药物基因组学

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药物相关基因的分类
CYP2C19基因多态性药物影响临床疗效的另
一实例是质子泵抑制剂。奥美拉唑、兰索拉唑
和潘托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主
要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4’-
hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4代谢。
因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑 制
剂的药动学，从而影响后者治疗酸相关疾病的
临床效果。 2021/10/10
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药物相关基因的分类
CYP2C19分弱代谢型（poor metabolisher, PM）
和强代谢型(extensive metabolisher, EM)。 白种人、美国黑人PM基因型约占3%～5%，
亚洲 人为12%～100%，其中中国人为15%，日本
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药物相关基因的分类
药物从进人体内到发挥作用直至被清除， 是一个较为复杂的过程。在这个过程中的任何 一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种 异常。药物作用的差异可以是药物动力学或药 效学差异。
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药物相关基因的分类
药代动力学指的是将药物转运至介导药物 的效果和（或）毒性的关键分子部位或自该部 位除去的差异。涉及这些过程的分子包括药物代谢
17. Nova Mollecular 18. MitoKor 19. Rosetta Inpharmatics 20. Sequanna Therapeutics
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研究领域 整合基因与药物基因组学的 平台多样性分析 目的基因多态性分析 单连核苷酸多态性分析 线粒体基因多样性分析 用于药物基因组学的单连核 苷酸 中枢神经系统疾病图 线粒体的基因分析 基于核苷酸研究的试剂盒 高通量基因型
7. 金塞特
高密度的、等位基因图，6万个标
识物
8. Variagenics, Inc
根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，
(Gambrige, MA)
抗癌药物基因组学
9. Lion Bioscience, AG 以药物为目标的个人基因序列鉴定、
(Aeidelberg, 德国 ） 分析软件、不同情况下的表达数据
研究领域
年龄相关的基因及基因作用
酶基因突变检测方法
药物效应与遗传学关系
根据表型发现新的基因，孪生 子研究 遗传多态性的相关、发现同源
基因、乳腺癌基因、血管损 伤基因等
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概述
实验室和（或）公司
研究领域
6. Genome Therapeutics 人类高分辨的基因多态性数据库
Crop,(Waltham, MA)
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概述
基因工程药物是先确定对某种疾病有预
防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白
质合成过程的基因取出来，经过基因重组，
将该基因植入可以大量生产的受体细胞中去，
使其在受体细胞不断繁殖，大规模生产具有
预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因工程
药物。
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概述
2.药物基因组学的诞生
林（5mg/日）治疗一周后，发生颅内出血。患
者使用的华法林为消旋体，它的活性对映体S-
华法林的消除几乎只限于CYP2C9介导的氧化
作用。已经明确CYP2C9的变异会削弱其催化
能力，仅极少数变异体的纯合子个体表现为S-
华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量
下CYP2C9变异的个体，通常表现为华法林抗
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药物相关基因的分类
不难想象，除该受体基因本身突变外，受体基 因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以 及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。
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临床医生在治疗高血压时发现1例46岁非裔 美国男性，血压170mmHg/120mmHg以赖诺
普列治 疗1周后，血压没有变化，说明ACEI类药物对
早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗
传背景会导致药物反应的差异， 而这些差异
是由基因多态性造成的。基因组中每100 个碱
基就有1 个呈现变异，但是直到20世纪80年 代
这差异才引入药物遗传学。此后，人们发现了
许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了
药物基因组学。
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概述
它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清 除、效应等个体差异的基因特性即决定药物行 为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药 物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态 性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此 基础上研制新的药物或新的用药方法。
酶（如细胞色素P450酶超家族成员）和介导药物摄入 和排出的细胞内部的药物转运分子。
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药物相关基因的分类
药效学差异指的是等量药物转运到分子作 用部位但出现不同的药物疗效。这反映了药物 取得疗效的靶分子功能的差异，或是各种药物 与分子靶位间的相互作用存在的广泛病理生理 上的差异。
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药物相关基因的分类
基于目前的认识，药物相关的基因大致可分为 四类：
1）药物代谢相关的酶 2）药物结合相关的受体 3）药物转运相关的膜通道 4）信号传导相关的蛋白质等的编码基因
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1.药物代谢酶相关基因
细胞色素P450酶（CYP）是一个很大的 酶 系。它包含大量的与药物代谢有关的酶，也 是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的 亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许 多药 物的效应非常重要。对作用于神经系统或需 2要021/1通0/10过血脑屏障的亲脂性药物而言，肾脏排 16
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药物相关基因的分类
CYP2C19基因缺陷的病人对于一些药物如 苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏感。研究发 现其第５外显子上单个碱基的突变（A→G） 就可以导致功能的丧失。目前已被制成相应 的生物芯片，但尚未投入临床应用。
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药物相关基因的分类
在临床治疗一例深静脉血栓患者，用华法
量。某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药
量就要相对减少，以降低其毒性作用。另一些
病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很小
剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死
