exhaled Breath Analysis：
A Potential Screening Tool and its Application in Clinical Diagnosis
Zhu Xingzhuo Zhao Dongbujia Zheng Yixuan Ning Xuan Yuan Hao Wu Chunsheng
(Institute o f Medical Engineering, Department o f Biophysics t School o f Basic Medical Sciences,
X i'an Jiaotong University,X i'an710061, China)
Abstract：Exhaled breath analysis is a diagnostic tool that provides useful information for early clinical diagnosis by detecting the changes of characteristic com ponents in hum an breath. Compared with traditional m ethods, exhaled breath analysis provides a non-invasive, rapid and easy screening tool that has prom ising potential applications in early diagnosis and screening of diseases. H ow ever, there are still some problem s in the clinical applications of this technique. This review sum marized three a sp e c ts, including exhaled breath collection, m ultiple detection methods and the application of this technology in the diagnosis of various diseases. At last, we discussed the lim itations and prospects of exhaled breath analysis.
Key words ：exhaled breath analysis ；volatile organic com pounds ；non-invasive ；early diagnosis；screening
引言
呼气分析技术是一种无创诊断技术，具有快速、易于被患者接受等优势，有着广阔的应用前景和商业化价值，已经成为一个热点研究领域，在世 界各国正越来越被重视。

呼气分析技术通过检测人体呼吸气体中的挥发性有机气体成分来进行分析和筛选。

古时中医就有通过患者口腔、分泌物、痰液等散发的气味来辨别虚实寒热的方法，但大都 依赖医生的主观判断，缺乏客观指标[1]。

1971年，P a u l i n g等[21通过气相色谱技术发现人呼出气体中包含有上百种痕量挥发性有机物（volatile organic c o m p o u n d s,V O C s)。

20 世纪 90 年代，Phillips 等[3]采用类似方法确定了肺癌患者呼出气体中有22种 V O C s(均为烷烃类和苯的衍生物），作为判别肺癌的 标志性气体成分。

此后，相关学者对健康人和患者的呼出气体样本进行比较，发现通过分析呼出气体中成分的特征性变化能够对肺癌、乳腺癌等多种疾病进行诊断鉴别[4]。

20世纪末，电子鼻技术得到飞速发展，能够做到对特定气味信号的定性和定量识别，进一步促进了呼气分析技术的发展[5]。

doi：10. 3969/j.issn.0258-8021. 2021. 01.12
收稿日期：2020-04-11，录用日期：2020-09-18
基金项目：陕西省国家级大学生创新创业项目（GJ201910698152);国家自然科学基金（51861145307) * 通信作者（Corresponding au th o r)，E-mail: ********************.cn
108中国生物医学工程学报40卷
相较于传统的实验室检查或病理组织切片，呼 气分析具有无创、简捷、易实现等优点，有很大潜力
应用于相关疾病的大规模筛查和早期检测。

呼 气分析作为一种极具发展前景的技术手段，受到了 国内外越来越多的重视，但仍存在缺乏统一标准、样本量过小等难题，限制了其在临床诊断中的应用。

下面通过总结呼气分析技术的多种检测方法，重点围绕其在疾病诊断中的应用，就该方法当前的局限性和应用前景进行综合分析和讨论。

1呼出气体的采集
人体的呼出气体一部分是内源性气体，经过肺 泡-血液交换作用而产生，其中包括反映机体代谢状态的挥发性有机物。

V O C s指在常温下以气态形式存在于空气中的挥发性有机物的总称，其成分和 浓度的改变蕴含着人体健康状态信息。

另一部分为外源性气体，是呼吸道解剖无效腔部分的气体，这部分气体不参与气-血交换。

因此，能够有效收集反映机体代谢状态的内源性呼出气体，是完成呼 吸诊断的前提。

文献报道中使用的呼出气体收集方法主要有两种：气袋收集和呼出气体冷凝液收集。

1.1气袋收集法
气袋收集法具有操作筒单、效率高等优点，主 要有潮气呼吸收集法、最大呼气收集法、c o2监测肺 泡气收集法等[6]。

呼气研究中，可靠的气体样品收集和储存方法是保证呼气检测结果准确性与可靠性的关键。

这要求气袋具有能够将气体样品与外界空气隔绝的密封性，不吸收也不释放任何V O C s,从而保证袋内气体样品成分的稳定性。

T e d l a r(泰 德拉）P V F材质采样袋，是目前国际上呼气采样使用最广泛的采样袋，可用于高精度分析采样。

P V F 聚氟乙烯材质具有优异的化学惰性、抗腐蚀性、抗 污染性、吸附性低、气体渗透率低等特性，同时还具 有能保存气体的稳定性，相关文献报道其储存V O C s 的稳定时间长达10 h[7]。

