Caspase基因的研究进展

Caspase基因的研究进展
（1河北大学附属医院血液科071000；2河北大学附属医院医疗保险办公室071000；
3河北大学附属医院感染性疾病科071000；4保定市第五医院检验科071051；
5保定市第一医院手术室071000）
标签：Caspase；基因；细胞凋亡
1Caspase的概述
Caspase基因自1992年人类第1次纯化Caspase-1并测序其cDNA，目前共发现14个家族成员（Caspase1-14），以无活性的酶原形式存在于细胞质中。

其酶原均由N端前域、大亚基单位、小亚基单位三部分组成。

根据酶原组成的同源性及功能，把Caspase家族分为三大类：①凋亡启动因子（apoptotic initiators）：Caspase-2、Caspase-8、Caspase-9和Caspase-10；②凋亡执行因子（apoptotic executioners）：Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7；③炎症介导因子（inflammatory mediators）：Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11。

2Caspase的激活
Caspase基因是执行细胞凋亡的主要酶类，主要通过Caspase蛋白的次序激活实现诱导细胞凋亡过程。

其本身没有活性，活化时需将原结构域切除，解离出一大一小两个亚基，分别为P20和P10，两个亚基以（P20/P10）形式组合，成为活化的Caspase基因。

当细胞接受凋亡刺激时，Caspase基因被系列反应激活，进而诱导细胞发生凋亡［2］。

根据起始激活Caspase的不同，凋亡途径分为3种［3］：Cyt-C通路、死亡受体通路、内质网通路。

Cyt-C通路即内源性细胞凋亡途径，当细胞受到凋亡信号刺激，线粒体释放Cyt-C到胞浆，通过与apaf-1（凋亡细胞蛋白酶激活因子，Apoptosis Protease Activating Factor-1）结合，使Caspase-9聚集和活化，激活下游Caspase基因；在dATP存在时，Caspase-9可直接活化Caspase-3，介导细胞凋亡。

同时有学者发现，活化的Caspase可促进Cyt-C释放，有正反馈Caspase瀑布效应作用［4］，并进一步促使细胞凋亡。

死亡受体通路即外源性途径，由膜受体（如FasL、TNF-α）介导，生成相应的FasL-Fas-FADD凋亡复合物或TNF-α-TNFR-TRADD-FADD复合物，激活Caspase-8或Caspase-10，从而活化下游的Caspase-3、6、7，导致细胞凋亡。

内质网通路，始于内质网应激反应，致胞浆内Ca2+失衡，激活钙离子依赖性蛋白激酶，活化Caspase-12，介导细胞凋亡。

3Caspase的相关疾病
3.1Caspase与肿瘤
细胞凋亡是细胞生理性死亡的过程，是机体清除转化细胞的有效方式。

恶性肿瘤的发生是一个多阶段、多基因改变累积的过程。

细胞凋亡调控失衡增加了细胞恶变的潜能，导致肿瘤的发生。

Caspase蛋白家族的作用就是促进细胞凋亡，而癌细胞呈现近似无限生长的趋势，这与细胞凋亡的机制失活或减弱有关。

Caspase-3异常或失活，可导致不正常细胞的恶性增殖，而引起肿瘤［5］。

Johansson 学者发现［6］，Caspase-3通过影响BCR/ABL下游信号传导参与CML疾病的产生。

作为细胞凋亡的核心，Caspase-3表达的下降，可能使骨髓中白血病细胞脱离细胞凋亡的自然程序，致使白血病细胞数量增多，最终导致白血病的发生。

饶韬等报道［7］，对42例胃癌患者统计发现，Caspase-3、6在癌旁正常组织中表达显著高于胃癌组织，且其与胃癌浸润、分化程度相关。

3.2Caspase与组织损伤
在组织损伤过程中，巨噬细胞识别并吞噬中性粒细胞和其他细胞，避免炎症反应发生，caspase在其细胞凋亡过程中有重要意义。

李华等［8］发现，手术组大鼠脊髓全横断损伤后脊髓灰质白质均检测到凋亡细胞，caspase-3在损伤周围组织呈阳性，同时对比手术组caspase表达显著高于假手术组。

同时caspase在其他，如皮肤损伤、内脏损伤中也起到重要作用，对抑制或基因干预caspase活性药物的应用具有指导作用。

3.3Caspase与瘢痕
有研究表明，损伤愈合过程中凋亡对瘢痕的建立和病理性瘢痕的发展起到重要作用，这类瘢痕的发生可能由于正常诱导凋亡的基因改变引起［9］。

陈伟等［10］报道，正常皮肤的caspase-3基因主要表达于表皮形成细胞和成纤维细胞的胞浆中，而增生性瘢痕的caspase-3基因主要表达于表皮基底层细胞的胞浆内，正常皮肤caspase-3的阳性表达明显高于增生性瘢痕组织，因此考虑增生性瘢痕形成是由于caspase-3基因活化减少，从而caspase-3基因介导的细胞凋亡降低，导致肉芽组织过度增生所致。

3.4Caspase与缺血再灌注
范沁林等［11］研究显示，缺血6hCaspase-3蛋白在大鼠皮质神经元中的表达水平显著高于正常组，并随着缺血时间延长呈逐渐递增趋势，其表达水平与形态学所见凋亡阳性细胞数量变化一致，证明Caspase-3的激活在缺血缺氧诱导细胞凋亡过程中的作用。

3.5Caspase与肝病
肝细胞的异常凋亡同许多肝病的形成相关，包括肿瘤、自身免疫性疾病和病毒感染，在各种急慢性肝损伤中，均可观察到异常细胞凋亡现象。

病毒性肝炎常可导致肝硬化、肝癌等疾病发生，严重危害人类健康。

乙型病毒性肝炎（HBV）可在线粒体水平通过多种凋亡调节蛋白改变细胞凋亡，如caspase-3、Bax、bcl-2等［12］。

病毒性肝炎患者可用活性caspase-3抗体检测肝细胞凋亡形态，同时可监测外周血caspase水平，作为诊断活动性肝炎和进行性肝纤维化的检查方法［13］。

目前对于caspase的研究还处于初级阶段，不同疾病中caspase家族表达成员的不同、表达水平的差异，仍有待我们进一步探索。

随着对Caspase深入的研究，有可能揭示一些疾病的发生发展，并可能提供疾病预防及治疗的新思路及领域。

参考文献
［1］Suzuki A,Ito T,Kawano H,et al.Survivin initiates procaspase3/p21 complex formation as a result of interaction with Cdk4 to resist Fas-mediated cell death ［J］.Oncogene,2000,19.。