镇静催眠药—苯二氮卓类(药理学课件)

分析：本处方选药正确，但剂量、用法和药物 总量错误。地西泮小剂量即具有良好的抗焦虑 作用，常用于焦虑症，抗焦虑剂量为2.5~5mg， t.i.d.。此外，地西泮属二类精神药品，每次 处方量不应超过7日常用量。
案例分析
• 患者病情及用药简介 患者，女，56岁。近1个月来入睡困难，夜间觉醒次数多 ，白天头昏乏力、疲劳思睡。诊断为失眠。給予艾司唑 仑1mg睡前30分钟口服，夜间觉醒次数减少，但缺乏熟睡 感，加至2mg，连续用药2周，睡眠质量明显改善，遂减 至1mg，未见反复。继续用药1周，减至0.5mg，睡眠良好 ，遂停药。
苯二氮卓类
目前临床常用的苯二氮卓类有20余种，根据半衰期长短 分为短效、中效和长效制剂。它们的作用机制虽然相同， 但不同制剂在抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉 松弛作用和临床应用等方面各有其特点。
药物相互作用
✓ 与其他中枢抑制药及乙醇合用 中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏 迷，严重者可致死，临床需合用时宜减少剂量，并密 切监护患者；
并二氮䓬受体特异性拮抗药——氟马西尼（flumazenil,安 易醒）
久用：耐受性、成瘾性 （发生率<巴比妥类）
苯二氮卓类
✓ 虽无明显的肝药酶诱导作用，但长期应用仍可产生 一定的耐受性，一般在连续用药4周即可产生，需增 加剂量
✓ 久用可产生依赖性，一般在连续用药4~12个月即可 产生，停药时可出现戒断症状，多在停药后2~3天发 生。与巴比妥类相比，戒断症状发生均较轻、较迟
相关链接γ-氨基丁酸及其意义
γ-氨基丁酸（r-butylamino acid，GABA，γ-氨酪酸） 是脑内最重要的抑制性神经递质，脑内约有30％左右的突触以 GABA为神经递质。其生理作用有镇静、催眠、抗惊厥等。GARA 通过激活GABA受体而产生突触前或突触后抑制效应。其受体又 分为GARAA和GABAB两种，很多药物其作用机制与GARAA受体有关。
1 苯二氮卓类和巴比妥类药物作用和用途有什么不同？ 哪个药物停药反应轻？ 2 临床上治疗失眠都用哪种药物？为什么？
镇静催眠药分类
一.苯二氮䓬类
镇 静
二.巴比妥类
催
眠
三. 其它类
药
01 苯二氮䓬类
苯二氮卓类
此类药物是近40年来发展起来的，最早的苯二氮卓类药物 是1960年用于临床的氯氮卓，此后人们通过消除与生理活 性无关的基团，和对分子结构中活性较高的部分进行拼环 等改，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮卓类 新药，其中的地西泮又名安定，是目前临床应用较多的。
✓ 应从小剂量开始，尽可能应用能控制症状的最低剂量 避免长期用药，宜短期、间断或交替用药 停药时应逐渐减少剂量，不可骤然停药
✓ 三唑仑属一类精神药品，其他药物属二类精神药品
处方分析
患者，女，38岁，近两年来易激惹，常心烦意乱，头 痛头晕，诊断为广泛性焦虑症，处方如下，分析是否 合理，为什么？
Rp． 地西泮片 2.5mg × 100 Sig． 10mg p.o. h.s.
✓ 较大剂量可致暂时性记忆缺失，可用于麻醉前给药
临床也常用于心脏电击复律或内镜检查前用药，多用 地西泮静脉注射ຫໍສະໝຸດ 苯二氮卓类作用原理
✓通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA） 能神经的功能而产生中枢抑制作用 ✓苯二氮卓受体(BZ受体)、GABAA受 体、GABA调控蛋白以及氯离子通道 在神经细胞膜上组成一个紧密相连 的超分子功能单位。苯二氮卓类药 物与BZ受体结合后，促使Cl-通道开 放频率增加，使更多的Cl-内流，导 致突触后膜超极化，从而增加GABA 能神经的抑制作用，产生相应的药 理效应。
✓患者停药后出现的易兴奋和入睡困难加重为失眠反 弹，可在停用任何一种苯二氮䓬类药物后发生，因药 效学和药动学特性尤其容易发生在停用三唑仑后。从 药效学方面看，三唑仑与BZ受体亲和力高，不易分离， 可能既是其催眠作用强也是停药困难的原因；从药动 学方面看，三唑仑的短半衰期和血药浓度的迅速降低 可激发暂时性的、表现为焦虑和失眠症状的戒断综合 征。
中态枢有或显局著部效病果变，引首起选的药肌。张
力增加和肌肉痉挛。
✓ 临床作为治疗失眠的首选药广泛应用 ——入睡困难者一般选用短、中效类药物 ——早醒者选用中、长效类药物 ——肝病和老年患者常选用不需要经肝代谢的 劳拉西泮和奥沙西泮
✓ 地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药 ✓ 其他类型的癫痫发作以硝西泮和氯硝西泮疗效较好
✓ 与钙通道阻滞药合用 可使血压下降加重；
✓ 与普萘洛尔合用 可使癫痫发作类型和频率改变
课堂活动
患者，女，31岁，教师。因入睡困难睡前服用三唑仑，疗 效较好，1周后试着停药，发现变得易兴奋，并且入睡困难 更加严重。
课堂讨论： 1．选用三唑仑治疗是否合理？为什么？ 2．如何解释患者停药后的失眠加重? 3．三唑仑用药期间可引起怎样的中枢神经系统反应?