1.2呼出气体冷凝液收集法
呼出气体冷凝液（exhaled breath c o n d e n s a t e，E B C)的收集，是一种简单、可多次利用、完全无创的 获得呼吸道标本的技术。

E B C所含成分通常包括呼吸道中气态、液态、半固态物质等，通过检测E B C 的变化而反映呼吸道是否处于病理状态。

E B C收 集过程中制冷效果的不同，可能会导致冷凝物收集量的差异。

为了实现E B C采集技术的标准化，德国 Eric J a e g e r公司生产的E c o S c r e e n冷凝器能够维持收集过程中-20S C恒温，嘱测试验者以正常呼吸频率和潮气量持续呼吸20~30m i n,成功获得1~3m L 的呼气冷凝液置-7〇t冷冻保存待测[8]。

但目前 E B C收集储存技术尚未标准化，多数研究者使用自 制装置收集E B C,装置的管道和收集室由玻璃、铝、硅酮、聚苯乙烯等不同材料制成，因不同材料对待测物的吸附性不一，可能会干扰E B C实际检测值[9)。

1.3固相微萃取收集法
固相微萃取（solid-phase microextraction，S P M E)技术是由P a w l i s z y n于20世纪90年代初提出，适用 于萃取分析挥发性和非挥发性物质的新型样品前处 理技术。

随着科学技术的发展，S P M E涌现出新的操 作模式：外涂纤维S P M E(fiber S P M E)、薄膜微萃取、毛细管内微萃取O-t u b e S P M E),以fiber S P M E和 in-tube S P M E应用范围最广[1°]。

Fiber S P M E是以聚 合物固定相涂覆在熔融石英纤维的末端1c m处而制 得，可将目标物吸附聚集在纤维表面。

其操作简便，可集吸附、富集、解吸、进样于一体，通常与气相色谱 和高效液相色谱等仪器联用，如Z o u等[u]在利用 T e d l a r袋收集样品后，采用固相微萃取技术于对样品 进行预富集并提取解吸，最后与气相色谱-质谱联用 (gas chromatography-mass spectrometry,G C-M S)联 用，以分析筛选肺癌的挥发性标志物，并排除了非恶 性肺部疾病对检测结果的影响。

2常用的检测方法
2.1气相色谱-质谱联用
气相色谱-质谱联用（G C-M S)技术是通过气相 色谱使复杂的物质分离，再利用质谱作为检测器进行定性和定量分析的分离检测仪器。

兼具气相色谱能使样品分子在流动相与固定相瞬间达到平衡的高效率特性，以及质谱法能分析微克级别样品的高灵敏特性。

该技术是分离、检测和量化生物样本中V O C s的有效方法。

2.2质子转移反应质谱
质子转移反应质谱（proton transfer reaction-mass spectrometry，P T R-M S)是在选择离子流动管质谱的基础上，结合化学电离法和流动漂移管模型技术开发 的在线V O C s检测技术。

主要由进样系统、离子源、漂移管、质量分析器、监测系统5部分组成具有
响应迅速、操作简单、无需标定等优点，成为痕量气体 分析的潜在手段。

通过对人体呼出气体的分析，可发 展成为以筛选疾病标志物为目标的辅助诊断方法。

朱星卓，等：呼气分析技术及其在临床诊断中的应用研究进展109期
2.3选择性离子流管质谱
选择性离子流管质谱（selected ion flow tube m a s s spectrometry,S I F T-M S)是基于流动管技术、化 学电离技术和质谱技术对呼出气体中的V O C s进行 定性定量分析的方法[|3]。

通过四级质量过滤器从微波放电产生的离子混合物中选择出前体离子(H,0+、N0+或0/)并将其注人快速流动的氦载气中。

所选择的前体离子用于电离以稳定流速注入的空气或呼吸样品中的痕量气体。

样品中的前体离子和痕量化合物之间的反应产生了可识别化合物种类的特征产物离子，而且其计数率可以量化。

S I F T-M S有两种操作模式：全扫描模式（full s c a n, F S)与多离子监测模式（multi-ion monitoring,M I M)〇S1F T-M S作为快速在线实时分析技术，其检测极限 范围从p p b v到P P tv,且无需对样品预处理，具有很 高的灵敏度和分辨率，适合于呼吸分析[14]。

