211232375_趋化因子受体3及其配体参与结核病免疫机制和诊断的研究进展

中国免疫学杂志2023 年第 39 卷
趋化因子受体3及其配体参与结核病免疫机制和诊断的研究进展①
翁嘉晨 黄子慧② 高璐珏 （南京中医药大学，南京 210023）
中图分类号 R521 文献标志码 A 文章编号 1000-484X （2023）04-0890-03
［摘
要］ 趋化因子（CXCL ）9、CXCL10、CXCL11是目前研究较多且与结核免疫密切相关的3种趋化因子，同属于趋化
因子受体3（CXCR3）配体。

CXCL9、CXCL10、CXCL11主要作用于活化的CD4细胞（CD4+T 细胞）、细胞毒性T 淋巴细胞（CD8+T 细胞）和自然杀伤（NK ）细胞，参与结核病发病及免疫过程，在细胞免疫中发挥重要作用。

本文总结了近5年CXCL9、CXCL10
及CXCL11在结核病免疫机制和检测中作用的相关研究，以期为结核病诊断和疗效评估提供新的方法。

［关键词］ 趋化因子9；趋化因子10；趋化因子11；结核病；免疫机制Research progress of CXCR3 and its ligand in tuberculosis immune mechanism and diagnosis
WENG Jiachen ， HUANG Zihui ， GAO Lujue. Nanjing University of Chinese Medicine ， Nanjing 210023， China
［Abstract ］ Chemokines （CXCL ） 9， CXCL10， and CXCL11 are three kinds of chemokines that have been studied frequently
recent years ， which are closely related to immune mechanism of tuberculosis ， and belong to ligands of chemokine receptor 3 （CXCR3）. CXCL9， CXCL10 and CXCL11 mainly act on activated CD4 cells （CD4+T cells ）， cytotoxic T lymphocytes （CD8+T cells ）
and natural killer （NK ） cells ， participate in pathogenesis and immune process of tuberculosis and play an important role in cell immunity. This article summarizes researches on role of CXCL9， CXCL10 and CXCL11 in immune mechanism and detection of tuber‐culosis in recent 5 years ， hoping to provide new methods for diagnosis and efficacy evaluation of tuberculosis.
［Key words ］ CXCL9；CXCL10；CXCL11；Tuberculosis ；Immune mechanism
结核病是全球十大死亡原因之一，也是单一传染源引起死亡的主要原因（高于艾滋病）。

据世界卫生组织统计，2019年约有1 000万人患结核病，
140万人死于结核病［1］。

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis ，Mtb ）通过气溶胶和呼吸道传播，进入肺泡后感染巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞。

感染后14~17 d ，抗原特异性Th1细胞经CXCR3及其配体招募至肺部，产生IFN -γ，导致巨噬细胞活化，诱导产生一氧化氮合酶（iNOS ）、TNF -α，抑制Mtb 复制，在结核病细胞免疫过程中起关键作用［2-5］。

结核病早期诊断和治疗十分重要，但目前常用的检测手段均存在局限性，如痰涂片准确率低、痰培养时间长、γ-干扰素释放实验（IGRAs ）特异性差等，因此，临床急需一种全面、准确的结核病检测方法［6-8］。

近年国内外多项研究发现趋化因子家族中，CXCR3及其配体在结核病检测及疗效评估中具有独特的应用价值。

现就CXCR3及其配体在结核病免疫及检测中的作用进行总结，以期为结核病诊断和疗效评估提供新的方法。

1 CXCR3及其配体概述
CXCR3主要表达于Th1细胞、CD8+T 细胞、NK
细胞等细胞表面［9］。

CXCR3配体CXCL9、CXCL10、CXCL11均由IFN -γ诱导产生［10］。

CXCL9主要由 Th1细胞、NK 细胞、树突状细胞、内皮细胞等分泌［11］；CXCL10主要由内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞和中性粒细胞等分泌［12］；CXCL11由活化的单核细胞和星形胶质细胞分泌［13］。

CXCL9、CXCL10和CXCL11的氨基末端均不包含ELR （Glu -Leu -Arg ）序列，属于非ELR CXC 趋化因子，CXCR3的3个配体均结合2种受体剪接变体CXCR3A 和CXCR3B ，CXCL11结合更独特的CXCR3-alt ［14］。

CXCR3配体主要吸引活化的T 淋巴细胞（Th1表型优先），表达
高水平的CXCR3［15］。

2 CXCR3配体参与结核病免疫的机制
人体感染结核病通常是由于吸入经空气传播的Mtb ，如宿主产生有效的细胞免疫（cell -mediated immunity ）感染将得到控制［3］。

Mtb 侵入人体后，巨噬细胞首先聚集至感染部位吞噬、杀伤Mtb 。

巨噬细胞受到Mtb 刺激释放多种促炎细胞因子，如IL -1β、IFN -γ和TNF -α，引起局部炎症［16］。

IFN -γ诱导产生
doi ：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.04.038
①本文为2020年度南京卫生科技发展专项项目（ZKX20049）。

②南京市中西医结合医院瘰疬科，南京 210014。

作者简介：翁嘉晨，男，硕士，主要从事淋巴结结核、结核性溃疡方面
的研究。

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翁嘉晨等趋化因子受体3及其配体参与结核病免疫机制和诊断的研究进展第 4 期
的多种趋化因子（如CXCL9、CXCL10、CXCL11）在结核感染病灶处招募Th1细胞，激活细胞免疫［4］。