✓ 本例患者的失眠表现为入睡困难，选用三唑仑治疗是恰 当的。因三唑仑口服吸收迅速而完全，在苯二氮类药物中 吸收最快，故起效快（15~30min），可使患者迅速入睡， 尤适用于入睡困难者；且其t1/2短，仅1.5~5.5h，属短效 苯二氮卓类药物，故引起后遗效应的可能性很小，这一点 对于作为教师的本例患者保持白天清醒是很重要的。
✓三唑仑不良反应中最常见的是中枢抑制，如困 倦、头晕、疲乏等，也可引起近期记忆受损、 谵妄及抑郁等。
REM-S在神经系统发育和维持正常脑功能和精神活动中起重要 作用，梦境大多发生在这个时相。若在此时相被唤醒，易呈 现焦虑不安、暴饮暴食、学习能力降低与精神不集中，且易 导致癫痫发作。 失眠 可分为暂时性、短期、长期／慢性失眠。暂时性和短期 失眠的原因常较明确，治疗也无问题；慢性失眠可伴有1个或 数个诱因，治疗也较困难。也可分为入睡困难型、早醒型及 混合型失眠。
目前较引人注意的是GABA在癫痫发作时所起的作 用。最近研究发现GABA可降低脑内酶的活性，而 酶活性的增强是导致细胞坏死并伴随急性血氧不 足缺血性中风的主要原因，所以GABA拟似药物有 望成为神经保护药。
苯二氮卓类
不良反应 治疗量：中枢抑制的后作用（头昏、嗜睡、乏力等，
长效类尤易发生）
过量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特异解毒药：苯
苯二氮卓类药物根据半衰期长短可分为短效、中效和长效 类。
苯二氮卓类
作用与应用
抗焦虑作用 镇静催眠作用 抗惊厥抗癫痫作用 中枢性肌肉松驰作用
•地西泮具有明显的抗焦虑作 用•对，R消EM除-S患影者响的较紧小张、激动、 恐•较停•惧临轻药、床后焦上代虑用偿和于性不辅反安助跳。治多用疗梦于破相治伤对 疗•大风各剂、种量药原不物因引中导起毒致麻和的醉小焦儿虑高症热。惊 •临无厥床药；上酶特用诱别于导是缓作对解用于脑癫血痫管持意续外状、
✓ 与阿片类镇痛药合用 后者剂量至少应减至1/3，而后按需要逐渐增加；与 易成瘾或可能成瘾的药物合用，成瘾的危险性增加
✓ 与肝药酶诱导剂合用 如利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等可显著 加快本类药物的代谢，提高清除率，t1/2缩短；
✓ 与肝药酶抑制剂合用 如西咪替丁、奥美拉唑等可减慢本类药物的代谢，降低 清除率，t1/2延长
迈克尔杰克逊的死亡
BZ
临终前用药处方
1. 地西泮，临睡前口服(常规剂量)； 2. 劳拉西泮，肌注(常规剂量) ； 3. 咪达唑仑，肌注(常规剂量)2次； 4. 丙泊酚25 mg静注(常规剂量1/2)。
生前患有严重的顽固性失眠
认识睡眠
吃吃药药十十服服，，不不如如独独宿宿一一夜夜 早睡早起，赛过人参补身体 吃洋参，不如睡五更
生理睡眠 根据脑电图特点和睡眠中眼球运动的情况分为两 个时相： 非快动眼睡眠（NREM-S）和快动眼睡眠（REM-S）；分别历时 90和20分钟，一夜间两种时相交替4-6次。 目前认为，NREM-S与保证肌肉组织的休整和保证体力活动有 关。其又分为浅睡眠和深睡眠阶段。若在浅睡眠阶段被唤醒 会影响下一个睡眠期的进行；若长期干扰深睡眠阶段，易导 致有自杀倾向、白天有恐惧等反应。另外夜惊和梦游也大多 发生在深睡眠阶段。
简介
✓ 是一类通过抑制中枢神经系统而缓解过度兴奋和 引起近似生理性睡眠的药物；
✓ 对中枢神经系统的抑制作用程度随剂量增加而加 深，小剂量呈现镇静作用，中等剂量则可产生催 眠作用,较大剂量抗惊厥、抗癫痫作用
马克吐温曾恶作剧式地 对一个梦游者说，只要 在床前撒上一把图钉， 保准梦游可治好
知识链接——睡眠和失眠
案例分析
• 用药分析与指导 根据患者入睡困难、夜间觉醒次数多的症状，选用中效 苯二氮卓类药物艾司唑仑，以诱导入睡、减少觉醒次数 ，并从小剂量开始，尽可能应用能控制症状的最低剂量 ，以防止耐受性和依赖性的发生。患者服用1mg后症状有 所改善，但仍缺乏熟睡感，表明所用剂量尚显不足，将 剂量增至2mg后症状明显改善。在疗效不减的情况下，逐 渐减少剂量，最终停药。