2.4离子迁移谱
离子迁移谱（ion mobility spectrometry，I M S)的 原理基于气体代谢物的电离作用。

在周围环境压力下，气体代谢物在长度仅数厘米长的漂移管中被短脉冲（1〇~1〇〇P)分离，在法拉第板上产生的非常小的电流（n A〜p A)形成了离子运行时间的光谱。

I M S与气相色谱柱的结合可以保证气体代谢物在进 人漂移管之前的预分离。

但是，I M S无法识别气体中的未知化合物。

I M S的主要优点是无需进行任何 预浓缩即可检测极低浓度的化合物（n g/L ~ p g/L, p p m v ~ p p t v),并且分析时间短|15]。

2. S光谱分析
光谱分析是一种基于分子特征光谱对呼出气体 进行的定性和定量分析的技术。

光谱分析主要的分 析方法有傅里叶变换红外光谱分析（Fourier transform infrared spectroscopy，F T I R)、可调谐激光吸收光谱(tunable diode laser absorption spec-troscopy，T D L A S)、光声光谱（photo-acoustic spectroscopy，P A S)、光腔 衰荡光谱（cavity ring-down spectroscopy,C R D S)等[|6“8]。

在实际应用中，因激光具有单色性好、亮度 高、方向性强和相干性强等特点而被视为理想光源。

激光光谱技术在灵敏度、选择性和响应时间等方面有 着巨大的优势。

而且，激光光谱分析技术不需要对呼 出气体样品预处理，具有响应快、灵敏度高、抗干扰能 力强、选择性好、可重复性好等优点，同时该项技术成 本相对较低，有着广阔的应用前景[~。

2.6石英晶体微天平
石英晶体微天平对气体分子没有选择性，通常需要涂覆敏感材料，目标气体与敏感涂层在电场中相互作用引起压电材料质量改变，进而使声波信号的频率、波速等参数发生变化，由此获得目标气体的质量和浓度等相关信息。

相比于传统的金属氧化物半导体传感器，质量型传感器具有可在常温操作、稳定性好、灵敏度高、检测限低、结构简单等优点。

修饰质量型传感器的敏感材料种类主要有：金 属氧化物半导体材料、高分子聚合物材料、纳米材料以及复合材料等[2°]。

2.7电子鼻
电子鼻（e N〇se)是通过模拟哺乳动物的嗅觉功能而建立的精密人工嗅觉仪器，主要通过气味指纹图谱对V O C s等进行定性或定量分析。

电子鼻由气 敏传感器阵列、信号预处理单元和模式识别系统等三大部分组成，分别对应哺乳动物的嗅觉系统3个 层次的神经元Ul]。

气敏传感器阵列将气体信号转化为电信号，并进行综合判断，通过电信号的强弱来反映气体的浓度和成分；信号预处理单元对气敏传感器阵列产生的信号进行放大、转换、采集和传输，从而得到合理的数据模型，以便进一步的分析；模式识别相当于哺乳动物的大脑皮层，它通过主成分分析（principal c o m p o n e n t analysis,P C A)、线性分 析（linear discriminant analysis，L D A)、人工神经网络等算法对电信号进行模式识別，实现对被检气体的辨别[22]。

利用传感器阵列可实现对混合复杂气体的处理和分析。

此外，电子鼻还具有响应广泛、操作简捷、价格低廉、仪器便携等优点使其广泛用于食品检测、环境监测和医疗卫生等行业[2325]。

3临床应用
已有的检测方法可灵敏地感知呼出气体中反应人体代谢情况的痕量物质变化，国内外学者已经开展了相关的临床研究，发现呼气分析在癌症早期检测和传染病筛査等领域具有广泛的应用价值。

3.1 癌症诊断
癌症是全球共同面临的健康卫生问题，预计将 成为21世纪限制预期寿命提高的主要障碍[26]。

目前临床中主要通过实验室、影像学、病理学等检测方法对癌症进行诊断。

传统的血清肿瘤标志物检测、痰细胞学检测、以及X线射片等检查方式在其机制上存在较高的假阳性率且无法实现肿瘤的早期筛查，而C T扫描 无法确定肿块性质，从而造成大量假阳性结果，导 致不必要的组织活检[27]。