性粒细胞缺乏。
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药物相关基因的分类
有研究表明，TPMT至少存在四种等位基因的 变异，从而导致药物代谢的多态性。如果在 治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药 剂量无疑有重要意义。
10. 策内卡
人类基因多态性分析
11. SmithKine Beecham 诊断与药物基因组学试剂盒、
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人类基因图谱
wk.baidu.com
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概述
实验室和（或）公司 12. GuraGen
13. Epidauros Biotechnologie 14. Hexagen 15. Janssen Pharmaceutica 16. Millenium 预防医药公司
2. Avitech Diagostics (Malvern, PA) 。
3. Eurona Medical, AB (Upsala 瑞典)
4. Gemini Research, Ltd (Cambridge, 英国)
5. Genaissance Pharaceeuticals, Inc
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是 奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑 （rabeprazole）的代谢酶，其基因多态性对它
们 2影021/1响0/10的程度为：奥美拉唑>潘托拉唑>兰索拉唑>23
药物相关基因的分类
对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人
可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（PTMT）
的作用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂
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概述
个体对药物的反应在分子水平存在差异 （人们通常称之为“个体差异”），这个概念
人 们已知道很久了，但近几年药物基因组学的研 究给人们留下了非常深的印象。药物基因组学 可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合。
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概述
药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它 不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是 相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治 疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效 应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效 及安全性的关系。
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概述
3.国外药物基因组学的研究动态 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特
实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与 制药公司研究药物基因组学，随后已有几十 家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学 已涉及的研究领域包括：
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概述
实验室和（或）公司
1. Aeiveos Sciences Group (Seattle, WA)
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药物代谢酶相关基因多态性与药物反应
药物
基因
5.巯嘌呤（6MP） 二氧嘧啶脱氢酶
6.巯嘌呤（6MP） 胸腺嘧啶甲基
转移酶
7.降酯药物
肝脏脂酶
8.普鲁卡因胺
NAT2
相关的报道
毒性增加
骨髓毒性，肝脏损伤
降脂作用不同 慢性乙酰化者药源性 痕疮的风险更大
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药物相关基因的分类
药物基因组学的研究及应用进展
概述
药物相关基因的分类
药物基因组学的研究方法
药物基因组学的应用
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概述
1.药物基因组学的定义
药 物 基 因 组 学 （ pharmacogenomics ） 是研究基因序列的多态性与药物效应多样 性之间关系，即基因本身及其突变体与药 物效应相互关系的一门科学。
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药物相关基因的分类
药物代谢酶相关基因多态性与药物反应
药物
1.华法林
基因
CYP2C9
2.氯沙坦、厄贝沙坦 CYP2C9
3.美托洛尔、噻吗咯尔 CYP2D6 普罗帕酮
4.奥美拉唑等质子泵 CYP2C19 抑制剂
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相关的报道
功能不良的等位基因 使抗凝作用增强 功能不良的等位基因 使降压作用增强 弱代谢者表现为较弱 的β阻断作用 代谢加速，多差异， 疗效变化
药物相关基因的分类
这样一来，细胞色素P450的代谢作用就显得 尤其重要，而非功能性等位基因纯合子携带 者不能代谢和分泌许多药物，如异喹呱、美 托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。这种病人 对这些药物不能进行正常的代谢，故对这类 药物非常敏感。这种基因型的发生率在不同 的种族中有很大的差异，如日本人的发生率 约为1%，而尼日利亚人的发生率为5%。这 就要求临床用药中要特别注意药物的用量。
2．药物受体相关的基因
药物受体变异与药物作用之间有着密切
的关系。关于鸦片类药物的主要作用位点µ
鸦片受体，已研究显示鸦片受体基因的118
位点具有多态性，其变异的发生率约为10％，
在不同的种族中这种多态性有很大差别。突
变后的鸦片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力
比天然受体的亲和力大3倍。
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人 19%～23%，朝鲜人13%，均远高于白种人。
最 2基021/1本0/10的PM基因型是在CYP2C19外显子5的1个22
药物相关基因的分类
根据对CYP2C19的基因型分析，PM有3种基因型， 也就是m1/m1，m2/m2或m1/m2。而EM包括
2种基因 型，纯合子（即wt/wt）杂合子型（wt/m1或 wt/m2）。对健康自愿者的研究表明，CYP2C19
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药物相关基因的分类
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是常用
的降药物。如果病人ACE基因的第16位内含子 出
现一种删除变后，其转化活性就比出现一种插
入突变明显加强。另一研究表明，如果病人携
凝作用的显著增强。
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药物相关基因的分类
这一病例阐述了如下“高风险药物动力学” 概念：有效浓度和中毒浓度相近的药物经单一 途径消除时，这条途径的遗传变异将导致药物 清除、血药浓度和效应的较大（有时大几个数 量级）改变。这种高风险药物动力学也成为药 物相互作用致药效大幅度变化的基础，如奎尼 丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。
非 裔美国人高血压患者并不适合作为首选药物。 这是种族背景如何用于现代医学治疗方案选择 的例子。非裔美国人高血压患者对ACEI没有反 应并不奇怪。然而，这不是严格的法则，更确 2切021/的10/10说法是非裔美国人高血压患者不象白人那 30
药物相关基因的分类
种族因素是否可能或必须用于现代基因组学研 究已成为争论的焦点。深入了解决定高血压发 病机理及其对药物治疗反应的遗传因素，似乎 能解决这个问题。人们可以根据种族间特异多 态性频度的差异来选择治疗方法，而不仅仅按 种族划分。