KAUFMANN等［16］研究表明，CXCR3配体可调节T细胞和B细胞在病灶处的积累，参与细胞免疫关键环节。

IFN-γ诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11与CXCR3受体结合，在Mtb感染部位募集和活化更多的Th1细胞、CD8+T细胞、NK细胞及巨噬细胞，进一步增强细胞免疫，抑制或杀死Mtb，从而抑制结核病发展［17-18］。

TORRACA等［19］在斑马鱼-海洋分枝杆菌宿主-病原体对中发现，CXCR3-CXCL11信号轴可驱动肉芽肿性病发生和扩展，对分枝杆菌感染传播至关重要。

3 CXCR3配体的诊断价值与疗效评估20世纪70年代以来，随着趋化因子的相继发现，研究者开始关注单个趋化因子或趋化因子联合其他生物标志物在结核病诊断中的价值。

HASAN 等［20］研究显示，CXCL9联合IFN-γ作为检测指标可提高活动性结核的诊断率，提示CXCL9有望成为结核诊断的附加标志。

WORKNEH等［21］研究证明，CXCL9联合IL-10作为检测标志物可有效区分肺结核与肺外结核。

CXCL9在活动性结核患者血浆中高表达，治疗后显著下降，接近正常水平，提示CXCL9有望成为结核诊断和疗效评估的特异性生物标志物［22-23］。

同时，谢舒枝等［23］研究发现，CXCL9能够区分结核性胸膜炎与非结核性胸膜炎。

近年大量研究者进行了关于CXCL10诊断价值的报道。

CHEGOU等［24］研究表明，无论HIV感染与否，CXCL10在活动性结核患者体内的表达明显高于未感染者。

杨倩婷等［25］研究发现，将CXCL10作为检测指标能够很好地区分结核患者与健康对照者/结核潜伏感染者（AUC>0.9），且敏感度和特异度均>90%。

TONBY等［26］研究证明，结核病患者治疗前与治疗2周后干血浆斑点中CXCL10水平显著下降，说明CXCL10能够用于结核病疗效评估。

研究证明，CXCL10联合IL-10、IL-4区分活动性结核患者和潜在感染者的敏感度、特异度和准确度分别为77.1%、88.1%和83.1%［21，27］；CXCL10与IFN-γ联用对潜在性与活动性结核具有更好的鉴别效能。

RUHWALD等［28］发现，CXCL10与QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）在多数结核病例诊断中准确性相当，且CXCL10在幼儿和HIV感染者中的准确性接近或高于QFT-GIT，该研究也发现，采用CXCL10作为检测指标需要检验的血量更小，更具有技术优势。

IPPOLITO等［29］研究表明，CXCL10与QuantiFERON-TB Gold Plus（QFT-Plus）在活动性结核病诊断中敏感性相似。

JENUM等［30］发现，不降低特异性的前提下，CXCL10作为一种替代检测手段还能够提高IGRAs敏感性。

魏兰等［31］采用ELISA测定各组血清CXCL9、CXCL10、CXCL11水平，结果显示活动性肺结核（PTB）组3组趋化因子水平与健康对照组差异均有统计学意义，均可作为结核病的检测指标，且CXCL9、CXCL11在结核病诊断、疗效评价中的作用比CXCL10更为突出。

RAWAT等［32］的动物实验中，免疫预防联合化疗组结核感染早期（4周）和晚期（10周）CXCL10和CXCL11表达升高，同时菌落形成单位（CFU）计数明显降低，说明CXCL10和CXCL11可作为疗效评估的指标。

综上，CXCR3配体可作为结核感染检测、诊断和疗效评估的替代指标或附加标志。

4 结语与展望
结核病发病过程中，CXCL9、CXCL10和CXCL11 等多种趋化因子水平均发生变化［22-24，32］。

趋化因子及其受体参与了细胞免疫的关键过程，对限制和杀灭Mtb起重要作用［17-19］。

临床上对结核病检测手段要求高灵敏度、高特异性、快速便捷、低成本。

但近年新兴的结核病检测手段未经大量临床验证或无法满足临床需求。

PETRUCCIOLI等［33］研究表明，新型IGRA检测法QFT-Plus在活动性结核诊断中具有高灵敏度（88%）和高特异性（100%），但临床表现尚未得到证实。

近年新兴的Xpert MTB/RIF系统无论年龄和感染菌株品种为何，在结核病检测中均表现出了高灵敏度和特异度，但由于成本较高、需要专门实验设备而难以普及［34］。

随着对结核病相关趋化因子研究的不断深入，CXCL9、CXCL10与CXCL11在结核病检测和疗效评估中的作用逐渐被揭示。

CXCR3配体联合其他趋化因子或细胞因子在结核病检测、疗效评估方面表现出了非常好的效能，可为更高效、全面检测方法的研究提供思路。

但CXCL9、CXCL10和CXCL11参与结核病检测的可行性还需大量研究验证，用于临床诊断还需要时间，且CXCL9、CXCL10、CXCL11对肺外结核检测及疗效评估的作用亟待更加深入的研究及临床实践。

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［收稿 2021‐05‐17 修回 2021‐07‐14］
（编辑周文瑜）
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