另外，考虑到癌症检测结
110中国生物医学工程学报40卷
果对患者及其家属的重要性，寻求快捷、准确、多样 化的检测方法已经成为现阶段癌症诊断新的热点问题。

目前，呼气分析技术在癌症诊断中得到了越来越广泛的应用，逐渐成为解决上述问题的潜在有效手段。

表1简述了近年来有关呼气检测技术在癌 症诊断中的研究报道，发现呼气检测在肺癌、乳腺 癌、结直肠癌等多种癌症检测中有着良好的灵敏性和特异性。

表1呼气分析技术在癌症检测中的研究概述
T ab.l Exhaled breath analysis in cancer detection
检测方法研究
对照
样本量检测性能
参考
文献
主要
标志物
癌症类型年份患者/
人
对照/
人
灵敏
性/%
特异
性/%
准确
性/%
AUC
头颈鳞状细胞癌2014金属氧化物
传感器阵列
其他
(良性）疾病
362390800. 89Leunis[28]—
2019
SIFT-
MS
健康
对照
232191760. 801Chandran 等[29]
己醛；庚醛；
辛醛；
壬醛
乳腺癌2014GC-
MS
健康
对照
222491.795. 80. 934Li 等[30]己醛；庚醛；
辛醛；壬醛
2014GC/SAW非癌
对照
357975. 874780. 78Phillips 等[31 ]—
2017GC-MS健康
对照
542040. 77Phillips 等[32]—
2018GC MS健康
对照
5412490Phillips 等[33]—
GC SAW健康
对照
507086—
宫颈癌2017PTR-MS 健康
对照
133492.388. 289.4Zhou 等[34]
m/z 76，87，
93, 121
卵巢癌2015化学修饰纳米金
和单壁碳纳米管
传感器阵列
无肿瘤或良性
生殖道肿瘤
48134717171Amal 等[35]—无肿瘤48487910089—
2015分子修饰纳米金
柔性传感器阵列
健康对照172682.384.683.7Kahn 等[36]—
食管癌2016PTR-MS健康对照295786.289.50.943Zou 等[37]m/z 136, 34, 63, 27, 95, 107, 45
食管胃癌2018SIFT-MS健康对照16317280810. 85Markar 等[38]丁酸；戊酸；己酸;
丁醛；癸醛
胃癌2016化学修饰纳米金
和单壁碳纳米管
传感器阵列
对照组
(OLGIMO-IV)
99325739892Amal 等[39]—
2016SER S传感器健康对照14456>83>92Che 等[40]丙酮；十四烷；2_甲基戊烷；3-甲基戊烷等
2018基于纳
米金的
传感器
其他胃病
患者
14151009397Dur6n-Acevedo 等[41—
2018基于金属氧化
物的电子鼻
健康对照1628817175Schuermans 等[42]—基于有机配
2019体修饰的
纳米金传
感器阵列
健康对照993428278790. 88Broza 等[43]_
1期 朱星卓，等：呼气分析技术及其在临床诊断中的应用研究进展111
续表1
检测方法研究
对照
样本量检测性能
参考
文献
主要
标志物
癌症类型年份患者/
人
对照/
人
灵敏
性/%
特异
性/%
准确
性/%
AUC
肺癌2016
石英微
天平传
感器阵列
健康
对照
70768191Gasparri 等[44」—
2017
基于高速
气象色谱仪
的电子鼻
健康
对照
5772769482.8Cai 等[45]乙醇；甲烷；
己烷；十二烷等
2018基于有机聚合物
的电子鼻
健康对照
(吸烟者）
1199195. 892.3Tirzlte 等[46]—
健康对照
(非吸烟者）
13313296.290.6
胰腺癌2018GC-MS 非胰腺癌
对照
323281580.736Markar 等[47]
甲醛；戊烷；丙酮；
正己烷；
3•羟基-2 丁嗣
前列腺癌2018基于金属氧化
物的电子鼻
对照组32538470750. 79Waltman 等[48]—
结直肠癌2016
化学修饰纳米金和
单壁碳纳米管
传感器阵列
健康
对照
65122859491Amal 等[49]—
2019基于金属氧化
物的电子鼻
健康对照6210495640.84van Keulen 等[50]—
随着科学技术的发展，也有文献报道人工智能结合影像学、人工智能结合病理学对癌症进行检测[5U53]，并取得一定成效。

期待能将人工智能与呼气检测相结合，从而成为一种新型无创检测方法，发挥出更大潜力。

3.2非癌症疾病
除癌症以外，呼气分析技术在其他疾病的诊断中也发挥着越来越重要的作用，尤其在消化系统疾病、肺部疾病以及血液系统疾病方面进行了较多尝试。

3. 2.1肺部疾病
W H O公布的数据显示2018年全球约有1 000 万人感染结核病，其中主要以肺结核患者为主，且 耐药性结核逐渐增多[54]。

快速简便的检测方法将有助于开展大规模筛査，发现潜在感染者并进行预防性治疗。

Phillips等[55]通过体外培养结合G C-M S 技术，发现了 130种不同的挥发性有机物，可能由结 核分枝杆菌或其引起机体氧化应激而产生。

通过 初步的临床试验发现对呼出气体进行分析能有效识别肺部结核感染。

此后相关学者也开展了系列的临床研究，表2简要总结了近年来呼气分析在肺结核诊断上的相关报道。

尘肺病是由于在生产活动中长期吸入粉尘而引起，是我国影响范围最广、最严重的职业病。

目前尚无特异性诊断措施，主要根据职业接触史结合临床表现，在排除其它肺部疾病后作出诊断。

H s i a o-Y u Y a n g 等[63]利用 G C-M S 技术对 25 例 患者和154例对照呼出气体进行分析，结合主成分分析进行预测，A U C为0.88。

次年，该团队又利用电子鼻对34例患者和64例对照的呼出气体中挥发 性有机物进行分析[M]，其中80%用于建立模型，20%用于验证。

最终训练组灵敏性、特异性、准确率 为 67. 9%、88. 0%、80. 8%,验证组为66. 7%、71.4%、70.0%。

这说明呼气分析在尘肺病诊断中具有着潜在的应用价值，但目前仍需进行更深人的实验研究，进一步提高检验性能。

另外，慢性阻塞性肺疾病、哮喘以及上呼吸道感染等疾病相关研究也取得了一定进展。

3.2.2肝脏疾病
肝脏是人体最大的消化腺和物质代谢的重要器官，以肝硬化为代表的肝脏病理损伤能够导致其代谢活动的改变，从而产生不同种类的异常V O C s。

随着呼气检测技术的发展，许多学者尝试将这种无创、便捷的技术运用于肝脏疾病的诊断与鉴别中。

〇3£^1^〇等[65]利用G C-M S技术对肝硬化患者和健康志愿者的肺泡气进行分析，通过线性判别分析建立模型，最终能够有效区分两组人群。

秦涛等[66]利 用G C-M S技术检测呼出气体中的挥发性有机物，发
112中国生物医学工程学报40卷
Tab.2
表2呼气分析技术用于肺结核检测
Exhaled breath analysis in tuberculosis detection
年份检测方法研究对象
检测性能参考
主要标志物
灵敏性/%特异性/%准确性/%文献
甲基苯；乙基苯；丙基苯；3-甲基庚
2007GC-MS住院病人与
健康对照100100Phillips 等[55]
烷;2-甲氧基-2甲基丙烷；1-辛烯；环
己烷；庚醛;2,4-二甲基庚烷;4-甲基
庚烷;2-甲基戊烷;苯乙烯；十三烷等
2010ATD/GC/MS活动性肺结核
阳性与阴性8464.785Phillips 等[56]
4-甲基十二烷；己基环己烷；邻苯
二甲酸二酯；间三甲苯；3,7-二甲基
癸烷；十三烷;4-甲基-卜己烯等
2012GC-MS痰培养阳性与
痰培养阴性728679Kolk 等[57]
十二烷；5-己烯酸；2-乙基-卜己
醇；辛醛；5-甲基十五烷；壬烷；1,3-
辛二醛；2-氟乙酰胺等
2013金属氧化物
传感器阵列结核病例与
健康对照
93.585.3Bruins 等[58 ]—
2014十二硫醇修饰的
金纳米粒子
化学电阻传感器
结核病例与
试验总体
结核病例与
健康对照
76.5
90
87.2
9292
Nakhleh 等[59]
—
2016场不对称
离子迁移谱结核病例与
健康对照
8179Sahota 等[60]—
2017金属卟啉修饰的
石英晶体微天平
传感器阵列
结核病例与
健康对照
94. 190Zetola 等[61】—
2017金属氧化物
传感器阵列结核病例与
健康对照
8892Teixeira 等[62]—
现3-羟基-2-丁酮在健康人和肝癌人群中诊断肝癌的灵敏性与特异性达到83. 3%与91.7%。

此外 在肝硬化与肝癌人群中诊断肝癌的灵敏性为70.0%、特异性为70.4%。

E n g等t67]对慢性肝病和代偿性肝硬化患者呼气样本和血液样本进行分析，最终确定5种血清学标志物和11种气体标志物，在 检测慢性肝病人群中代偿性肝硬化患者时，气体标 志物的灵敏度和特异性都高于血清学标志物。

此 后D e ¥^(；印^等[68]利用电子鼻分析呼出气体，发 现能够有效地区别肝硬化与非肝硬化性慢性肝病、慢性肝病与健康人群，且在预测肝硬化和失代偿肝硬化中准确率达到96. 6%和88. 5%。

此外，还有呼 气分析在非酒精性脂肪肝、肝性脑病等疾病诊断鉴别中的报道[69~]。

呼气分析能在早期对肝脏疾病进行无创性检测，一方面有助于在疾病早期便采取干预措施防止病情恶化，另一方面能在其基础上开展相关检査，避免过度诊疗，促进精准医学的发展。

3. 2.3 糖尿病
我国已成为世界上糖尿病患者最多的国家，且 发病日趋年轻化。

糖尿病因其对健康的严重危害性以及对社会发展的巨大负面影响，已成为我国实施综合防治管理的主要慢性病171]。

糖尿病患者因 胰岛素绝对或相对不足，无法有效通过糖代谢为机体提供能量，脂肪动员显著加强，造成酮体在血液中浓度大幅升高，严重时可造成酮症酸中毒，危及 患者生命[72~]。

机体可通过呼吸作用排除酮体，因而可通过测定呼出气体中丙酮、羟丁酸的浓度等 指标，为糖尿病的诊断提供指导性依据，另外，呼气 分析技术的日益成熟有助于糖尿病患者在血糖检测过程中依从性的提高。

高照华[74]对健康对照组、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus’T2D M)组和糖尿病肾病（diabetic n e p h r o p a t h y,D N)组分别采用气相色谱-质谱（G C-M S)法测定呼气丙酮含量，在T2D M组和D N组中 呼气中的丙酮含量均高于健康对照组（P<〇. 〇1); R O C曲线下面积A U C= 0.902，P<0. 001，以呼气酮 体=1. 185 P P m作为预测糖尿病酮症发生的最佳临界点，其灵敏度为90. 6%,特异度为77. 1%。

臧宁等[75]通过对健康对照组、1型糖尿病组分 别采用气相色谱-质谱（G C-M S)法测定呼气丙酮含 量、全自动生化仪的己糖激酶法测定空腹血糖以及高压液相反相阳离子交换层析法（high performance liquid c h r o m a t o g r a p h y，H P L C)测定糖化血红蛋白
朱星卓，等：呼气分析技术及其在临床诊断中的应用研究进展1期
(H A1C)，在1型糖尿病组中呼气中的丙酮含量高
于健康对照组（P<〇. 01);而且丙酮分别与空腹血糖、胰岛素注射后1、2 h血糖水平均有很好的相关性，与糖化血红蛋白水平呈线性相关。

检测呼气中 的丙酮有助于1型糖尿病的早期诊断和血糖监测，其敏感性与传统的血糖测定相近，能及时反映患者 血糖波动情况。

3.2.4中枢神经系统退行性疾病
中枢神经系统退行性疾病是一组以原发性神
经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，表现 为神经元进行性变性、坏死，引起认知及行为异常，主要包括阿尔茨海默病（A l z h e i m e r’s disease,A D)、帕金森病（P a r k i n s o n’s disease,P D)、肌萎缩侧索硬 化（amyotrophic lateral sclerosis,A L S)、亨廷顿病(Hu nti n g t o n’s disease,H D)等[76]。

其中 A D、P D 发 病率位居前两位，因为目前两者的发病机制尚无定论，对其诊断往往需要花费大量时间精力，为患者 及家属带来不必要的负担。

近年来，已有一些呼气 分析技术进行A D以及P D辅助诊断的研究，可能为 中枢系统疾病的诊治提供新方法和新思路。

A k i r a等[77]的研究通过气相色谱-离子迁移光谱（gas chromatography-ion mobility spectrometry，G C-I M S)技术，将A D相关轻度认知障碍（mild cognitive i m p a i r m e n t,M C I)患者、A D患者以及正常人群等三者成功进行鉴别。

实验在考虑年龄、吸烟习惯、性 别和饮酒等混杂因素的情况下，共招募100名受试 者，包括50名对照组、25名A D患者和25名M C I 患者。

使用商用G C-I M S仪器分析呼吸样本中的
V O C s,研究表明，丙酮、2-丙醇和2-丁酮等6种化 合物在鉴别诊断组中起着关键作用；G C-I M S作为一 种无创、高通量的诊断技术，在临床诊断和监测A D 方面具有巨大的潜力。

B a c h等[78]通过电子鼻技术，经过训练，能正确 区分A D、P D和健康对照。

利用I M S,借助决策树学 习模型，鉴定出可用于区分A D和P D患者与健康对 照组的标记物为1-丁醇、2_甲基呋喃等4种有机物，准确率为94%;其中P D患者的检测敏感性和特异性 均为100% ,53名参与者中有3名A D患者被错误分 类。

该实验联合使用2种呼气分析技术，提高了结果 的准确性，为A D发病机制的探究提供了新的依据。

L a u等[79]使用气相色谱和质谱（G C-M S)研究 了A D、P D患者和健康人呼气样本中的化学成分作为对照组。

研究结果表明，A D组中的一些化合物，如1-苯甲酚和3-氰基-2,3-双（2,5,-二甲基-3-噻吩基）-丙烯酸乙酯的百分比高于P D组和对照
组。

此外，研究者设计并开发了由多个传感器组成的呼气传感器阵列，以检测患者和对照组的分布模式。

结果显示，在患者和对照组之间的灵敏度特性的标准化响应方面显示出显著差异，通过主成分分析、S a m m o n映射和两种方法的组合，可区分A D患 者、P D患者和健康个体。

鉴于此，呼气式呼吸传感
器系统能够为A D的诊断提供替代选择，有望成为
A D筛查和诊断的有效工具。

3.2.5新生儿疾病
机体红细胞因各种原因遭破坏而释放出的血红蛋白，其组分中血红素在酶的催化下转化为等分子量的胆红素、一氧化碳和游离铁。

绝大多数内源性一氧化碳来自血红素的分解代谢，一氧化碳与血
红蛋白结合，以碳氧血红蛋白（carboxyhe mo gl ob i n, C O H b)的形式经血液循环转运到肺，随呼吸排
出[8°]。

呼气末一•氧化碳（end-tidal carbon m o n o x i d e，E T C0)与红细胞的破裂以及胆红素的代谢相关，通 过对E T C0的测定结合其他检查，可为新生儿溶血性疾病、高胆红素血症等疾病的诊断提供有力证据。

目前，国内外临床工作中已逐渐将C O H b作为 新生儿疾病诊断的一项重要指标。

3.2.5. 1新生儿溶血性疾病
20世纪末，国外学者率先采用气相色谱法测定
E T C0发现非溶血性黄疸和溶血性黄疸的新生儿平均值分别为（1.9 ± 0.6)x 1〇6 和（7.3 ± 0.6)x 1〇6,
提示溶血性疾病与C O H b水平（校正后）有关[81]。

C h r i s te ns en等[82]也通过实验证明20名明确有溶血
障碍的新生儿及儿童的E T C0值高于20名年龄匹配的健康对照组（P<〇.〇〇〇丨）。

B a r a k等[83]通过测 定58名平均足月新生儿的红细胞压积（hematocrit, H C T)、血红蛋白（h e m o g l o b i n,H b)水平反映红细胞质量，同时测定校正后的E T C0,探究E T C0与红细 胞质量之间的关系。

结果表明E T C0与H b、H C T显 著相关，而E T C0/H C T无统计学差异，因此可将E T C0/H C T用于提高预测病理性溶血的特异度和灵敏度。

2004美国儿科学会指南特别推荐通过测E T C0来识别婴儿溶血性疾病和后续的高胆红素血症的风险。

目前已有美国C a p n i a公司研发的C o S e n s e Monitoi•等检测设备用于临床，我国也正在加快
E T C0指标用于临床诊断的进程[81]。

3.2. S.2新生儿高胆红素血症
红细胞溶血以及新生儿胆红素代谢的特点可。